Валвир и Стрепсилс Интенсив

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis);
• профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес, в т.ч. у взрослых с иммунодефицитом;
• профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ), и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов.

Взрослые

• лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса.

Для приема внутрь: ревматоидный артрит, деформирующий остеоартроз, анкилозирующий спондилит, острый бурсит и тендовагинит, повреждения мягких тканей; болевой синдром (слабой и средней интенсивности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея, боль при травмах, ожогах; лихорадочный синдром при простудных и инфекционных заболеваниях.

Для местного применения: качестве симптоматического средства для облегчения боли в горле при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и глотки.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует запивать водой.

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес, а также лабиальный герпес

У иммунокомпетентных взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза/сут.

В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В случае первичного герпеса, который может протекать в более тяжелой форме, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, наиболее верным считается назначение препарата Валвир в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. Применение валацикловира может предотвратить развитие поражения, если его применять при первых симптомах рецидива, вызванного ВПГ.

В качестве альтернативного лечения лабиального герпеса эффективно назначение препарата Валвир в дозе 2 г 2 раза/сут в течение 1 сут. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 ч (но не раньше чем через 6 ч) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 сут, т.к. превышение продолжительности этого курса лечения не приводит к дополнительной клинической пользе.

Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес, в т.ч. у взрослых с иммунодефицитом

У иммунокомпетентных взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз/сут. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

У взрослых пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

Профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

У взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуемая доза составляет 2 г 4 раза/сут, назначается как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от КК. Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.

Лечение опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса

У взрослых рекомендуемая доза составляет 1 г 3 раза/сут в течение 7 дней.

Особые группы пациентов

Эффективность лечения препаратом Валвир у детей не исследовали.

Необходимо учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста, доза препарата Валвир должна быть соответствующим образом скорректирована. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Дозу препарата Валвир рекомендуется уменьшать у пациентов с выраженным нарушением функции почек (см. режим дозирования в Таблице 2). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Валвир для применения у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек

Дополнительная информация для показания: лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес, а также лабиальный герпес

Опыт применения препарата Валвир у детей со значениями КК менее 50 мл/мин/1.73 м² отсутствует.

Дополнительная информация для показания: профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

Необходимо часто определять КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза препарата Валвир корректируется в соответствии с показателями КК.

Дополнительная информации для показания: лечение опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса

Препарат Валвир следует применять после гемодиализа у пациентов, которым проводят периодический гемодиализ.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании исследования с применением однократной дозы валацикловира 1 г у взрослых пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (при сохраненной синтетической функции печени) коррекции дозы препарата Валвир не требуется.

Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (декомпенсированным циррозом), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы препарата Валвир, однако клинический опыт при данных патологиях ограничен.

Информация о дозах более 4 г/сут для пациентов с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом, указана в разделе "Особые указания".

Препарат применяют местно.

Взрослым и детям старше 12 лет: медленно рассасывать по 1 таб. каждые 3-6 ч. Максимальная суточная доза - 5 таб.

Препарат предназначен только для кратковременного применения. Продолжительность курса терапии - не более 3 дней.

Если при приеме препарата в течение 3 дней симптомы сохраняются или усиливаются, пациенту необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу.

• повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• детский возраст до 12 лет;
• детский и подростковый возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.

• повышенная чувствительность к флурбипрофену или любому из компонентов, входящих в состав препарата;
• наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности (бронхиальная астма, бронхоспазм, ринит, отек Квинке, крапивница, рецидивирующий полипоз носа или околоносовых пазух) в ответ на применение ацетилсалициловой кислоты или других НПВП;
• эрозивно-язвенные заболевания органов ЖКТ (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, болезнь Крона, язвенный колит);
• язвенное кровотечение в фазе обострения или в анамнезе (2 или более подтвержденных эпизодов язвенной болезни или язвенного кровотечения);
• кровотечение или перфорация язвы ЖКТ в анамнезе, спровоцированные применением НПВП;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• гемофилия и другие нарушения свертываемости крови (в т.ч. гипокоагуляция);
• геморрагический диатез;
• тяжелая печеночная недостаточность или заболевание печени в активной фазе;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• III триместр беременности;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью

При наличии состояний, указанных в данном разделе, перед применением препарата следует проконсультироваться с врачом.

