Валз и Дексдор

Взрослые

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) у пациентов, получающих стандартную терапию одним или несколькими препаратами из следующих фармакотерапевтических групп: диуретики, сердечные гликозиды, а также ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы. Применение каждого из перечисленных препаратов не является обязательным;
• для повышения выживаемости пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда, осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка, при наличии стабильных показателей гемодинамики.

Дети и подростки

• артериальная гипертензия у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет.

• седация у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS));
• седация у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании.

Препарат принимают внутрь независимо от времени приема пищи. Таблетки следует проглатывать, не разжевывая, запивая водой.

Взрослые

Артериальная гипертензия

Препарат может быть назначен в дозе 80 мг, 160 мг, 320 мг.

Рекомендуемая начальная доза препарата Валз составляет 80 мг 1 раз/сут, вне зависимости от расовой принадлежности, возраста и пола пациента. Антигипертензивный эффект отмечается в первые 2 недели лечения; максимальный эффект развивается через 4 недели. Тем пациентам, у которых не удается достичь адекватного терапевтического ответа, суточная доза препарата Валз может быть увеличена до 160 мг, а также до максимальной суточной дозы 320 мг; могут быть дополнительно назначены диуретические средства.

Хроническая сердечная недостаточность

Препарат может быть назначен в дозе 40 мг, 80 мг, 160 мг.

Рекомендуемая начальная доза препарата Валз составляет 40 мг 2 раза/сут. Дозу препарата следует постепенно увеличить в течение как минимум 2 недель до 80 мг 2 раза/сут, а при хорошей переносимости - до 160 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 320 мг в 2 приема. При этом может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых диуретиков. Оценка состояния пациентов с ХСН должна включать оценку состояния функции почек.

Повышение выживаемости пациентов после перенесенного инфаркта миокарда

Препарат может быть назначен в дозе 40 мг, 80 мг, 160 мг.

Лечение начинают в течение 12 ч после перенесенного инфаркта миокарда с начальной дозы 20 мг (1/2 таб. 40 мг) 2 раза/сут, с последующим увеличением дозы (40 мг, 80 мг, 160 мг 2 раза/сут) в течение нескольких последующих недель, до достижения целевой дозы 160 мг 2 раза/сут.

Достижение дозы 80 мг 2 раза/сут рекомендуется к концу 2-й недели лечения. Достижение максимальной целевой дозы 160 мг 2 раза/сут рекомендуется к концу 3-го месяца терапии препаратом Валз. Увеличение дозы зависит от переносимости препарата в период подбора дозы.

В случае развития артериальной гипотензии, сопровождающейся клиническими проявлениями, или нарушений функции почек следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Оценка состояния пациентов в период после перенесенного инфаркта миокарда должна включать оценку функции почек. Максимальная суточная доза - 320 мг в 2 приема.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек при КК более 10 мл/мин коррекция дозы не требуется. Одновременный прием валсартана с алискиреном противопоказан пациентам с нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²). В настоящее время нет данных о применении препарата у пациентов с КК менее 10 мл/мин.

Одновременный прием препарата Валз с алискиреном противопоказан пациентам с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза препарат следует применять с осторожностью, суточная доза не должна превышать 80 мг. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарным циррозом и холестазом применение препарата Валз противопоказано.

Дети и подростки

Артериальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза препарата Валз у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет составляет 40 мг 1 раз/сут при массе тела ребенка менее 35 кг и 80 мг 1 раз/сут при массе тела ребенка более 35 кг. Дозу рекомендовано корректировать с учетом снижения АД.

Максимальные рекомендуемые суточные дозы отражены в таблице ниже. Применение препарата в более высоких дозах не рекомендовано.

Препарат Валз не рекомендован для лечения ХСН и после перенесенного острого инфаркта миокарда у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с нарушением функции почек при КК <30 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, применение препарата не изучалось, поэтому его применение у данной группы пациентов не рекомендуется. У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет при КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется. Во время приема препарата Валз следует тщательно контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови.

Как и для взрослых пациентов, применение препарата Валз противопоказано для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом и холестазом. Опыт применения валсартана у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен. Не следует превышать дозу 80 мг у данной группы пациентов.

