Валацикловир и Циклоферон

У взрослых:

• опоясывающий герпес;
• заболевания кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом Herpes simplex (в т.ч. генитальный герпес);
• профилактика рецидивов заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex.

У взрослых и детей с 12 лет:

• профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов.

В составе комплексной терапии у взрослых:

• ВИЧ-инфекция (стадии 2А-2В);
• нейроинфекции: серозные менингиты и энцефалиты, клещевой бореллиоз (болезнь Лайма);
• вирусные гепатиты А, В, С, D;
• герпетическая инфекция;
• цитомегаловирусная инфекция;
• вторичные иммунодефициты, ассоциированные с острыми и хроническими бактериальными и грибковыми инфекциями;
• хламидийные инфекции;
• болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, деформирующий остеоартроз).

В составе комплексной терапии у детей в возрасте 4 лет и старше:

• вирусные гепатиты А, В, С, D;
• герпетическая инфекция;
• ВИЧ-инфекция (стадии 2А-2В).

Для лечения опоясывающего герпеса назначают по 1 г 3 раза/сут в течение 7 дней; для лечения инфекций, вызванных Herpes simplex, - по 500 мг 2 раза/сут.

При рецидивах заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex, лечение начинают в продромальный период или сразу после появления первых симптомов в течение 5 дней; при необходимости на первом этапе длительность лечения увеличивают до 10 дней.

При хронической почечной недостаточности дозу снижают: при опоясывающем герпесе - по 1 г каждые 12 ч при КК 30-49 мл/мин; 1 раз/сут при КК 10-29 мл/мин; по 500 мг 1 раз/сут при КК менее 10 мл/мин; при простом (включая генитальный) герпесе - по 500 мг каждые 12 ч при КК 30-49 мл/мин или 1 раз/сут при КК менее 30 мл/мин; в случае гемодиализа препарат назначается после него.

Взрослым Циклоферон вводят в/м или в/в 1 раз/сут по базовой схеме: через день. Продолжительность лечения зависит от заболевания.

При герпетических и цитомегаловирусных инфекциях препарат назначают по базовой схеме - 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Лечение наиболее эффективно в начале обострения заболевания.

При нейроинфекциях препарат вводят по базовой схеме. Курс лечения - 12 инъекций по 250-500 мг в сочетании с этиотропной терапией. Суммарная доза 3-6 г. Повторные курсы проводят по мере необходимости.

При хламидийной инфекции лечение проводят по базовой схеме. Курс лечения 10 инъекций по 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс - через 10-14 дней. Целесообразно сочетание Циклоферона с антибиотиками.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах препарат вводится по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг. Суммарная доза - 5 г. При затяжном течении повторный курс проводят через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D и смешанных формах препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг, далее по поддерживающей схеме 3 раза в нед. в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется в сочетании с интерферонами и химиотерапией. Повторение курса проводят через 10-14 дней.

При ВИЧ-инфекции (стадия 2А-2В) препарат назначают по базовой схеме 10 инъекций по 500 мг и далее по поддерживающей схеме один раз в три дня в течение 2.5 мес. Повторение курса проводят через 10 дней.

При иммунодефицитных состояниях курс лечения состоит из 10 инъекций в/м по базовой схеме в разовой дозе 250 мг. Суммарная доза 2.5 г. Повторный курс проводится через 6-12 месяцев.

При ревматоидном артрите, системной красной волчанке назначают 4 курса по 5 инъекций по базовой схеме, по 250 мг с перерывом 10-14 дней. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

При деформирующем остеоартрозе назначают 2 курса по 5 инъекций по 250 мг с перерывом в 10-14 дней по базовой схеме. Необходимость проведения повторного курса врач определяет индивидуально.

Детям Циклоферон назначают в/м или в/в 1 раз/сут по базовой схеме: через день. Суточная терапевтическая доза составляет 6-10 мг/кг массы тела.

При острых вирусных гепатитах А, В, С, D и смешанных формах проводят 15 инъекций препарата по базовой схеме. При затяжном течении инфекции курс повторяют через 10-14 дней.

При хронических вирусных гепатитах В, С, D препарат вводят по базовой схеме 10 инъекций и далее по поддерживающей схеме 3 раза в неделю в течение 3 мес в составе комплексной терапии. Рекомендуется применение в сочетании с интерферонами и химиотерапией.

При ВИЧ-инфекции (стадии 2А-2В) назначают курс из 10 инъекций по базовой схеме и далее по поддерживающей схеме 1 раз в 3 дня в течение 3 мес. Повторный курс проводят через 10 дней.

При герпетической инфекции проводят курс из 10 инъекций по базовой схеме. При сохранении репликативной активности вируса курс лечения продолжают по поддерживающей схеме с введением препарата 1 раз в 3 дня в течение 4 недель.

• трансплантация костного мозга;
• трансплантация почки;
• клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• детский возраст (до 12 лет - для профилактики цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов, до 18 лет - по другим показаниям);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, при беременности и в период лактации.

• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• детский возраст до 4 лет (в связи с несовершенным актом глотания);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях органов пищеварения в фазе обострения (эрозии, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, гастриты, дуодениты) и аллергических реакциях в анамнезе. Перед приемом препарата пациенты с указанными заболеваниями должны проконсультироваться с врачом.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта, боли в животе, рвота, диарея, анорексия; редко - транзиторное повышение показателей печеночных проб.

