Валз и Фузеон

Взрослые

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) у пациентов, получающих стандартную терапию одним или несколькими препаратами из следующих фармакотерапевтических групп: диуретики, сердечные гликозиды, а также ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. Применение каждого из перечисленных препаратов не является обязательным;
• для повышения выживаемости пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда, осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка, при наличии стабильных показателей гемодинамики.

Дети и подростки

• артериальная гипертензия у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет.

• терапия ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими противоретровирусными средствами при неэффективности предшествующей терапии.

Препарат принимают внутрь независимо от времени приема пищи. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, запивая водой.

Взрослые

Артериальная гипертензия

Препарат может быть назначен в дозе 80 мг, 160 мг, 320 мг.

Рекомендуемая начальная доза препарата Валз составляет 80 мг 1 раз/сут, вне зависимости от расовой принадлежности, возраста и пола пациента. Антигипертензивный эффект отмечается в первые 2 недели лечения; максимальный эффект развивается через 4 недели. Тем пациентам, у которых не удается достичь адекватного терапевтического ответа, суточная доза препарата Валз может быть увеличена до 160 мг, а также до максимальной суточной дозы 320 мг; могут быть дополнительно назначены диуретические средства.

Хроническая сердечная недостаточность

Препарат может быть назначен в дозе 40 мг, 80 мг, 160 мг.

Рекомендуемая начальная доза препарата Валз составляет 40 мг 2 раза/сут. Дозу препарата следует постепенно увеличить в течение как минимум 2 недель до 80 мг 2 раза/сут, а при хорошей переносимости - до 160 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 320 мг в 2 приема. При этом может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых диуретиков. Оценка состояния пациентов с ХСН должна включать оценку состояния функции почек.

Повышение выживаемости пациентов после перенесенного инфаркта миокарда

Препарат может быть назначен в дозе 40 мг, 80 мг, 160 мг.

Лечение начинают в течение 12 ч после перенесенного инфаркта миокарда с начальной дозы 20 мг (1/2 таб. 40 мг) 2 раза/сут, с последующим увеличением дозы (40 мг, 80 мг, 160 мг 2 раза/сут) в течение нескольких последующих недель, до достижения целевой дозы 160 мг 2 раза/сут.

Достижение дозы 80 мг 2 раза/сут рекомендуется к концу 2-й недели лечения. Достижение максимальной целевой дозы 160 мг 2 раза/сут рекомендуется к концу 3-го месяца терапии препаратом Валз. Увеличение дозы зависит от переносимости препарата в период подбора дозы.

В случае развития артериальной гипотензии, сопровождающейся клиническими проявлениями, или нарушений функции почек следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Оценка состояния пациентов в период после перенесенного инфаркта миокарда должна включать оценку функции почек. Максимальная суточная доза - 320 мг в 2 приема.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек при КК более 10 мл/мин коррекция дозы не требуется. Одновременный прием валсартана с алискиреном противопоказан пациентам с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²). В настоящее время нет данных о применении препарата у пациентов с КК менее 10 мл/мин.

Одновременный прием препарата Валз с алискиреном противопоказан пациентам с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза препарат следует применять с осторожностью, суточная доза не должна превышать 80 мг. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарным циррозом и холестазом применение препарата Валз противопоказано.

Дети и подростки

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Валз у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет составляет 40 мг 1 раз/сут при массе тела ребенка менее 35 кг и 80 мг 1 раз/сут при массе тела ребенка более 35 кг. Дозу рекомендовано корректировать с учетом снижения АД.

Максимальные рекомендуемые суточные дозы отражены в таблице ниже. Применение препарата в более высоких дозах не рекомендовано.

Препарат Валз не рекомендован для лечения ХСН и после перенесенного острого инфаркта миокарда у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с нарушением функции почек при КК <30 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, применение препарата не изучалось, поэтому его применение у данной группы пациентов не рекомендуется. У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет при КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Во время приема препарата Валз следует тщательно контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови.

Как и для взрослых пациентов, применение препарата Валз противопоказано для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом и холестазом. Опыт применения валсартана у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен. Не следует превышать дозу 80 мг у данной группы пациентов.

Стандартный режим дозирования

Препарат следует вводить жедневно, п/к в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат туда, где в настоящее время нет реакции на инъекцию.

Взрослым назначают по по 90 мг 2 раза/сут.

Дозирование в особых случаях

Информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет не предоставлена.

Детя в возрасте 6-16 лет назначают по 2 мг/кг 2 раза/сут. Максимальная доза - по 90 мг 2 раза/сут (см. таблицу 2) .

Таблица 2. Дозы, рекомендуемые в педиатрической практике

Коррекция дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Информация о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не предоставлена.

Режим дозирования для пациентов страрше 65 лет не установлен.

Фузеон не содержит консервантов. Лиофилизированный порошок следует разводить стерильной водой для инъекций для получения раствора. Если готовый раствор сразу не используется, его необходимо хранить в холодильнике (2-8°С) и использовать в течение 24 ч. Перед введением готовый раствор из холодильника доводят до комнатной температуры (например, удерживая в руке в течение около 5 мин) и проверяют полностью ли растворилось содержимое флакона. Восстановленный раствор не используют, если он содержит механические включения.

Информация для пациента

Шприцы

Шприцы, поставляемые с данным лекарственным препаратом, имеют цветное защитное приспособление, прикрепленное к игле, которое закрывает ее после использования шприца и снижает риск ранений иглой.