Седация у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию (соответствует диапазону от 0 до -3 баллов по шкале возбуждения-седации Ричмонда (RASS))

Только для стационара.

Дексдор должен применяться специалистами, имеющими опыт лечения пациентов в условиях интенсивной терапии.

Пациентов, которым проводится искусственная вентиляция и седация, можно переводить на дексмедетомидин с начальной скоростью инфузии 0.7 мкг/кг/ч с последующей коррекцией дозы в пределах диапазона доз от 0.2 до 1.4 мкг/кг/ч, для достижения желаемого уровня седации, в зависимости от реакции пациента. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть более низкую начальную скорость инфузии. Дексмедетомидин является мощным средством, поэтому скорость его введения приводится в расчете на часы. После коррекции дозы достижение целевой глубины седации может занимать до одного часа.

Не следует превышать максимальную дозу препарата в 1.4 мкг/кг/ч. Пациенты, не достигающие должного уровня седации при максимальной дозе препарата Дексдор , должны быть переведены на альтернативный седативный препарат.

Введение насыщающей дозы препарата в ОАРИТ не рекомендуется, т.к. при этом повышается частота нежелательных лекарственных реакций. При необходимости могут применяться пропофол или мидазолам до достижения клинического эффекта препарата Дексдор .

Опыт применения препарата Дексдор в течение более 14 дней отсутствует. При применении препарата более 14 дней необходимо регулярно оценивать состояние пациента.

Пожилые пациенты. Коррекции дозы обычно не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск гипотензии (см. раздел "Особые указания"), но ограниченные данные, имеющиеся в отношении седации при проведении анестезиологического пособия, не предполагают наличия четкой дозозависимости данного риска.

Почечная недостаточность. Коррекции дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью препарат должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Дети

Возрастная группа от 0 до 11 лет. Безопасность и эффективность препарата Дексдор не достаточно изучена у детей от 0 до 11 лет. Текущие доступные исследования описаны в разделах "Побочное действие", "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика", но рекомендаций по режиму не может быть дано.

Возрастная группа от 12 до 17 лет. Режим дозирования соответствует режиму дозирования у взрослых, см. выше.

Седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании

Дексдор может применяться специалистами, имеющими опыт проведения анестезиологического пособия пациентам, в операционной или при проведении лечебных или диагностических манипуляций.

При применении препарата Дексдор для седации в сознании пациенты должны постоянно находиться под контролем лиц, не участвующих в проведении диагностического или хирургического вмешательства. Необходимо осуществлять постоянное наблюдение за пациентами для выявления ранних признаков гипотензии, гипертензии, брадикардии, угнетения дыхания, обструкции дыхательных путей, апноэ, диспноэ и/или падения сатурации.

Необходимо обеспечить наличие оксигенотерапии, которая должна быть незамедлительно применена в случае показаний для ее применения. Сатурацию кислорода необходимо отслеживать методом пульсовой оксиметрии.

Введение препарата Дексдор начинают с нагрузочной дозы, после которой следует поддерживающая инфузия. В зависимости от типа вмешательства может потребоваться соответствующая местная/регионарная анестезия или аналгезия для достижения желаемого клинического эффекта. Рекомендуется применять дополнительную аналгезию или седативные средства (например опиоиды, мидазолам, пропофол) в случае болезненных вмешательств или при необходимости более глубокого уровня седации. Фармакокинетический период полураспределения препарата Дексдор оценивают примерно в 6 мин. Его следует учитывать вместе с эффектами других применяемых препаратов для оценки времени, необходимого для титрования, для достижения желаемого клинического эффекта препарата Дексдор .

Начало седации при проведении анестезиологического пособия

Нагрузочная доза в виде инфузии 1.0 мкг/кг в течение 10 мин. В отношении менее инвазивных вмешательств, например, таких как офтальмологические операции, может применяться нагрузочная доза 0.5 мкг/кг в течение 10 мин.

Поддержание седации при проведении анестезиологического пособия

Поддерживающую инфузию обычно начинают с дозы 0.6-0.7 мкг/кг/ч и титрируют до достижения желаемого клинического эффекта в диапазоне доз от 0.2 до 1 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии необходимо корректировать до достижения целевого уровня седации.

