Валацикловир и Плизил

У взрослых:

• опоясывающий герпес;
• заболевания кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом Herpes simplex (в т.ч. генитальный герпес);
• профилактика рецидивов заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex.

У взрослых и детей с 12 лет:

• профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов.

• депрессия всех типов (в т.ч. реактивная, тяжелая эндогенная депрессия и депрессия, сопровождающаяся тревогой);
• обсессивно-компульсивное расстройство;
• паническое расстройство, в т.ч. с агорафобией;
• социальное тревожное расстройство/социальная фобия;
• генерализованное тревожное расстройство;
• посттравматическое стрессовое расстройство.

Для лечения опоясывающего герпеса назначают по 1 г 3 раза/сут в течение 7 дней; для лечения инфекций, вызванных Herpes simplex, - по 500 мг 2 раза/сут.

При рецидивах заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex, лечение начинают в продромальный период или сразу после появления первых симптомов в течение 5 дней; при необходимости на первом этапе длительность лечения увеличивают до 10 дней.

При хронической почечной недостаточности дозу снижают: при опоясывающем герпесе - по 1 г каждые 12 ч при КК 30-49 мл/мин; 1 раз/сут при КК 10-29 мл/мин; по 500 мг 1 раз/сут при КК менее 10 мл/мин; при простом (включая генитальный) герпесе - по 500 мг каждые 12 ч при КК 30-49 мл/мин или 1 раз/сут при КК менее 30 мл/мин; в случае гемодиализа препарат назначается после него.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, утром, во время еды. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Дозу подбирают индивидуально в течение первых 2-3 недель после начала терапии и впоследствии при необходимости корректируют.

При депрессиях препарат назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут. В случае необходимости дозу постепенно увеличивают на 10 мг/сут, максимальная суточная доза - 50 мг, в зависимости от реакции пациента.

При обсессивно-компульсивных расстройствах начальная терапевтическая доза составляет 20 мг/сут, с последующим еженедельным увеличением на 10 мг. Рекомендуемая средняя терапевтическая доза - 40 мг/сут, при необходимости доза может быть увеличена до 60 мг/сут.

При панических расстройствах препарат назначают в начальной дозе 10 мг/сут (для снижения возможного риска развития обострения панической симптоматики), с последующим еженедельным увеличением на 10 мг. Средняя терапевтическая доза - 40 мг/сут. Максимальная доза - 50 мг/сут.

Социально-тревожные расстройства/социофобия: начальная доза составляет 20 мг/сут, при отсутствии эффекта в течение как минимум 2 недель возможно увеличение дозы максимально до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 10 мг с интервалами не менее 1 недели в соответствии с клиническим эффектом.

При посттравматических нарушениях психики для большинства пациентов начальная и терапевтическая дозы составляют 20 мг/сут. В некоторых случаях рекомендуется увеличение дозы пароксетина максимально до 50 мг/сут. Дозу следует увеличивать на 10 мг каждую неделю в соответствии с клиническим эффектом.

При генерализованных тревожных расстройствах начальная и рекомендуемая дозы - 20 мг/сут.

При почечной и/или печеночной недостаточности рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг.

Для пациентов пожилого возраста суточная доза не должна превышать 40 мг.

Доза препарата должна оцениваться и при необходимости корректироваться в течение 2-3 недель в начале терапии, а затем по мере необходимости. Пациенты должны продолжать лечение в течение периода, достаточного для исчезновения симптомов, по крайней мере, 4-6 месяцев после выздоровления при депрессии и более - при наличии обсессивно-компульсивных и панических расстройств.

Как и для многих других психотропных препаратов, не рекомендуется резкая отмена препарата.

Применение пароксетина у детей не рекомендуется, поскольку его безопасность эффективность в этой популяции не установлены.

• трансплантация костного мозга;
• трансплантация почки;
• клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• детский возраст (до 12 лет - для профилактики цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов, до 18 лет - по другим показаниям);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, при беременности и в период лактации.

• одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и почечной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, мании, патологии сердца, эпилепсии (при нестабильной эпилепсии следует избегать приема препарата), судорожных состояниях, при проведении электроимпульсной терапии, при приеме препаратов, повышающих риск кровотечения, при наличии факторов риска повышенной кровоточивости и заболеваниях, повышающих риск кровоточивости; пациентам пожилого возраста.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта, боли в животе, рвота, диарея, анорексия; редко - транзиторное повышение показателей печеночных проб.

Со стороны ЦНС: головная боль, усталость, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации; редко - нарушения сознания; в отдельных случаях - кома (обычно у пациентов с нарушением функции почек или другими предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилаксия.

Прочие: редко - тромбоцитопения, одышка, нарушения функции почек, фотосенсибилизация.