Одновременное применение других НПВП; наличие в анамнезе однократного эпизода язвенной болезни желудка или язвенного кровотечения ЖКТ; заболевания ЖКТ в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), гастрит, энтерит, колит, наличие инфекции Helicobacter pylori; бронхиальная астма или аллергические заболевания в стадии обострения или в анамнезе (возможно развитие бронхоспазма); системная красная волчанка или смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа), т.к. повышен риск асептического менингита (при кратковременном применении флурбипрофена риск незначительный); почечная недостаточность, в т.ч. при обезвоживании (КК менее 30-60 мл/мин), нефротический синдром; печеночная недостаточность; цирроз печени с портальной гипертензией; гипербилирубинемия; артериальная гипертензия и/или сердечная недостаточность, отеки; одновременное применение лекарственных средств, которые могут увеличить риск возникновения язв или кровотечения, в частности ГКС для приема внутрь (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); I и II триместры беременности, период грудного вскармливания; пожилой возраст; употребление алкоголя.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 или <1/10); нечасто (≥1/1000 или <1/100); редко (≥1/10 000 или <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Данные клинических исследований

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота.

Данные постмаркетинговых исследований

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения. В основном, лейкопения наблюдалась у больных со сниженным иммунитетом.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психики: редко - головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания; очень редко - ажитация, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома. Перечисленные выше симптомы, в основном, обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У взрослых пациентов с трансплантированным органом, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут) для профилактики цитомегаловирусной инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме в более низких дозах.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны ЖКТ: редко - дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расценивают как проявления гепатита.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко - зуд; очень редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек); редко - нарушение функции почек; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек. Сообщалось о случаях осаждения кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Необходимо соблюдать адекватный питьевой режим во время лечения.

Прочие: у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с теми же основными и/или сопутствующими заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Применение некоторых НПВП, особенно в высоких дозах и в течение продолжительного периода времени, может быть связано с небольшим повышением риска развития артериальных тромботических явлений (например, инфаркта миокарда или инсульта). Имеющихся данных недостаточно для исключения подобного риска для флурбипрофена в лекарственной форме таблетки для рассасывания 8.75 мг.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности к НПВП, которые могут проявляться в виде:

• неспецифических аллергических и анафилактических реакций;
• гиперреактивности дыхательных путей, в т.ч. астма, обострение астмы, бронхоспазм, одышка;
• различных кожных реакций, например, зуд, крапивница, ангионевротический отек и, реже, эксфолиативный и буллезный дерматоз (включая эпидермальный некролиз и многоформную эритему).

Отмечались случаи возникновения отека, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности у пациентов, принимавших НПВП.

Риск возникновения побочных эффектов можно свести к минимуму, если принимать препарат коротким курсом в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

Нижеперечисленные побочные реакции отмечались при кратковременном применении препарата. При лечении хронических состояний и при длительном применении возможно появление других побочных реакций.

Оценка частоты возникновения побочных реакций произведена на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (данные для оценки частоты недостаточно).

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - нарушения кроветворения (анемия, тромбоцитопения).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, парестезия; нечасто - сонливость.

Нарушения психики: нечасто - бессонница.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - сердечная недостаточность, отеки, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - чувство раздражения в горле; нечасто - обострение астмы и бронхоспазм, одышка, свистящее дыхание, волдыри в полости рта и глотки, гипестезия в полости рта и глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, изъязвление полости рта, тошнота, боль в ротовой полости, парестезия ротовой полости, боль в полости рта и глотки, дискомфорт в полости рта (ощущение тепла, чувство жжения или покалывания во рту); нечасто - вздутие живота, боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, глоссалгия, дисгевзия, дизестезия полости рта, рвота; частота неизвестна - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд; частота неизвестна - тяжелые кожные реакции, такие как буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (Синдром Лайелла).