Пожилые пациенты. Коррекции дозы обычно не требуется (см. раздел "Фармакокинетика"). Пожилые пациенты могут иметь повышенный риск гипотензии (см. раздел "Особые указания"), но ограниченные данные, имеющиеся в отношении седации при проведении анестезиологического пособия, не предполагают наличия четкой дозозависимости данного риска.

Почечная недостаточность. Коррекции дозы обычно не требуется.

Печеночная недостаточность. Дексмедетомидин метаболизируется в печени, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью он должен применяться с осторожностью. Таким пациентам показано снижение поддерживающей дозы (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Дети. Безопасность и эффективность препарата Дексдор не достаточно изучена у детей от 0 до 18 лет. Текущие доступные исследования описаны в разделах "Побочное действие", "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика", но рекомендаций по режиму не может быть дано.

Способ введения

Дексдор должен вводиться только после разведения в виде в/в инфузий с помощью специального оборудования (инфузомат).

Каждая ампула препарата предназначена только для одного пациента.

Приготовление раствора

С целью достижения рекомендуемой концентрации (4 мкг/мл или 8 мкг/мл) Дексдор допустимо разводить в 5% растворе декстрозы, растворе Рингера, маннитоле или 0.9% растворе натрия хлорида. Ниже представлены таблицы объема концентрата и необходимого объема инфузионной среды.

В случае, если требуемая концентрация составляет 4 мкг/мл:

В случае, если требуемая концентрация составляет 8 мкг/мл:

Приготовленный раствор следует осторожно встряхнуть для полного смешения его компонентов.

До введения раствор необходимо визуально проверить на наличие механических включений или изменение цвета.

Дексдор фармацевтически совместим со следующими лекарственными препаратами: раствор Рингера лактата, 5% раствор декстрозы, 0.9% раствор натрия хлорида, 20% раствор маннитола, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, суксаметоний, атракурия безилат, мивакурия хлорид, рокурония бромид, гликопиррония бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норэпинефрин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат, плазмозамещающие средства.

Неиспользованный препарат должен уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• билиарный цирроз;
• холестаз;
• одновременный прием с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 6 лет по показанию артериальная гипертензия;
• возраст до 18 лет по другим показаниям (эффективность и безопасность применения не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечных артерий; стенозе артерии единственной почки; первичном гиперальдостеронизме; соблюдении диеты с ограниченным потреблением поваренной соли; состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея и рвота); тяжелой почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин), т.к. нет клинических данных; пациентам в возрасте от 6 до 18 лет и КК менее 30 мл/мин, в т.ч. находящимся на гемодиализе; легких и умеренных нарушениях функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза; ХСН II-IV функционального класса (по NYHA); митральном или аортальном стенозе; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; пациентам после трансплантации почки; при одновременном применении препаратов, блокирующих РААС (ингибиторы АПФ, алискирен).

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• AV-блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма);
• неконтролируемая артериальная гипотензия;
• острая цереброваскулярная патология;
• детский возраст до 12 лет (для показания "седация при проведении анестезиологического пособия/седация в сознании" - детский возраст до 18 лет).

В контролируемых клинических исследованиях валсартана у взрослых пациентов с артериальной гипертензией частота нежелательных явлений была сравнима с плацебо.

Отсутствуют данные о зависимости частоты какого-либо из нежелательных явлений от дозы или продолжительности лечения, а также пола, возраста или расовой принадлежности. Профиль безопасности препарата Валз у пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 18 лет не отличается от профиля безопасности валсартана у взрослых пациентов.

Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались в ходе клинических исследований, а также при применении препарата в клинической практике.

Частота побочных эффектов: очень часто (>10%); часто (>1% и <10%); нечасто (>0.1% и <1%); редко (>0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частоту развития по имеющимся данным установить невозможно). В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные явления распределены в порядке уменьшения их важности.

Пациенты с артериальной гипертензией

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - снижение гемоглобина, гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боли в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени, включая повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд; частота неизвестна - буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость.