Со стороны ЦНС: головная боль, усталость, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации; редко - нарушения сознания; в отдельных случаях - кома (обычно у пациентов с нарушением функции почек или другими предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилаксия.

Прочие: редко - тромбоцитопения, одышка, нарушения функции почек, фотосенсибилизация.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 -<1/10); нечасто (≥1/1000 <1/100); редко (≥1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, крапивница.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - озноб, повышение температуры тела, боль и покраснение в месте введения.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Противовирусное средство группы аналогов нуклеозидов. Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира, являясь, таким образом, пролекарством.

После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся из валацикловира ацикловир, в свою очередь, проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем, под влиянием клеточных киназ - в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и, таким образом, нарушает репликацию ДНК вируса. Кроме того, нарушение репликации вирусной ДНК может быть результатом встраивания ацикловира в ее структуру. Таким образом, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что I этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом.

Активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 6.

Меглюмина акридонацетат является низкомолекулярным индуктором интерферона, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной).

Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. В зависимости от типа инфекции имеет место преобладание активности того или иного звена иммунитета. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезенка, печень, легкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов. Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Усиливает активность α-интерферонов.

Циклоферон эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека, вируса папилломы и других вирусов. При острых вирусных гепатитах Циклоферон препятствует переходу заболеваний в хроническую форму.

На стадии первичных проявлений ВИЧ-инфекции способствует стабилизации показателей иммунитета.

Установлена высокая эффективность препарата в комплексной терапии острых и хронических бактериальных инфекций (нейроинфекции, хламидиозы, бронхиты, пневмонии, послеоперационные осложнения, урогенитальные инфекции, язвенная болезнь) в качестве компонента иммунотерапии.

Циклоферон проявляет высокую эффективность при ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани, подавляя аутоиммунные реакции и оказывая противовоспалительное и обезболивающее действие.

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин под действием фермента валацикловиргидролазы.

После однократного приема 0.25-2 г валацикловира C_max ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл) и достигается через 1-2 ч.

Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.

C_max валацикловира в плазме составляет всего 4% от уровня ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C_max остается прежним или снижается.

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15%.

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 ацикловира составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, C_max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу валацикловира, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

Всасывание

После приема препарата внутрь в суточной дозе C_max в плазме крови достигается через 2-3 ч, концентрация постепенно снижается к 8 часу, через 24 ч активное вещество обнаруживается в следовых количествах.

Выведение

Т_1/2 составляет 4-5 ч. Применение препарата Циклоферон в рекомендуемых дозах не создает условий для его кумуляции в организме.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения валацикловира при беременности и в период лактации не проведено. Применение у этой категории пациентов возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Известно, что ацикловир, являющийся метаболитом валацикловира, выделяется с грудным молоком в концентрациях, в 0.6-4.1 раза превышающих его концентрации в плазме. T_1/2 ацикловира из грудного молока составляет 2.8 ч, что сопоставимо с T_1/2 из плазмы крови.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

У пациентов с нормальным иммунитетом вирусы с пониженной чувствительностью встречаются исключительно редко; относительно чаще эти вирусы обнаруживаются у лиц с выраженным иммунодефицитом (у реципиентов внутренних органов или костного мозга, пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, инфицированных ВИЧ). Пониженная чувствительность вирусов к препарату обусловлена фенотипическим дефицитом тимидинкиназы в клетках, инфицированных вирусом, в то время как вирулентность таких вирусов близка к таковой "диких" вирусов.

Пациентам пожилого возраста в период лечения необходимо увеличить объем потребляемой жидкости.

При отсутствии выраженных нарушений функции почек коррекции режима дозирования не требуется.

При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов, т.к. препарат не предохраняет от передачи инфекции.

Прием препарата в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитикоуремическому синдрому, вплоть до летального исхода.

Использование в педиатрии

Опыт применения препарата у детей недостаточен.

При заболеваниях щитовидной железы перед применением препарата Циклоферон необходима консультация врача-эндокринолога.

Если прием очередной дозы препарата пропущен, то следует при первой возможности без учета временного интервала и удвоения дозы продолжить курс лечения по начатой схеме.

При отсутствии лечебного эффекта пациент должен обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Циклоферон не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами.

Ацикловир в неизмененном виде поступает в мочу в результате активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются с ним одновременно и конкурируют за этот механизм элиминации, способны вызвать повышение концентрации валацикловира в плазме. Циметидин и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, при назначении после приема валацикловира в дозе 1 г, повышают для ацикловира показатель AUC и уменьшают его почечный клиренс.

При одновременном приеме ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации) наблюдалось увеличение AUC ацикловира и микофенолата мофетила.

При одновременном применении валацикловира с препаратами, нарушающими функцию почек (в т.ч. циклоспорин, такролимус), возможно ухудшение функции почек.

Циклоферон совместим со всеми лекарственными препаратами, применяемыми при лечении указанных заболеваний (в т.ч. с интерферонами, химиотерапевтическими, симптоматическими лекарственными средствами).

Циклоферон усиливает действие интерферонов и аналогов нуклеозидов.

При совместном применении Циклоферон уменьшает побочные эффекты химиотерапии и интерферонотерапии.

Симптомы: отложение препарата в почечных канальцах.

Лечение: гемодиализ (при острой почечной недостаточности и анурии).