Необходимо уничтожать использованные шприцы правильно и в соответствии с рекомендациями врача.

Требования по безопасности

Тщательно мыть руки для снижения риска бактериальных инфекций.

Не прикасаться к игле и верхней части пробки флакона после того, как они обработаны спиртовой салфеткой.

Убедиться в том, что целостность упаковки всех предметов, необходимых для инъекции не нарушена. Нельзя использовать материалы при нарушении целостности упаковки.

Нельзя использовать шприц с изогнутой или поврежденной иглой.

Нельзя растворять лекарственный препарат обычной водой.

Нельзя вводить Фузеон вместе с другими инъекционными лекарственными препаратами.

Препарат вводится только п/к. Раствор Фузеона нельзя вводить в/в (непосредственно в вену) или в/м (непосредственно в мышцу).

Не вводить препарат в место, где осталась реакция после предыдущей инъекции, менять места для инъекций.

Не пропускать инъекцию, перерыв в лечении приводит к устойчивости вируса.

По вопросам безопасного уничтожения использованных материалов следует обращаться к врачу.

Подготовка к инъекции

Необходимые материалы

Для подготовки и самостоятельного проведения инъекции необходимы:

1 флакон с препаратом Фузеон;

1 флакон с водой для инъекций;

1 шприц 3 мл с иглой 25 мм;

1 шприц 1 мл с иглой 13 мм;

3 спиртовых салфетки.

В случае необходимости приобретения воды для инъекций, шприцев по 3 мл и 1 мл, спиртовых салфеток, обращайтесь к врачу.

Вскрыть упаковку со шприцем и удалить крышки с флаконов.

Упаковку и крышки флаконов следует выбросить в урну для мусора.

Положить шприцы и поставить флаконы на чистую поверхность.

Тщательно вымыть руки!

После мытья рук не следует ни к чему прикасаться, за исключением места для инъекции и необходимых средств.

Протереть резиновые пробки каждого флакона отдельной новой спиртовой салфеткой. Дать им высохнуть на воздухе.

Не дотрагивайтесь до резиновых пробок, в противном случае их необходимо протереть снова.

Подготовка препарата Фузеон (разведение)

Набор в шприц воды для инъекций

Взять большой шприц 3 мл. Указательным пальцем отогнуть цветное защитное устройство иглы в сторону шприца.

Убедиться в том, что игла плотно насажена на шприц. Для этого, удерживая прозрачный пластиковый колпачок пальцами, закрепить иглу, осторожно повернув колпачок по часовой стрелке. Не следует прикладывать слишком большое усилие, поскольку крепление иглы может нарушиться.

Для удаления прозрачного пластикового колпачка необходимо сначала нажать на колпачок в направлении шприца, а затем снять его, потянув в противоположном направлении.

Набрать в шприц 1.1 мл воздуха.

Проткнуть иглой шприца резиновую пробку флакона с водой для инъекции и ввести воздух из шприца во флакон, нажав на поршень.

Перевернуть флакон вверх дном. Убедиться в том, что конец иглы постоянно находится в воде, чтобы избежать образования пузырьков воздуха в шприце.

Медленно оттягивать поршень, пока в шприце не окажется несколько больше, чем 1.1 мл воды.

Удерживая шприц иглой вверх, осторожно постучать пальцем по шприцу, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца.

Осторожно надавить на поршень, чтобы удалить остатки воздуха из шприца, при этом в нем должно остаться 1.1 мл воды для инъекций.

Вынуть иглу из флакона, не дотрагиваясь до нее пальцами или другими предметами.

Флакон с водой для инъекций выбросить в мусорную корзину, т.к. он предназначен только для однократного использования.

Добавление воды для инъекций к порошку препарата Фузеон

Осторожно постучать по флакону с препаратом Фузеон, чтобы разрыхлить порошок.

Проткнуть резиновую пробку флакона с Фузеоном (предварительно обработанную спиртовой салфеткой) иглой шприца с водой для инъекций под небольшим углом.

Медленно и осторожно нажимая на поршень шприца, ввести воду во флакон, не вводить воду быстро и не направлять сильную струю воды на порошок, т.к. это может вызвать образование пены и потребовать больше времени для полного растворения порошка.

После введения всей воды во флакон с препаратом Фузеон вынуть иглу из флакона.

Удерживая шприц в одной руке, несильно нажать на плоскую поверхность цветным защитным приспособлением иглы до тех пор, пока оно не закроет иглу. Вы должны услышать щелчок. Не нажимать рукой на защитное устройство для иглы .

Растворение препарата Фузеон

Слегка постучать кончиком пальца по флакону до начала растворения порошка. Осторожно покрутить флакон между ладонями. Поставить флакон. Нельзя встряхивать или переворачивать флакон, т.к. при этом образуется пена. Для полного растворения порошка и получения раствора может потребоваться до 45 мин.

Если Вы случайно прикоснулись к резиновой пробке, то ее необходимо опять протереть новой спиртовой салфеткой.

Убедитесь в том, что порошок полностью растворился. В нем не должно быть каких-либо частиц или пузырьков воздуха. Если пузырьки воздуха сохраняются, необходимо осторожно постучать по флакону.

Если в растворе определяются посторонние частицы или пузырьки, не пользуйтесь этим флаконом, и обратитесь в аптеку, где вы его приобрели.

Повторить процедуру разведения с новым флаконом препарата Фузеон.

Приготовленный раствор необходимо сразу же использовать или хранить в холодильнике не более 24 ч. В последнем случае, раствор перед введением необходимо довести до комнатной температуры.

Если Вы готовите сразу обе суточные дозы, то для приготовления каждой дозы необходимо использовать отдельные шприцы, флаконы с водой для инъекций и флаконы с препаратом Фузеон.

Подготовка к инъекции

Инъекции производят под кожу в области живота, бедра и плеча. Необходимо выполнять инъекции ежедневно в одно и то же время и распределить их равномерно в течение суток ( утром и вечером с интервалом в 12 ч).

Места для инъекции

Инъекции препарата не следует проводить в одно и то же место. Не вводить лекарственный препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы или в пупок, в места с уплотнениями и/или реакцией после предшествующих введений препарата. Также, следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.

Подготовка места инъекции

Тщательно протереть кожу в месте инъекции спиртовой салфеткой круговыми движениями от центра к периферии. Подождать пока обработанный участок подсохнет.

Набор препарата Фузеон в шприц 1 мл

Снова протереть пробку флакона препарата Фузеон спиртовой салфеткой.

Взять в руку шприц 1 мл. Указательным пальцем отогнуть цветное защитное устройство иглы в сторону шприца.

Для снятия прозрачного пластикового колпачка с иглы на него сначала необходимо надавить в направлении шприца, а затем в обратном направлении снять колпачок.

Набрать в шприц 1 мл воздуха. Не вытягивать поршень слишком быстро, поскольку он может пройти через метку 1 мл и/или выскочить из шприца.

Иглой шприца проткнуть резиновую пробку флакона (предварительно обработанную спиртовой салфеткой) с препаратом Фузеон и, нажав на поршень, вытолкнуть воздух из шприца. Осторожно перевернуть флакон вверх дном.

Убедитесь в том, что конец иглы постоянно находится в растворе, чтобы избежать образования пузырьков воздуха в шприце.

Медленно оттянуть поршень и набрать в шприц немного больше 1 мл раствора. Не вытягивать поршень слишком быстро, поскольку он может пройти через метку 1 мл и/или выскочить из тела шприца.

Осторожно постучать по шприцу, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца.

Плавно нажать на поршень, чтобы удалить воздух из шприца во флакон, при этом в шприце должно остаться 1 мл раствора или тот объем, который назначен врачом.

Вынуть иглу из флакона.

Введение препарата

Не пропускать инъекцию! Перерыв в лечении приводит к устойчивости вируса!

Одной рукой соберите кожу в складку.

До конца введите иглу под кожу под углом 45° отпустите складку кожи и расположите эту руку на шприце, чтобы зафиксировать его в неподвижном положении и предупредить смещение.

Нажать большим пальцем руки, удерживающей шприц, на поршень и ввести лекарственный препарат.

После введения всей дозы вынуть иглу из кожи.

Удерживая шприц в одной руке, несильно нажать на плоскую поверхность цветным защитным приспособлением иглы до тех пор, пока оно не закроет иглу. Вы должны услышать щелчок. Не следует нажимать на защитное устройство для иглы рукой.

В случае появления крови в месте инъекции использовать пластырь.

Уничтожение использованных материалов

Все использованные шприцы необходимо собирать и хранить и в местах, недоступных для детей. У врача следует узнать правила уничтожения.

Флаконы с препаратом Фузеон предназначены только для однократного использования. Использованные салфетки и пустые флаконы можно выбросить в мусорное ведро при отсутствии видимых следов крови. При наличии следов крови такие материалы следует хранить вместе с использованными шприцами (см. выше).

По вопросам безопасного уничтожения использованных материалов следует обращаться к врачу.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• билиарный цирроз;
• холестаз;
• одновременный прием с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 6 лет по показанию артериальная гипертензия;
• возраст до 18 лет по другим показаниям (эффективность и безопасность применения не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечных артерий; стенозе артерии единственной почки; первичном гиперальдостеронизме; соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли; состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея и рвота); тяжелой почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин), т.к. нет клинических данных; пациентам в возрасте от 6 до 18 лет и КК менее 30 мл/мин, в т.ч. находящимся на гемодиализе; легких и умеренных нарушениях функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза; ХСН II-IV функционального класса (по NYHA); митральном или аортальном стенозе; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; пациентам после трансплантации почки; при одновременном применении препаратов, блокирующих РААС (ингибиторы АПФ, алискирен).

• грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к энфувиртиду или к компонентам препарата.

С осторожностью - беременность.

В контролируемых клинических исследованиях валсартана у взрослых пациентов с артериальной гипертензией частота нежелательных явлений была сравнима с плацебо.

Отсутствуют данные о зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения, а также пола, возраста или расовой принадлежности. Профиль безопасности препарата Валз у пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 18 лет не отличается от профиля безопасности валсартана у взрослых пациентов.

Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались в ходе клинических исследований, а также при применении препарата в клинической практике.

Частота побочных эффектов: очень часто (>10%); часто (>1% и <10%); нечасто (>0.1% и <1%); редко (>0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частоту развития по имеющимся данным установить невозможно). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.

Пациенты с артериальной гипертензией

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - снижение гемоглобина, гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боли в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени, включая повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость.

Также в ходе клинических исследований валсартана у пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие нежелательные явления, причинно-следственная связь которых с его приемом не установлена: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, бессонница, снижение либидо, тошнота, периферические отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Пациенты, получающие валсартан после перенесенного острого инфаркта миокарда и/или при ХСН

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гиперкалиемия; частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, постуральное головокружение; нечасто - обморок, головная боль.