Также в ходе клинических исследований валсартана у пациентов с артериальной гипертензией наблюдались следующие нежелательные явления, причинно-следственная связь которых с его приемом не установлена: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, бессонница, снижение либидо, тошнота, периферические отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Пациенты, получающие валсартан после перенесенного острого инфаркта миокарда и/или при ХСН

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гиперкалиемия; частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, постуральное головокружение; нечасто - обморок, головная боль.

Со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто - усиление симптомов ХСН; частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь, кожный зуд, буллезный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - рабдомиолиз; частота неизвестна - миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; нечасто - острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; частота неизвестна - повышение содержания азота мочевины в плазме крови.

Прочие: нечасто - астения, повышенная утомляемость.

Также в ходе клинических исследований валсартана у пациентов после перенесенного острого инфаркта миокарда и/или при ХСН наблюдались следующие нежелательные явления, причинно-следственная связь которых с его приемом не установлена: артралгия, боли в животе, боль в спине, астения, бессонница, снижение либидо, нейтропения, периферические отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Резюме по профилю безопасности

При седации у взрослых пациентов и детей старше 12 лет, находящихся в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, необходимая глубина седации которых не превышает пробуждение в ответ на голосовую стимуляцию

Наиболее частыми сообщаемыми нежелательными лекарственными реакциями в ответ на введение дексмедетомидина в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии являются снижение или повышение АД и брадикардия, возникающие соответственно приблизительно у 25, 15 и 13% пациентов.

Снижение АД и брадикардия также являлись наиболее частыми обусловленными дексмедетомидином серьезными нежелательными реакциями, возникавшими соответственно у 1.7 и 0.9% рандомизированных пациентов отделения интенсивной терапии.

При седации у неинтубированных взрослых пациентов до и/или во время проведения диагностических или хирургических вмешательств, т.е. седации при проведении анестезиологического пособия/седации в сознании

Наиболее часто сообщаемые нежелательные реакции при применении дексмедетомидина во время седации при проведении анестезиологического пособия перечислены ниже (протоколы исследований фазы III содержали заранее определенные пределы изменений АД, частоты дыхания и ЧСС, которые относятся к нежелательным явлениям).

• гипотензия (55% в группе дексмедетомидина по сравнению с 30% в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);
• угнетение дыхания (38% в группе дексмедетомидина по сравнению с 35% в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом);
• брадикардия (14% в группе дексмедетомидина по сравнению с 4% в группе плацебо, получавших резервную терапию мидазоламом и фентанилом).

Табличное резюме по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции, перечисленные в таблице ниже, получены по результатам объединенных данных из клинических исследований у пациентов отделения интенсивной терапии.

Нежелательные реакции сгруппированы по частоте с использованием следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

¹ См. ниже описание отдельных нежелательных реакций.
² Нежелательная реакция также наблюдалась в исследованиях седации при проведении анестезиологического пособия.
³ Частота "часто" в исследовании седации в условиях реанимации.

Описание отдельных нежелательных реакций

Клинически значимые снижение АД и брадикардия должны быть купированы, как указано в разделе "Особые указания".

У относительно здоровых лиц, не находившихся в отделении интенсивной терапии, введение дексмедетомидина иногда приводило к блокаде синусового узла. Симптомы купировались при подъеме ног (выше уровня головы) и введении м-холиноблокаторов, таких как атропин и гликопиррония бромид.

В отдельных случаях у пациентов с предшествующей брадикардией она прогрессировала до эпизодов асистолии. Также сообщалось о случаях остановки сердца, часто с предшествующей брадикардией или AV-блокадой.

Повышение АД было связано с введением нагрузочной дозы, поэтому его можно избежать, избегая введения нагрузочной дозы или уменьшая скорость инфузии или нагрузочную дозу.

Дети

Профиль безопасности применения препарата Дексдор с целью седации до 5 суток у подростков (12-17 лет) был сходным с профилем взрослых.

Проводилась оценка лечения детей старше 1 месяца, преимущественно после операции, в отделении анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии продолжительностью до 24 ч; был продемонстрирован профиль безопасности, сопоставимый профилю у взрослых. Данные в отношении новорожденных (24-44 недели гестации) очень ограничены, дозы ограничены поддерживающими дозами <0.2 мкг/кг/ч. Литературные источники сообщали о единственном случае гипотермической брадикардии у новорожденного.