Прочие: нечасто - лихорадка, боль.

Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина).

В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.

Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster и Эпштейна-Барр, цитомегаловируса и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму ацикловиртрифосфат.

Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами.

Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

По результатам обширного исследования штаммов Herpes simplex и Varicella zoster, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных.

Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию.

Флурбипрофен является производным пропионовой кислоты из группы НПВП и обладает значительным обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектом за счет подавления ЦОГ-1 и ЦОГ-2, с некоторой селективностью по отношению к ЦОГ-1, в результате чего снижается продукция простагландинов – медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции.

При изучении на ex vivo модели препарата в лекарственной форме таблетки для рассасывания 8.75 мг было продемонстрировано проникновение флурбипрофена в ткани глотки, включая глубокие слои.

Препарат оказывает местное обезболивающее и противовоспалительное действие на слизистую оболочку полости рта и глотки: уменьшает отек, затруднение при глотании, боль и ощущение раздражения в горле.

Успокаивающее действие начинается со 2-й минуты. Значительное уменьшение интенсивности боли в горле начинается с 22-й минуты с достижением максимального эффекта через 70 мин и продолжается до 4 ч.

Через 2 ч после первого применения таблеток для рассасывания наблюдается значительное уменьшение проявлений некоторых сопутствующих симптомов, наблюдавшихся до начала терапии, включая кашель, потерю аппетита и лихорадочное состояние.

Всасывание

После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени валацикловиргидролазой.

При приеме валацикловира в дозе от 1 г биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению C_max в плазме крови по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.

Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2 г у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени

Значения С_max и AUC отражают среднее стандартное отклонение.
Значения Т_max отражают медианное значение и диапазон значений.

C_max валацикловира в плазме составляет всего 4% от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже.

Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. Herpes simplex и Varicella zoster значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.

Распределение

Степень связывания ацикловира с белками плазмы очень низкая (15%). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-OH-ACV); около 2.5% для метаболита 9-(карбоксиметокси)метил-гуанина (CMMG).

Метаболизм

После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превращается в малые метаболиты: CMMG под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы; 8-OH-ACV под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88% общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир, 11% - CMMG и 1% - на 8-OH-ACV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.

Выведение

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 ацикловира после приема в разовой дозе и повторного применения составляет около 3 ч. Менее 1% принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% принятой дозы) и метаболита ацикловира - CMMG.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний Т_1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функции почек.

Экспозиция ацикловира и его метаболитов CMMG и 8-OH-ACV в плазме крови и ЦСЖ оценивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациентов с нормальной функцией почек (средний КК 111 мл/мин, диапазон 91-144 мл/мин), получавших 2 г каждые 6 ч, и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний КК 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1.5 г каждые 12 ч. При тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, так же как и в ЦСЖ, концентрации ацикловира, CMMG и 8-OH-ACV были в 2, 4 и 5-6 раз выше соответственно. Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови), CMMG или 8-GH- ACV между двумя популяциями с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Т_1/2 ацикловира не зависит от функции печени.

Беременность. В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1 г/сут, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1.2 г/сут.

ВИЧ-инфекция. У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1 г или 2 г валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровым добровольцами.

Трансплантация органов. C_max ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, была сопоставима или выше C_max, наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу.

Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.

Всасывание и распределение

Таблетка полностью растворяется в полости рта в течение 5-12 мин. Степень абсорбции – высокая, флурбипрофен быстро и практически полностью всасывается, распределяется по всему организму и в значительной степени связывается с белками плазмы. Флурбипрофен обнаруживается в крови через 5 мин, C_max флурбипрофена в плазме крови достигается через 40–45 мин после рассасывания.

Флурбипрофен может всасываться в полости рта путем пассивной диффузии. Скорость абсорбции зависит от лекарственной формы, при рассасывании C_max флурбипрофена достигается быстрее, чем при приеме флурбипрофена внутрь в эквивалентной дозе. Флурбипрофен выделяется с грудным молоком в незначительных количествах (<0.05 мкг/мл).

Метаболизм и выведение

Подвергается метаболизму в печени путем гидроксилирования. Выводится почками и, в меньшей степени, с желчью. Т_1/2 – 3-6 ч. Приблизительно 20–25% пероральной дозы флурбипрофена выводится в неизмененном виде.

Беременность

Имеются ограниченные данные о применении препарата Валвир при беременности. Препарат следует применять при беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В регистрах беременных были задокументированы исходы беременности у женщин, принимавших препарат валацикловир или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир является активным метаболитом валацикловира), 111 и 1246 наблюдений, соответственно (из которых 29 и 756 принимали препараты в I триместре беременности), представляли собой исходы беременности, зарегистрированные проспективно. Анализ данных, представленных в регистре беременных, подвергавшихся воздействию ацикловира, не выявил увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией, ни по одному из пороков развития не выявлено специфичности или закономерности, указывающих на общую причину. Поскольку в регистр беременных было включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Период грудного вскармливания

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, проникает в грудное молоко. После приема валацикловира в дозе 500 мг внутрь С_max в грудном молоке в 0.5-2.3 раза (в среднем в 1.4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Соотношение значений AUC ацикловира в грудном молоке к AUC в сыворотке крови матери варьировались от 1.4 до 2.6 (среднее значение 2.2).

Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2.24 мкг/мл (9.95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза/сут дети, находящиеся на грудном вскармливании, подвергаются такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0.61 мг/кг/сут. Т_1/2 ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови.

Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребенка. Препараты валацикловира следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания. Тем не менее, ацикловир для в/в введения применяется для лечения ВПГ у младенцев в дозе 30 мг/кг/сут.

Фертильность

В исследованиях на животных валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Тем не менее, применение высоких доз ацикловира при парентеральном введении вызывало тестикулярные эффекты у крыс и собак.

Исследования влияния валацикловира на фертильность у человека не проводились. Однако не было зарегистрировано изменений в количестве, подвижности и морфологии сперматозоидов у 20 пациентов через 6 месяцев ежедневного применения валацикловира в дозах от 400 мг до 1 г.

Противопоказано применение препарата в III триместре беременности. Следует избегать применения флурбипрофена в I и II триместрах беременности, при необходимости применения препарата следует проконсультироваться с врачом.

Имеются данные о том, что флурбипрофен в незначительных количествах может проникать в грудное молоко без каких-либо отрицательных последствий для здоровья грудного ребенка, однако из-за возможных побочных эффектов НПВП применение препарата при грудном вскармливании не рекомендуется.

Информация для женщин, планирующих беременность: препарат подавляет ЦОГ и синтез простагландинов и может воздействовать на овуляцию, нарушая женскую репродуктивную функцию (обратимо после отмены лечения).

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет; в возрасте до 18 лет - при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.

Противопоказан прием внутрь у детей до 15 лет.

Гидратация

У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо обеспечить адекватный водно-электролитный баланс.

Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста

Поскольку ацикловир выводится почками, необходимо уменьшить дозу препарата Валвир у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов пожилого возраста может наблюдаться нарушение функции почек, поэтому следует рассмотреть уменьшение дозы для этой группы пациентов. Как пациенты пожилого возраста, так и пациенты с нарушением функции почек входят в группу повышенного риска развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательный врачебный контроль. Как правило, эти реакции в основном носят обратимый характер в случае отмены препарата.