Со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - усиление симптомов ХСН; частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь, кожный зуд, буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз; частота неизвестна - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; нечасто - острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; частота неизвестна - повышение содержания азота мочевины в плазме крови.

Прочие: нечасто - астения, повышенная утомляемость.

Также в ходе клинических исследований валсартана у пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда и/или при ХСН наблюдались следующие нежелательные явления, причинно-следственная связь которых с его приемом не установлена: артралгия, боли в животе, боль в спине, астения, бессонница, снижение либидо, нейтропения, периферические отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Побочные эффекты, отмечавшиеся не менее чем у 2 взрослых пациентов с нежелательным явлением на 100 пациентов-лет, получавших комбинированное лечение Фузеоном с оптимизированной базовой (ОБ) APT:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, головокружение, нарушение вкуса, бессонница, депрессия, тревога, кошмарные сновидения, раздражительность, гипестезия, нарушения внимания, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в верхнем отделе живота, запор, диарея, панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: конкременты в почках, гематурия.

Со стороны системы кроветворения: лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны костно-мышечной: миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечный спазм.

Инфекции: кандидоз слизистой ротовой полости, простой герпес, папиллома кожи, грипп, синусит, фолликулит, отит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд, ночная потливость, сухость кожи, повышенная потливость, себорейная экзема, эритема, акне.

Со стороны органа зрения: коньюктивит.

Со стороны органа слуха: вертиго.

Реакции гиперчувствительности: сыпь, зуд, лихорадка, тошнота и рвота, озноб, дрожь, артериальная гипотензия, повышенные уровни в сыворотке печеночных трансаминаз, первичная реакция иммунных комплексов, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит.

Прочие: слабость, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, астения, боль в горле, гриппоподобный синдром.

Лабораториные показатели

У большинства пациентов степень тяжести изменения лабораторного показателя не менялась в течение исследования.

В течение 48 недель терапии эозинофилия (выше верхней границы нормы (ВГН) 0.7x10⁹/л) встречалась чаще у пациентов, получавших комбинированную терапию Фузеоном с оптимизированной базовой терапией, по сравнению с теми, кто получал только оптимизированную базовую терапию (12.9 пациентов по сравнению с 5.6 пациентами на 100 пациентов-лет).

Таблица 3: Лабораторные нарушения 3 и 4 степени тяжести, встречавшиеся у 2 пациентов с побочным действием на 100 пациентов-лет, получавших комбинацию Фузеона с оптимизированной базовой терапией или только оптимизированную базовую терапию.

Местные реакции: боль, дискомфорт в месте инъекции, уплотнение, эритема, узел, киста, зуд, экхимоз; редко (1.5%) - абсцесс и флегмона.

Таблица 4. Местные реакции (% пациентов).

*Любая степень тяжести

^bСтепень 3 = сильная боль, требующая применения анальгетиков (или наркотических анальгетиков в течение ≤72 ч) и/или ограничение обычной деятельности; Степень 4 = сильная боль, требующая госпитализации или увеличения ее продолжительности, приводящая к смерти, или к устойчивой или значимой нетрудоспособности/неспособности обслуживать себя, угрожающая жизни, или клинически значимая.

^сСтепень 3 = средний диаметр ≥50 мм, но средний диаметр <85 мм; Степень 4: средний диаметр ≥85 мм.

^dСтепень 3 = средний диаметр ≥25 мм, но средний диметр <50 мм; Степень 4: средний диаметр ≥50 мм.

^eСтепень 3 = ≥3 см; Степень 4 = если проводится дренаж.

^fСтепень 3 = рефрактерный к местному лечению или требующий перорального или парентерального лечения; Степень 4 = не определена.

^gСтепень 3 = >3 см, но <5 см; Степень 4 = > 5 см.

Профиль побочных эффектов у детей сходен с таковым у взрослых.

Валсартан - активный специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Следствием блокады AT₁-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ₂-рецепторы. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие большое значение в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина.

При сравнении валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно (р <0.05) ниже у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2.6% против 7.9% соответственно). В группе пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это нежелательное явление отмечается в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе пациентов, получивших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдается в 68.5% случаев (р <0.05).

Применение при артериальной гипертензии у пациентов старше 18 лет

При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия наблюдается в течение 2 ч, максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, сохраняется более 24 ч. При повторном применении препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. В случае одновременного применения препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Резкое прекращение применения валсартана не сопровождается значительным повышением АД (феномен отдачи) или другими нежелательными явлениями. У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, принимающих валсартан в дозе 160-320 мг, отмечается значительное снижение протеинурии (36-44%).

Применение после острого инфаркта миокарда у пациентов старше 18 лет

При применении валсартана в течение 2 лет у пациентов, которые начали принимать его в период от 12 ч до 10 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда (осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка), снижаются показатели общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и увеличивается время до первой госпитализации по поводу обострения течения хронической сердечной недостаточности (ХСН), повторного инфаркта миокарда, внезапной остановки сердца и инсульта (без летального исхода). Профиль безопасности валсартана у пациентов с острым инфарктом миокарда сходен с таковым при других состояниях.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у пациентов старше 18 лет

Механизм действия валсартана при ХСН основан на его способности устранять отрицательные последствия хронической гиперактивации РААС и ее главного эффектора - ангиотензина II, а именно - вазоконстрикцию; задержку жидкости в организме; пролиферацию клеток, ведущую к ремоделированию органов-мишеней (сердце, почки, сосуды); стимуляцию избыточного синтеза гормонов, действующих синергично с РААС (катехоламинов, альдостерона, вазопрессина, эндотелина). На фоне применения валсартана при ХСН уменьшается преднагрузка, снижается давление заклинивания в легочных капиллярах и диастолическое давление в легочной артерии, повышается сердечный выброс. Наряду с гемодинамическими эффектами валсартан, за счет опосредованной блокады синтеза альдостерона, уменьшает задержку натрия и воды в организме.

В целом применение валсартана приводит к уменьшению числа госпитализаций по поводу ХСН, замедлению прогрессирования ХСН, улучшению функционального класса ХСН по классификации NYHA, увеличению фракции выброса левого желудочка, а также уменьшению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо.

Применение у пациентов старше 18 лет с артериальной гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе

При применении валсартана и изменении образа жизни отмечалось статистически достоверное снижение риска развития сахарного диабета у данной категории пациентов.

Валсартан не оказывал влияния на частоту летальных исходов в результате сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда и ишемических атак без летального исхода, на госпитализации по причине сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии, артериальной реваскуляризации у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и артериальной гипертензией, отличающихся по возрасту, полу и расовой принадлежностью.

Применение у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет при артериальной гипертензии

У детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет валсартан обеспечивает дозозависимое, плавное снижение АД. При применении валсартана максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в течение 2 недель, и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Ингибитор слияния.

Энфувиртид - первый представитель класса терапевтических средств, называемых ингибиторами фузии (слияния). Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с другим семикратно повторяющимся участком HR1 в природном gp41 на поверхности вируса. Противовирусная активность in vitro была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1 изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток Т-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови (ПМПК). Выявлена селективная анти-ВИЧ-1 активность как в отношении прототипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env гены рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое ЕС₅₀ (концентрация при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 0.259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD=1.96, мкг/мл). Данные образцы были получены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие от аддитивного до синергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и как предполагается за счет активности энфувиртида в отношении ВИЧ штаммов, устойчивых к другим классам противовирусных средств, ВИЧ изоляты, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз.

Резистентность in vitro: выделены ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот (аа) 36-38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями.

Резистентность in vivo: в клинических исследованиях III фазы ВИЧ рекомбинанты, содержащие ENV гены РНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24 неделе лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из этих исследованных образцов 185 (98.9%) содержали специфические замены в аа 36-45 gp41вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в аа в положениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Показатель среднего геометрического изменения чувствительности колебался от 15.2- кратного снижения для V38Mдо 41.6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен равно как и их воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с эффективностью in vivo не установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения (см. Таблицу 1).

Перекрестная резистентность: благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitro в отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1, 2 или 3 классу противовирусных средств (нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз). И, наоборот, предполагается, что мутации в gp41 аа 36-45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрестной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств.

Эффективность

Через 48 недель терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30% пациентов, получавших Фузеон в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (АРТ), по сравнению с 12% у пациентов, получавших только оптимизированную базовую АРТ. Более часто неопределеяемый уровень РНК ВИЧ-1 отмечен у всех пациентов при терапии препаратом Фузеон, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1, количества CD4 клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов АРТ. В то же время, у пациентов с количеством CD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log₁₀ копий/мл, получавших ранее менее 10 препаратов АРТ и 1 или более препаратов входящих в ОБ в настоящее время было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1. Фузеон в комбинации с оптимизированным базовым лечением при сравнении с применением только базовой терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 1 log₁₀ копий/мл (-1.5 против -0.6), количество CD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением РНК ВИЧ в ≥ 1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37% против 17%), < 400 копий/мл (30% против 11%), < 50 копий/мл (18% против 8%), через 48 недель. [По результатам исследований TORO1 и TORO2, ITT].

Таблица 1. Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мли менее 50 копий/мл через 48 недель в подгруппах (объединенные данные TORO1 и TORO2, ITT).

¹ Прекращение лечения или отсутствие вирусологического ответа рассматривались как неудача терапии.

² На основании индекса генотипической чувствительности (GSS).

Применение у детей

Данные об эффективности препарата Фузеон у детей старше 3 лет ограничены. При проведении комбинированной терапии Фузеона 60 мг/м² с основной антиретровирусной терапией у пациентов в возрасте от 3 и до 12 лет, к 48 неделе у 43% пациентов отмечалось снижение >1 log₁₀ РНК ВИЧ-1 и у 29% пациентов уровень РНК ВИЧ-1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества CD4 клеток составляли 1.24 log₁₀ копий/мл и 237 клеток/мкл, соответственно.

Данные доклинического изучении безопасности

Канцерогенез: долговременные исследования канцерогенности энфувиртида на животных не проводились.

Мутагенез: энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo и in vitro, включая Ames тест обратной мутации в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайского хомячка и in vivo микронуклеарный анализ на мышах.

Нарушение фертильности: энфувиртид не оказывал нежелательных эффектов на фертилность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0.7, 2.5 и 8.3 раз максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг подкожно.

Всасывание

После приема валсартана внутрь С_max в плазме крови достигается в течение 2-4 ч. Среднее значение абсолютной биодоступности - 23%. При приеме валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата, концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

V_d валсартана в период равновесного состояния после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие выраженного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.

В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении валсартана изменений фармакокинетических показателей не отмечалось. При приеме валсартана 1 раз/сут кумуляция незначительная.