Валсартан - активный специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Следствием блокады AT₁-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ₂-рецепторы. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие большое значение в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Вероятность возникновения кашля при применении валсартана очень низкая, что связано с отсутствием влияния на АПФ, который отвечает за деградацию брадикинина.

При сравнении валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно (р <0.05) ниже у пациентов, получавших валсартан, чем у пациентов, принимавших ингибитор АПФ (2.6% против 7.9% соответственно). В группе пациентов, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это нежелательное явление отмечается в 19.5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком - в 19% случаев, в то время как в группе пациентов, получивших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдается в 68.5% случаев (р <0.05).

Применение при артериальной гипертензии у пациентов старше 18 лет

При лечении валсартаном пациентов с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.

После применения внутрь разовой дозы препарата у большинства пациентов начало антигипертензивного действия наблюдается в течение 2 ч, максимальное снижение АД достигается в пределах 4-6 ч, сохраняется более 24 ч. При повторном применении препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. В случае одновременного применения препарата с гидрохлоротиазидом достигается достоверное дополнительное снижение АД.

Резкое прекращение применения валсартана не сопровождается значительным повышением АД (феномен отдачи) или другими нежелательными явлениями. У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, принимающих валсартан в дозе 160-320 мг, отмечается значительное снижение протеинурии (36-44%).

Применение после острого инфаркта миокарда у пациентов старше 18 лет

При применении валсартана в течение 2 лет у пациентов, которые начали принимать его в период от 12 ч до 10 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда (осложненного левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка), снижаются показатели общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и увеличивается время до первой госпитализации по поводу обострения течения хронической сердечной недостаточности (ХСН), повторного инфаркта миокарда, внезапной остановки сердца и инсульта (без летального исхода). Профиль безопасности валсартана у пациентов с острым инфарктом миокарда сходен с таковым при других состояниях.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у пациентов старше 18 лет

Механизм действия валсартана при ХСН основан на его способности устранять отрицательные последствия хронической гиперактивации РААС и ее главного эффектора - ангиотензина II, а именно - вазоконстрикцию; задержку жидкости в организме; пролиферацию клеток, ведущую к ремоделированию органов-мишеней (сердце, почки, сосуды); стимуляцию избыточного синтеза гормонов, действующих синергично с РААС (катехоламинов, альдостерона, вазопрессина, эндотелина). На фоне применения валсартана при ХСН уменьшается преднагрузка, снижается давление заклинивания в легочных капиллярах и диастолическое давление в легочной артерии, повышается сердечный выброс. Наряду с гемодинамическими эффектами валсартан, за счет опосредованной блокады синтеза альдостерона, уменьшает задержку натрия и воды в организме.

В целом применение валсартана приводит к уменьшению числа госпитализаций по поводу ХСН, замедлению прогрессирования ХСН, улучшению функционального класса ХСН по классификации NYHA, увеличению фракции выброса левого желудочка, а также уменьшению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо.

Применение у пациентов старше 18 лет с артериальной гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе

При применении валсартана и изменении образа жизни отмечалось статистически достоверное снижение риска развития сахарного диабета у данной категории пациентов.

Валсартан не оказывал влияния на частоту летальных исходов в результате сердечно-сосудистых событий, инфаркта миокарда и ишемических атак без летального исхода, на госпитализации по причине сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии, артериальной реваскуляризации у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и артериальной гипертензией, отличающихся по возрасту, полу и расовой принадлежностью.

Применение у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет при артериальной гипертензии

У детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет валсартан обеспечивает дозозависимое, плавное снижение АД. При применении валсартана максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в течение 2 недель, и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения голубого пятна ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов). Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению ЧСС и АД. При использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления, АД и к дальнейшему усилению брадикардии. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при приеме в качестве монотерапии здоровыми пациентами.

Седация взрослых пациентов в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ)

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находящихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, Дексдор значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 ч. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии препарата Дексдор . