Валацикловир и Пульмозим

У взрослых:

• опоясывающий герпес;
• заболевания кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом Herpes simplex (в т.ч. генитальный герпес);
• профилактика рецидивов заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex.

У взрослых и детей с 12 лет:

• профилактика цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов.

• симптоматическая терапия в комбинации со стандартной терапией муковисцидоза у пациентов с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы.

Пульмозим можно применять для лечения пациентов с некоторыми хроническими заболеваниями легких (бронхоэктатическая болезнь, ХОБЛ, врожденный порок развития легких у детей, хронические пневмонии, иммунодефицитные состояния, протекающие с поражением легких и другие), если по оценке врача муколитическое действие дорназы альфа обеспечивает преимущества для пациентов.

Для лечения опоясывающего герпеса назначают по 1 г 3 раза/сут в течение 7 дней; для лечения инфекций, вызванных Herpes simplex, - по 500 мг 2 раза/сут.

При рецидивах заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex, лечение начинают в продромальный период или сразу после появления первых симптомов в течение 5 дней; при необходимости на первом этапе длительность лечения увеличивают до 10 дней.

При хронической почечной недостаточности дозу снижают: при опоясывающем герпесе - по 1 г каждые 12 ч при КК 30-49 мл/мин; 1 раз/сут при КК 10-29 мл/мин; по 500 мг 1 раз/сут при КК менее 10 мл/мин; при простом (включая генитальный) герпесе - по 500 мг каждые 12 ч при КК 30-49 мл/мин или 1 раз/сут при КК менее 30 мл/мин; в случае гемодиализа препарат назначается после него.

Препарат назначают в виде ингаляций, которые проводят с помощью джет-небулайзера.

Доза препарата составляет 2.5 мг (соответствует содержанию препарата в 1 ампуле - 2.5 мл неразведенного раствора, 2500 МЕ) 1 раз/сут. У некоторых пациентов старше 21 года препарат может быть более эффективен при назначении 2 раза/сут.

У большинства пациентов оптимального эффекта удается достичь при постоянном ежедневном применении Пульмозима. Результаты исследований, в ходе которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии эффект препарата (улучшение функции легких) быстро исчезает. Следовательно, пациентам необходимо рекомендовать ежедневное применение препарата без перерыва.

Следует продолжать комплексную терапию, включая физиотерапию грудной клетки.

При обострении инфекций дыхательных путей на фоне терапии Пульмозимом применение препарата можно продолжать без какого-либо риска для больного.

Правила применения препарата

Раствор в ампулах предназначен только для разового ингаляционного применения.

Пульмозим нельзя разводить или смешивать с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание препарата с другими лекарственными средствами может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениями Пульмозима или другого компонента смеси.

Все содержимое одной ампулы нужно перелить в емкость джет-небулайзера/компрессора типа Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, модификации Respigard/Pulmo-Aide или Acorn II/Pulmo-Aide. Пульмозим можно вводить джет-небулайзером/компрессором многоразового пользования типа Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50, Mobil Air или Porta-Neb.

Ультразвуковые небулайзеры не подходят для введения Пульмозима, т.к. они могут инактивировать дорназу альфа или иметь недопустимые характеристики аэрозоля.

Пациенты, неспособные дышать ртом в течение всего периода ингаляции через небулайзер, могут использовать небулайзер Pari Baby с плотно облегающей маской для лица.

Пациент должен быть предупрежден о необходимости соблюдать инструкции фирмы-производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером/компрессором.

• трансплантация костного мозга;
• трансплантация почки;
• клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• детский возраст (до 12 лет - для профилактики цитомегаловирусной инфекции при трансплантации органов, до 18 лет - по другим показаниям);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, при беременности и в период лактации.

• повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), у детей в возрасте до 5 лет.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, чувство дискомфорта, боли в животе, рвота, диарея, анорексия; редко - транзиторное повышение показателей печеночных проб.

Со стороны ЦНС: головная боль, усталость, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации; редко - нарушения сознания; в отдельных случаях - кома (обычно у пациентов с нарушением функции почек или другими предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилаксия.

Прочие: редко - тромбоцитопения, одышка, нарушения функции почек, фотосенсибилизация.

Нежелательные реакции при лечении Пульмозимом возникают редко (< 1/1000), в большинстве случаев слабо выражены, носят преходящий характер и не требуют коррекции дозы.

Со стороны системы кроветворения: острый лимфолейкоз, апластическая анемия.

Со стороны ЦНС: эпилептические припадки, мигрень.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушения равновесия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, брадикардия, остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы: пневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, в т.ч. вызванные Pseudomonas, фарингит, ларингит, изменение голоса (охриплость), одышка, ринит, ухудшение функции легких, снижение показателей функции дыхания, дыхательная недостаточность, кровохарканье, пневмоторакс, легочное кровотечение, полип гортани, кашель, увеличение бронхиального секрета, альвеолит, гипоксия, бронхоспазм, продуктивный кашель.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, боли в животе, кровавая рвота, печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, дерматит, пурпура, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны репродуктивной системы: преждевременные роды, осложнения течения беременности, самопроизвольный аборт, медицинский аборт.

Со стороны организма в целом: лихорадка, слабость, недомогание, летальный исход, плевральные боли в грудной клетке.

Пациенты, у которых возникают нежелательные явления, совпадающие с симптомами муковисцидоза, могут, как правило, продолжать применение Пульмозима. Нежелательные явления, приведшие к полному прекращению лечения Пульмозимом, наблюдались у очень небольшого числа больных, а частота прерывания терапии была одинаковой при назначении плацебо (2%) и дорназы альфа (3%).

Антитела к дорназе альфа обнаружены менее чем у 5% больных, однако ни у одного из них они не относились к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.

Противовирусное средство группы аналогов нуклеозидов. Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира, являясь, таким образом, пролекарством.

После всасывания в кровь валацикловир почти полностью превращается в ацикловир под влиянием печеночного фермента валацикловир-гидролазы. Образовавшийся из валацикловира ацикловир, в свою очередь, проникает в пораженные вирусом клетки, где под влиянием вирусного фермента тимидинкиназы превращается в монофосфат, затем, под влиянием клеточных киназ - в дифосфат и активный трифосфат. Трифосфат ацикловира угнетает ДНК-полимеразу и, таким образом, нарушает репликацию ДНК вируса. Кроме того, нарушение репликации вирусной ДНК может быть результатом встраивания ацикловира в ее структуру. Таким образом, высокая избирательность валацикловира в отношении тканей, пораженных вирусом, объясняется тем, что I этап цепи реакций фосфорилирования опосредуется ферментом, вырабатываемым самим вирусом.

Активен в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, вируса герпеса человека 6.

Муколитический препарат, применяемый при муковисцидозе.

Рекомбинантная человеческая ДНаза (дорназа альфа) - генно-инженерный вариант природного фермента человека, который расщепляет внеклеточную ДНК.

Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях играет роль в нарушении функции внешнего дыхания и в обострениях инфекционного процесса у больных муковисцидозом. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК - вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и выражено уменьшает вязкость мокроты при муковисцидозе.

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин под действием фермента валацикловиргидролазы.

После однократного приема 0.25-2 г валацикловира C_max ацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл) и достигается через 1-2 ч.

Биодоступность ацикловира при приеме от 1 г валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи.

C_max валацикловира в плазме составляет всего 4% от уровня ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч уровень C_max остается прежним или снижается.

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое - 15%.

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 ацикловира составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% препарата.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T_1/2 ацикловира составляет примерно 14 ч.

На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.

У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, C_max ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу валацикловира, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

Системная абсорбция дорназы альфа после ингаляции аэрозоля невысока.

В норме ДНаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение срока до 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Величина концентрации дорназы альфа в сыворотке не превышала 10 нг/мл.

После назначения дорназы альфа в дозе 2500 ЕД (2.5 мг) 2 раза/сут на протяжении 24 недель концентрации ДНазы в сыворотке не отличались от средних показателей до терапии (3.5±0.1 нг/мл), что свидетельствует о низком системном всасывании и малой кумуляции.

При муковисцидозе средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 мин после ингаляции препарата в дозе 2500 ЕД (2.5 мг) составляет приблизительно 3 мкг/мл.

После ингаляции концентрация дорназы альфа в сыворотке быстро уменьшается.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения валацикловира при беременности и в период лактации не проведено. Применение у этой категории пациентов возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Известно, что ацикловир, являющийся метаболитом валацикловира, выделяется с грудным молоком в концентрациях, в 0.6-4.1 раза превышающих его концентрации в плазме. T_1/2 ацикловира из грудного молока составляет 2.8 ч, что сопоставимо с T_1/2 из плазмы крови.