Лечение лабиального герпеса и профилактика инфекций и заболеваний, вызываемых цитомегаловирусом

Применение препарата Валвир в высоких дозах при нарушении функций печени и после пересадки печени. Нет данных о применении препарата Валвир в высоких дозах (4 г/сут и выше) у пациентов с заболеванием печени, поэтому таким пациентам высокие дозы препарата Валвир должны назначаться с осторожностью. Специальные исследования по изучению действия препарата Валвир при пересадке печени не проводились. Однако было установлено, что профилактическое назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления инфекции и заболевания, вызываемых цитомегаловирусом.

Использование при генитальном герпесе

Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от половых контактов при наличии симптомов, даже если лечение противовирусным препаратом Валвир уже было начато. Супрессивная терапия препаратом Валвир снижает риск передачи генитального герпеса, но полностью не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валвир рекомендуется в сочетании с надежными средствами барьерной контрацепции.

Использование в педиатрии

Опыт клинического применения препарата у детей отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность в случае развития побочных реакций, влияющих на скорость психомоторных реакций. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами.

Рекомендуется принимать препарат максимально возможным коротким курсом и в минимальной эффективной дозе, необходимой для устранения симптомов.

Таблетки для рассасывания апельсиновые не содержат сахара.

Таблетки для рассасывания апельсиновые содержат в составе мальтитол жидкий и изомальт (максимальная суточная доза которых превышает 2 г), поэтому могут обладать слабительным эффектом.

При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общий анализ крови (определение гемоглобина), анализ кала на скрытую кровь.

При необходимости определения 17-кетостероидов препарат следует отменить за 48 ч до исследования.

В период лечения не рекомендуется прием этанола.

Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, а также пожилым пациентам и пациентам, принимающим диуретики, необходимо проконсультироваться с врачом перед применением препарата, поскольку существует риск ухудшения функционального состояния почек. При кратковременном применении препарата риск является незначительным.

Пациентам с артериальной гипертензией, в т.ч. в анамнезе, и/или хронической сердечной недостаточностью необходимо проконсультироваться с врачом перед применением препарата, поскольку препарат может вызывать задержку жидкости, повышение АД и отеки.

При появлении раздражения в полости рта, кожной сыпи, поражения слизистой оболочки и других проявлениях аллергической реакции, пациенту следует прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

В случае ухудшения существующих симптомов или появления новых, в т.ч. при появлении признаков бактериальной инфекции, пациенту необходимо незамедлительно обратиться к врачу для пересмотра терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, отмечающим головокружение, сонливость, заторможенность или нарушение зрения при приеме флурбипрофена, следует избегать вождения автотранспорта или управления механизмами.

Клинически значимого взаимодействия не установлено.

Ацикловир выводится почками, в основном в неизмененном виде посредством активной почечной секреции. Сочетанное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме.

После назначения валацикловира в дозе 1 г и препаратов циметидин и пробенецид, которые выводятся тем же путем, наблюдается увеличение AUC ацикловира и, таким образом, снижается почечный клиренс ацикловира. Тем не менее, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекция дозы валацикловира не требуется.

При лечении лабиального герпеса, профилактике и лечении заболеваний, вызванных цитомегаловирусом, необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4 г/сут и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь выведения, т.к. существует потенциальная угроза повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессант, применяемый у пациентов после трансплантации органов) при одновременном применении этих препаратов.

Одновременное применение валацикловира с нефротоксичными препаратами, в т.ч. аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодсодержащими контрастными средствами, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом, должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек, и требует регулярного мониторинга функции почек.

Комбинации, которых следует избегать

Ацетилсалициловая кислота: за исключением низких доз ацетилсалициловой кислоты (не более 75 мг/сут), назначенных врачом, поскольку совместное применение может повысить риск возникновения побочных эффектов.

Другие НПВП, в т.ч. ибупрофен и селективные ингибиторы ЦОГ-2: следует избегать одновременного применения двух и более препаратов из группы НПВП из-за возможного увеличения риска возникновения побочных эффектов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Антикоагулянты: НПВП могут усиливать эффект антикоагулянтов, в частности, варфарина.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Гипотензивные средства (ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II) и диуретики: НПВП могут снижать эффективность препаратов этих групп и могут повышать нефротоксичность вследствие ингибирования ЦОГ, особенно у пациентов с нарушением функции почек (необходимо обеспечить адекватное возмещение жидкости у таких пациентов).

Этанол: возможно увеличение риска возникновения побочных реакций, в особенности, кровотечения из ЖКТ.

Сердечные гликозиды: одновременное применение НПВП и сердечных гликозидов может привести к усугублению сердечной недостаточности, снижению скорости клубочковой фильтрации и увеличению концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

Циклоспорин: увеличение риска нефротоксичности при одновременном применении НПВП и циклоспорина.

ГКС: повышенный риск образования язв ЖКТ и желудочно-кишечного кровотечения.

Препараты лития: существуют данные о вероятности увеличения концентрации лития в плазме крови на фоне применения НПВП.

Метотрексат: существуют данные о вероятности увеличения концентрации метотрексата в плазме крови на фоне применения НПВП. Необходимо принимать НПВП за 24 ч до или после приема метотрексата.

Мифепристон: применение НПВП следует начинать не ранее чем через 8-12 дней после окончания применения мифепристона, поскольку НПВП могут снижать эффективность мифепристона.

Антибиотики хинолонового ряда: у пациентов, получающих совместное лечение НПВП и антибиотиками хинолонового ряда, возможно увеличение риска возникновения судорог.

Такролимус: при одновременном применении НПВП и такролимуса возможно увеличение риска нефротоксичности.

Зидовудин: одновременное применение НПВП и зидовудина может привести к повышению гематотоксичности.

Гипогликемические препараты для приема внутрь: возможно изменение концентрации глюкозы в крови (рекомендуется увеличить частоту контроля содержания глюкозы в крови).

Фенитоин: возможно повышение концентрации фенитоина в сыворотке крови (рекомендуется контроль сывороточной концентрации фенитоина и, при необходимости, коррекция дозы).

Калийсберегающие диуретики: совместное применение калийсберегающих диуретиков и флурбипрофена может привести к гиперкалиемии.

Пробенецид и сульфинпиразон: лекарственные препараты, содержащие пробенецид или сульфинпиразон, могут задерживать выведение флурбипрофена.

Толбутамид и антациды: к настоящему времени исследования не выявили взаимодействия между флурбипрофеном и толбутамидом или антацидами.

В настоящее время данных по передозировке валацикловира недостаточно.

Симптомы: однократный прием ацикловира в сверхдозе до 20 г, которая частично абсорбировалась из ЖКТ, не сопровождался токсическим действием препарата. При приеме внутрь ацикловира в течение нескольких дней в сверхвысоких дозах развивались тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания; при в/в введении - повышение концентрации сывороточного креатинина, развитие почечной недостаточности, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, кома.

Лечение: пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсического действия. Гемодиализ значительно усиливает удаление ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой валацикловира.

Симптомы: тошнота, рвота, боль в эпигастральной области или, реже, диарея, шум в ушах, головная боль и желудочно-кишечное кровотечение. В более тяжелых случаях наблюдаются проявления со стороны ЦНС: сонливость, редко – возбуждение, судороги, дезориентация, кома. В случаях тяжелого отравления может развиваться метаболический ацидоз и увеличение протромбинового времени, острая почечная недостаточность, повреждение ткани печени, снижение АД, угнетение дыхания и цианоз. У пациентов с бронхиальной астмой возможно обострение этого заболевания.

Лечение: симптоматическое, с обязательным обеспечением проходимости дыхательных путей, мониторингом ЭКГ и основных показателей жизнедеятельности вплоть до нормализации состояния пациента. Рекомендуется пероральное применение активированного угля или промывание желудка в течение 1 ч после приема потенциально токсической дозы флурбипрофена. Частые или продолжительные судороги следует купировать в/в введением диазепама или лоразепама. При усугублении бронхиальной астмы рекомендуется применение бронходилататоров. Специфического антидота флурбипрофена не существует.