Со стороны ЦНС: сонливость, тремор, астения, бессонница, головокружение, утомляемость, судороги, экстрапирамидные расстройства, галлюцинации, мания, спутанность сознания, ажитация, тревожность, деперсонализация, приступы паники, нервозность, парестезии, снижение способности к концентрации внимания, серотониновый синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, миопатия, миастения.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, изменение вкуса.

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи, учащение мочеиспускания, нарушения половой функции, включая импотенцию и расстройства эякуляции, снижение либидо, аноргазмия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, сухость во рту, запоры или диарея; очень редко - гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Дерматологические реакции: экхимозы, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек.

Прочие: нарушение секреции АДГ, гиперпролактинемия/галакторея, гипонатриемия, синдром отмены при резкой отмене препарата.

Противовирусное средство группы аналогов нуклеозидов. Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира, являясь, таким образом, пролекарством.

После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся из валацикловира ацикловир, в свою очередь, проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем, под влиянием клеточных киназ - в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и, таким образом, нарушает репликацию ДНК вируса. Кроме того, нарушение репликации вирусной ДНК может быть результатом встраивания ацикловира в ее структуру. Таким образом, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что I этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом.

Активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 6.

Антидепрессант. Пароксетин является мощным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) нейронами головного мозга, что определяет его антидепрессивное действие и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного и панического расстройства.

Основные метаболиты пароксетина представляют собой полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые быстро выводятся из организма, обладают слабой фармакологической активностью и не влияют на терапевтическое действие. При метаболизме пароксетина не нарушается обусловленный его действием селективный захват 5-HT нейронами.

Пароксетин обладает низким аффинитетом к м-холинорецепторам.

Обладая селективным действием, в отличие от трициклических антидепрессантов, пароксетин характеризуется низким аффинитетом к α₁, α₂, β-адренорецепторам, а также к допаминовым, 5-HT₁-подобным, 5-НТ₂-подобным и гистаминовым Н₁-рецепторам.

Пароксетин не нарушает психомоторные функции и не потенцирует угнетающие действие на них этанола.

По данным исследования поведения и ЭЭГ у пароксетина выявляются слабые активирующие свойства, когда он назначается в дозах выше тех, которые необходимы для ингибирования захвата 5-НТ. У здоровых добровольцев он не вызывает значительного изменения уровня АД, ЧСС и ЭЭГ.

В отличие от антидепрессантов, которые ингибируют захват норадреналина, пароксетин намного слабее подавляет антигипертензивные эффекты гуанетидина.

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин под действием фермента валацикловиргидролазы.

После однократного приема 0.25-2 г валацикловира C_max ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл) и достигается через 1-2 ч.

Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.

C_max валацикловира в плазме составляет всего 4% от уровня ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C_max остается прежним или снижается.

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15%.

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 ацикловира составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, C_max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу валацикловира, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

Всасывание

После приема внутрь пароксетин хорошо всасывается из ЖКТ. Подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень.

Распределение

C_ss достигается к 7-14 дню после начала лечения, фармакокинетика во время длительного лечения не изменяется.

Клинические эффекты пароксетина (побочное действие и эффективность) не коррелируют с его концентрацией в плазме.

Пароксетин экстенсивно распределяется в тканях, и фармакокинетические расчеты показывают, что только 1% его присутствует в плазме.

В терапевтических концентрациях связывание пароксетина с белками плазмы составляет 95%.

Метаболизм

Поскольку метаболизм пароксетина включает "первое прохождение" через печень, его количество, определяемое в системном кровотоке меньше того, которое абсорбируется из ЖКТ. При увеличении дозы пароксетина или при многократном приеме, когда возрастает нагрузка на организм, происходит частичное поглощение эффекта "первого прохождения" через печень и снижение плазменного клиренса пароксетина. В результате этого возможно повышение концентрации пароксетина в плазме и колебания фармакокинетических параметров, что может наблюдаться только у тех пациентов, у которых при приеме препарата в низких дозах достигаются низкие концентрации пароксетина в плазме.

Выведение

T_1/2 варьирует, но обычно составляет около 16-21 ч. Выведение из организма метаболитов пароксетина бифазное, сначала в результате метаболизма при первом прохождении через печень, а затем оно контролируется системной элиминацией.

Пароксетин выводится преимущественно в виде метаболитов: 64% метаболитов выводится с мочой и 36% - через кишечник, вероятно, с желчью. В неизмененном виде выводится менее 2% с мочой и менее 1% с желчью.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения валацикловира при беременности и в период лактации не проведено. Применение у этой категории пациентов возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Известно, что ацикловир, являющийся метаболитом валацикловира, выделяется с грудным молоком в концентрациях, в 0.6-4.1 раза превышающих его концентрации в плазме. T_1/2 ацикловира из грудного молока составляет 2.8 ч, что сопоставимо с T_1/2 из плазмы крови.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

У пациентов с нормальным иммунитетом вирусы с пониженной чувствительностью встречаются исключительно редко; относительно чаще эти вирусы обнаруживаются у лиц с выраженным иммунодефицитом (у реципиентов внутренних органов или костного мозга, пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, инфицированных ВИЧ). Пониженная чувствительность вирусов к препарату обусловлена фенотипическим дефицитом тимидинкиназы в клетках, инфицированных вирусом, в то время как вирулентность таких вирусов близка к таковой "диких" вирусов.