Безопасность применения Пульмозима при беременности не установлена. Препарат следует применять с осторожностью и только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли дорназа альфа с грудным молоком у человека. С осторожностью следует применять препарат в период лактации (грудного вскармливания). Учитывая минимальное системное всасывание дорназы альфа, не следует ожидать измеряемых концентраций дорназы альфа в грудном молоке у женщин.

В экспериментальных исследованиях на животных не получено данных о нарушении фертильности, тератогенных свойствах или о влиянии препарата на развитие плода. У лактирующих макак cynomolgus, получавших высокие дозы дорназы альфа в/в, были обнаружены низкие концентрации дорназы альфа в грудном молоке (<0.1% от сывороточных концентраций).

У пациентов с нормальным иммунитетом вирусы с пониженной чувствительностью встречаются исключительно редко; относительно чаще эти вирусы обнаруживаются у лиц с выраженным иммунодефицитом (у реципиентов внутренних органов или костного мозга, пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, инфицированных ВИЧ). Пониженная чувствительность вирусов к препарату обусловлена фенотипическим дефицитом тимидинкиназы в клетках, инфицированных вирусом, в то время как вирулентность таких вирусов близка к таковой "диких" вирусов.

Пациентам пожилого возраста в период лечения необходимо увеличить объем потребляемой жидкости.

При отсутствии выраженных нарушений функции почек коррекции режима дозирования не требуется.

При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов, т.к. препарат не предохраняет от передачи инфекции.

Прием препарата в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитикоуремическому синдрому, вплоть до летального исхода.

Использование в педиатрии

Опыт применения препарата у детей недостаточен.

На фоне применения Пульмозима необходимо продолжать регулярное медицинское наблюдение пациента.

После начала терапии Пульмозимом, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько снизиться, а отхождение мокроты усилиться.

Эффективность и безопасность дорназы альфа у пациентов с ФЖЕЛ менее 40% от нормы не установлены.

Однократное непродолжительное действие повышенных температур (не более 24 ч при температуре до 30°С) не влияет на стабильность препарата.

Использование в педиатрии

Опыт применения Пульмозима у детей в возрасте до 5 лет ограничен. Не выявлено различий в профиле безопасности у детей до 5 лет и старшей возрастной группы от 5 до 9 лет. После окончания лечения не выявлено увеличения частоты серьезных нежелательных явлений у детей до 5 лет, получавших Пульмозим . Назначать Пульмозим детям до 5 лет следует только в том случае, если потенциальное преимущество улучшения функции легких превосходит риск возникновения инфекции дыхательных путей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О влиянии препарата на способность пациента к управлению автотранспортом и другим потенциально опасным видам деятельности сообщений не имеется.

Ацикловир в неизмененном виде поступает в мочу в результате активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются с ним одновременно и конкурируют за этот механизм элиминации, способны вызвать повышение концентрации валацикловира в плазме. Циметидин и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, при назначении после приема валацикловира в дозе 1 г, повышают для ацикловира показатель AUC и уменьшают его почечный клиренс.

При одновременном приеме ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации) наблюдалось увеличение AUC ацикловира и микофенолата мофетила.

При одновременном применении валацикловира с препаратами, нарушающими функцию почек (в т.ч. циклоспорин, такролимус), возможно ухудшение функции почек.

Препарат совместим со стандартными лекарственными средствами для лечения муковисцидоза (антибиотики, бронхолитики, пищеварительные ферменты, витамины, анальгетики, ГКС для системного и ингаляционного применения).

Фармацевтическая несовместимость

Пульмозим представляет собой водный раствор без буферных свойств. Его нельзя разводить или смешивать с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям Пульмозима или другого компонента смеси.

Симптомы: отложение препарата в почечных канальцах.

Лечение: гемодиализ (при острой почечной недостаточности и анурии).

Случаев передозировки препарата Пульмозим не зарегистрировано.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных показано, что однократная ингаляция препарата в дозах, значительно превышающих обычно используемые у человека (до 180 раз), переносилась хорошо. Пероральное введение Пульмозима крысам в дозах до 200 мг/кг также переносилось хорошо.

В клинических исследованиях препарат назначали пациентам с муковисцидозом в дозе до 20 мг 2 раза/сут в течение 6 дней или по 10 мг 2 раза/сут по прерывистой схеме (двухнедельный прием, двухнедельный перерыв) на протяжении 168 дней. Оба режима дозирования переносились хорошо.