Метаболизм

Валсартан не подвергается существенной биотрансформации (только около 20% принятой внутрь дозы выводится в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (период полувыведения начальной фазы (Т_1/2α) менее 1 ч и конечной фазы (T_1/2β) около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации валсартана в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

У пациентов с ХСН время достижения C_max и Т_1/2 сходны с таковыми у здоровых добровольцев. Повышение AUC и С_max прямо пропорционально увеличению дозы препарата (с 40 мг до 160 мг 2 раза/сут). Фактор кумуляции составляет в среднем 1.7. При приеме внутрь клиренс валсартана составил приблизительно 4.5 л/ч. Возраст пациентов с ХСН не оказывал влияния на клиренс валсартана.

У некоторых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) системная биодоступность валсартана выше таковой у пациентов молодого возраста, однако не было выявлено, что это имеет какое-либо клиническое значение.

Не было выявлено корреляции между функцией почек и системной биодоступностью валсартана. У пациентов с нарушением функции почек (КК более 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Однако валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.

Около 70% всосавшейся дозы валсартана выводится через кишечник (с желчью), преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени отмечается повышение биодоступности (AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Фармакокинетические свойства валсартана у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет не отличаются от фармакокинетических свойств валсартана у пациентов старше 18 лет.

Всасывание

После однократного подкожного (п/к) введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида ВИЧ-1 пациентам максимальная концентрация (С_max)составляет 4.59±1.5 мкг/мл, площадь под кривой «концентрация - время» (AUC)– 55.8±12.1 мкг x ч/мл и абсолютная биодоступность 84.3±15.5%. При п/к введении в дозе от 45 до 180 мг биодоступность энфувиртида пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места введения. Средняя минимальная равновесная концентрация энфувиртида в плазме между двумя введениями 2.6-3.4 мкг/мл.

Распределение

Средний объем распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения 90 мг составляет 5.5±1.1 л. В ВИЧ-инфицированной плазме энфувиртид в концентрации от 2-10 мкг/мл на 92% связан с белками плазмы, в основном с альбумином и, в меньшей степени, с α₁-кислым гликопротеином.

У ВИЧ-инфицированных пациентов уровень содержания энфувиртида в спинномозговой жидкости незначителен. Вероятно, молекулы препарата слишком велики для преодоления гематоэнцефалического барьера.

Метаболизм

Энфувиртид, являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующим метаболизмом последних в организме.

Энфувиртид не является ингибитором ферментов семейства цитохрома CYP450.

In vitro гидролиз амидной группы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию дезаминированного метаболита и образование этого метаболита не зависит от НАДФН. Этот метаболит обнаруживается в плазме человека после введения энфувиртида с AUC 2.4-15% от AUC энфувиртида.

Выделение

Меченный ³Н-энфувиртид не полностью обнаруживается в экскрементах грызунов в течение 7 дней после введения дозы. Задержка радиоактивности отмечена в скелетных мышцах.

После подкожного введения 90 мг энфувиртида период полувыведения равен 3.8±0.6 ч, а клиренс составляет 1.7±0.4 л/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: анализ плазменных концентраций у пациентов в клинических исследованиях показал, что клиренс энфувиртида не демонстрировал зависимости от клиренса креатинина у пациентов с клиренсом креатинина более 35 мл/мин. По данным клинического исследования, посвященного изучению пациентов с почечной недостаточностью, клиренс энфувиртида снижался на 38% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и на 14-28% - у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, а AUC энфувиртида увеличивалась в среднем на 43-62% в обеих группах по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Полученные результаты находились в пределах, которые были зафиксированы в рамках широкомасштабных исследований, проводившихся на пациентах с нормальной функцией почек. Гемодиализ не влиял существенно на клиренс энфувиртида. Коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пол и вес: клиренс энфувиртида на 20% ниже у женщин, чем у мужчин и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20% выше у пациентов с весом тела 100 кг и на 20% ниже у пациентов с весом тела 40 кг, относительно пациента сравнения с весом тела 70 кг). Эти изменения не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Раса: не выявлено расовых различий клиренса препарата между представителями негроидной расы, азиатами по сравнению с европейцами после соответствующей коррекции воздействия с учетом массы тела.

Пациенты старческого возраста: фармакокинетика энфувиртида у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Дети: у детей от 3-х до 16 лет при назначении в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки (не более 90 мг 2 раза/сут) отмечена концентрация энфувиртида в плазме, аналогичная той, которая достигается у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 90 мг 2 раза/сут.

У детей в возрасте от 5 и до 16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг 2 раза/сут, AUC в равновесном состоянии составляет 54.3±23.5 мкг х ч/мл, С_max– 6.14±2.48 мкг/мл и С_min между введениямисоставляет 2.93±1.55 мкг/мл.

Как любой другой препарат, оказывающий влияние на РААС, Валз не следует применять у женщин, планирующих беременность. При назначении любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальной опасности применения этих препаратов во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, необходимо подобрать лечение альтернативными лекарственными средствами, имеющими подтвержденный профиль безопасности при применении в период беременности. Применение препарата Валз при беременности противопоказано, т.к., учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ (препаратов, также оказывающих влияние на РААС) на плод, в случае их применения во II и III триместрах беременности, может приводить к его повреждению и гибели.

По ретроспективным данным при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, олигогидрамнионе (маловодие) и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых при беременности неумышленно получали валсартан.

Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Валз, его следует отменить как можно быстрее и назначит альтернативное лечение.

Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком у женщин, поэтому противопоказано применять Валз в период грудного вскармливания.

Энфувиртид не оказывал тератогенного действия в исследованиях, проведенных на животных (крысы и кролики), в дозе в 8.9 раз превышающей терапевтическую для человека. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При введении радиомеченого Н³-энфувиртида крысам в период лактации в молоке присутствует очень низкий уровень радиоактивности. При необходимости применения препарата в период лактакции следует прекратить грудное вскармливание до начала терапии в связи с отсутствием данных о выделении активного вещества с грудным молоком, а также во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 6 лет по показанию артериальная гипертензия и в возрасте до 18 лет - по другим показаниям (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте от 6 до 18 лет и КК менее 30 мл/мин, в т.ч. находящимся на гемодиализе.

Информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет не предоставлена.

Детя в возрасте 6-16 лет назначают по 2 мг/кг 2 раза/сут. Максимальная доза - по 90 мг 2 раза/сут.

Гиперкалиемия

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Нарушение функции почек

Опыт безопасного применения у пациентов с КК менее 10 мл/мин и у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, поэтому применять валсартан у таких пациентов необходимо с осторожностью. У пациентов с КК более 10 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью без холестаза применять валсартан необходимо с осторожностью.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК

У пациентов с выраженным дефицитом натрия в организме и/или сниженным ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах, в редких случаях после начала терапии валсартаном может развиваться артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. До начала лечения препаратом Валз необходимо скорректировать содержание натрия в организме и/или восполнить ОЦК, в т.ч. снизив дозу диуретика.

Стеноз почечной артерии

Применение препарата коротким курсом у пациентов с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза артерии единственной почки, не приводит к сколько-нибудь существенному изменению показателей почечной гемодинамики, концентрации креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на РААС, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки в качестве меры предосторожности рекомендуется контроль этих показателей.

Трансплантация почки

Данных о безопасности применения препарата Валз у пациентов, перенесших трансплантацию почки, нет.

Первичный гиперальдостеронизм

Препарат не эффективен для лечения артериальной гипертензии у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку у данной категории пациентов не отмечается активация РААС.

Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при приеме других вазодилатирующих средств следует соблюдать осторожность при приеме препарата Валз у пациентов с аортальным или митральным стенозом и обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

У пациентов с ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда, начинающих лечение валсартаном, часто отмечается некоторое снижение АД, в связи с чем рекомендуется контролировать АД в начале терапии. При соблюдении рекомендаций по изменению режима дозирования обычно не возникает необходимости отмены препарата по причине артериальной гипотензии. Оценка состояния пациентов с ХСН должна включать оценку функции почек.

Вследствие ингибирования РААС у некоторых пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и в редких случаях развитием острой почечной недостаточности и/или летальным исходом. Поэтому у данных категорий пациентов перед применением препарата Валз, а также периодически во время лечения, необходимо проводить оценку функции почек.

Комбинированная терапия при артериальной гипертензии

При артериальной гипертензии препарат Валз можно применять в монотерапии, а также совместно с другими гипотензивными средствами, в частности, с диуретиками.

Комбинированная терапия в период после перенесенного инфаркта миокарда

Возможно применение препарата Валз в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми после перенесенного инфаркта миокарда, а именно: тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и диуретиками. У данной категории пациентов не рекомендуется применять препарат Валз одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку данная комбинированная терапия не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности по любой причине.

Комбинированная терапия при ХСН

При ХСН препарат Валз может применяться как в монотералии, так и одновременно с другими средствами - диуретиками, сердечными гликозидами, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами.

У данной категории пациентов не рекомендуется применение тройной комбинированной терапии ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и препаратом Валз.

Ангионевротический отек (отек Квинке)

При лечении валсартаном были сообщения о развитии ангионевротического отека, сопровождающегося отеком гортани и голосовых связок, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых пациентов из этой группы возникал ранее ангионевротический отек на фоне приема других лекарственных средств, в т.ч. ингибиторов АПФ. При развитии ангионевротического отека препарат Валз следует немедленно отменить, после чего в будущем не следует принимать препараты, содержащие валсартан.

Двойная блокада РААС

При лечении препаратами, влияющими на РААС, особенно при их комбинации, у чувствительных пациентов сообщалось о выраженном снижении АД, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и изменении функции почек (включая острую почечную недостаточность). Требуется соблюдать осторожность при комбинации антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен.

Одновременный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²) противопоказан.

Другие условия стимуляции РААС (только для дозы 320 мг)

У пациентов, у которых функция почек может зависеть от активности РААС (например, пациенты с тяжелой врожденной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ связано с появлением олигурии и/или прогрессирующей азотемии и в редких случаях с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Поскольку валсартан является антагонистом рецепторов ангиотензина II нельзя исключить, что его применение может быть связано с нарушением функции почек.

Использование в педиатрии

У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с нарушением функции почек при КК <30 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, применение препарата не изучалось, поэтому его применение у данной группы пациентов не рекомендуется. У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет при КК более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Во время приема препарата Валз следует тщательно контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. В особенности данные меры предосторожности необходимо соблюдать при приеме препарата Валз на фоне повышенной температуры или при сниженном ОЦК, т.к. в данном случае возможно развитие нарушений функции почек.

Как и для взрослых пациентов, применение препарата Валз противопоказано для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом и холестазом. Опыт применения валсартана у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен. Не следует превышать дозу 80 мг у данной группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии препаратом возможно развитие таких нежелательных явлений как головокружение или обморок, пациентам, принимающим препарат Валз, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Фузеон назначают только в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Пациенты с симптомами предположительной системной реакцией гиперчувствительности должны прекратить лечение и немедленно пройти медицинское обследование. Не следует возобновлять лечение после возникновения системных реакций, возможно связанных с приемом препарата. Факторы риска, которые могут предопределять развитие или тяжесть реакции гиперчувствительности к препарату Фузеон, не установлены.

При терапии препаратом Фузеон отмечена повышенная частота возникновения бактериальной пневмонии (6.6 пациентов с пневмонией по сравнению с 0.6 на 100 пациентов-лет в группах, получавших комбинированную терапию препарата Фузеон и ОБ и только ОБ, соответственно; в анализ включены бронхопневмония и связанные явления), которая в ряде случаев сопровождалась летальным исходом. Частота пневмонии при терапии препаратом Фузеон была сходной с таковой в общей популяции больных (литературные данные), но была меньше в контрольной группе. Связь пневмонии с терапией препаратом Фузеон не установлена. Факторы риска для развития пневмонии включают низкое исходное количество CD4лимфоцитов, высокую вирусную нагрузку, внутривенное введение лекарственных средств, курение и заболевание легких в анамнезе. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов инфекции, особенно, если имеются факторы риска развития пневмонии.

Наиболее частыми побочными явлениями (по результатам исследований TORO1 и TORO2) при терапии препаратом Фузеон были реакции в месте введения (98%). Но отмена терапии потребовалась только у 4% пациентов. Подавляющее большинство местных реакций (85%) легкой и средней степени тяжести, наблюдается в течение первой недели лечения и не приводит к ограничению обычной деятельности. Степень тяжести болевого синдрома и дискомфорт при продолжении лечения не увеличиваются. Количество местных поражений, наблюдавшихся при запланированном посещении врача во время клинического исследования, составляло менее 5 у 72% пациентов с такими явлениями.

Введение препарата Фузеон лицам, неинфицированным ВИЧ-1 (например, после проведения профилактики) может вызывать появление анти-энфувиртид антител, имеющих перекрестную реакцию с ВИЧ gp41. Это может привести к ложноположительному ВИЧ-тесту при проведении ИФА с ВИЧ-антителами.

Синдром иммунной реконституции (синонимы – синдром реактивации иммунитета, болезнь восстановления иммунитета, синдром воспалительного восстановления иммунитета) наблюдался у пациентов, которые получали комплексную антиретровирусную терапию, включавшую Фузеон. В начале комплексной антиретровирусной терапии у пациентов может развиться воспалительный ответ на оппортунистические инфекции (такие как инфекция, вызванная Mycobacterium avium; цитомегаловирусная инфекция; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; туберкулез и другие), которые могут потребовать немедленной диагностики и лечения.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами

Не существует доказательств того, что препарат Фузеон может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако необходимо принимать во внимание побочные действия, возникающие при введении препарата Фузеон (см. раздел «Побочное действие»).

Информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет не предоставлена.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Противопоказан одновременный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II (включая валсартан) или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Нерекомендуемые комбинации

Препараты лития

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития отмечается обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим его токсического действия. Из-за отсутствия опыта применения валсартана с литием их одновременный прием не рекомендуется. При необходимости совместного применения валсартана и препаратов лития необходимо обеспечить контроль содержания лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, которые могут привести к повышению содержания калия в плазме крови

В случае необходимости одновременного применения с биологически активными добавками, калийсодержащими заменителями соли или другими лекарственными средствами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови, следует проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Комбинации, требующие осторожности при применении

НПВП

При одновременном применении валсартана с НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) возможно уменьшение его антигипертензивного действия. При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВП возможно ухудшение функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. При необходимости совместного применения валсартана и НПВП до начала лечения необходимо провести оценку функции почек и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

Белки-переносчики

По результатам исследования in vitro на культурах печени валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. При одновременном применении валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличиваться системная экспозиция валсартана (C_max и AUC).

Другие группы препаратов

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствуют клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами (циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид).

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Данной категории пациентов рекомендовано с осторожностью принимать валсартан одновременно с другими препаратами, влияющими на РААС, т.к. это может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови. Следует проводить регулярный контроль функции почек и содержания калия в сыворотке крови у данной группы пациентов.

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и лекарственными средствами, метаболизм которых протекает с участием ферментовсемейства P450, не установлено.

Энфувиртид не является ингибитором ферментов 3А4, 2D6,1A2, 2C19, 2E1 и поэтому не влияет на метаболизм лекарственных средств с их участием.

Введение препарата Фузеон в сочетании с ритонавиром, саквинавиром и рифампицином не приводило к клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком саквинавиром, нелфинавиром, лопинавиром, эфавирензом, невирапином, ампренавиром, итраконазолом, мидазоламом или варфарином. Энфувиртид не замещает варфарин, мидазолам, ампренавир или эфавиренз в их местах связывания с белком.

Препарат Фузеон не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением поставляемого растворителя (вода для инъекций).

Симптомы: выраженное снижение АД, что может привести к угнетению сознания, коллапсу и/или шоку.

Лечение: проведение симптоматической терапии, характер которой зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения чрезмерного снижения АД в качестве терапии необходимо в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида; пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, приняв активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. Валсартан не выводится с помощью гемодиализа.

Сведений о передозировке препарата Фузеон у человека нет.

Максимальная доза составила 180 мг в виде однократного п/к введения. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования препарата случаи передозировки не описаны.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота при передозировке препарата Фузеон нет.