Пациентам пожилого возраста в период лечения необходимо увеличить объем потребляемой жидкости.

При отсутствии выраженных нарушений функции почек коррекции режима дозирования не требуется.

При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов, т.к. препарат не предохраняет от передачи инфекции.

Прием препарата в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитикоуремическому синдрому, вплоть до летального исхода.

Использование в педиатрии

Опыт применения препарата у детей недостаточен.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, получающим антипсихотические препараты (нейролептики), во избежание развития ЗНС.

Препарат Плизил следует назначать не ранее, чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

В течение первых нескольких недель приема препарата следует тщательно контролировать состояние пациента в связи с возможными суицидальными попытками, т.к. в это время еще не достигается адекватное терапевтическое действие пароксетина.

Лечение Плизилом следует прекратить при развитии судорог, а также при первых симптомах мании.

В период лечения у пациентов с сахарным диабетом в некоторых случаях требуется коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов.

У пациентов пожилого возраста возможна гипонатриемия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Плизил не ухудшает когнитивные и психомоторные функции, тем не менее, как и при лечении другими психотропными препаратами, пациенты должны воздерживаться от управления автотранспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ацикловир в неизмененном виде поступает в мочу в результате активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются с ним одновременно и конкурируют за этот механизм элиминации, способны вызвать повышение концентрации валацикловира в плазме. Циметидин и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, при назначении после приема валацикловира в дозе 1 г, повышают для ацикловира показатель AUC и уменьшают его почечный клиренс.

При одновременном приеме ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации) наблюдалось увеличение AUC ацикловира и микофенолата мофетила.

При одновременном применении валацикловира с препаратами, нарушающими функцию почек (в т.ч. циклоспорин, такролимус), возможно ухудшение функции почек.

Прием пищи и антацидных средств не влияет на всасывание и фармакокинетические параметры препарата.

Пароксетин несовместим с ингибиторами МАО, тиоридазином.

При одновременном назначении с пароксетином увеличивается концентрация проциклидина.

В период лечения пациент должен воздерживаться от употребления алкоголя, в связи с возможым усилением токсического действия этанола.

При одновременном применении с индукторами/ингибиторами ферментов печени возможны изменения метаболизма и фармакокинетики пароксетина.

В связи ингибированием пароксетином изоферментов системы цитохрома Р450 возможно усиление эффекта барбитуратов, фенитоина, непрямых антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов (нортриптилин, амитриптилин, имипрамин, дезипрамин и флуоксетин), фенотиазиновых нейролептиков (тиоридазин) и антиаритмиков класса 1 С (в т.ч. пропафенона), метопролола и повышение риска развития побочных эффектов при одновременном назначении этих лекарственных средств.

При одновременном назначении с препаратами, ингибирующими ферменты печени, может потребоваться снижение дозы пароксетина.

Пароксетин увеличивает время кровотечения на фоне приема варфарина, при этом протромбиновое время не меняется.

При одновременном назначении пароксетина с атипичными антипсихотическими средствами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, ацетилсалициловой кислотой, НПВС рекомендуется соблюдать осторожность в связи с возможными нарушениями свертываемости крови.

При одновременном назначении с серотонинергическими препаратами (трамадол, суматриптан) возможно усиление серотонинергического эффекта.

При одновременном применении отмечено взаимное усиление действия триптофана, препаратов лития и пароксетина (как и при назначении других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина). Совместный прием с препаратами лития следует проводить под контролем их концентрации лития в плазме крови. Не рекомендуется совместное назначение с препаратами, содержащими триптофан.

При применении пароксетина (как и других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина) с нейролептиками возможно развитие ЗНС.

При одновременном назначении пароксетина с фенитоином и другими противосудорожными средствами возможно снижение концентрации пароксетина в плазме и увеличение частоты побочных эффектов.

Симптомы: отложение препарата в почечных канальцах.

Лечение: гемодиализ (при острой почечной недостаточности и анурии).

Симптомы: тошнота, рвота, тремор, сухость во рту, расширенные зрачки, лихорадка, изменения АД, головная боль, непроизвольные мышечные сокращения, ажитация, тревожность, синусовая тахикардия, потливость, сонливость, нистагм, брадикардия, узловой ритм.

В очень редких случаях, при одновременном приеме с другими психотропными средствами и/или алкоголем возможны изменения на ЭКГ, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля. При необходимости – проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.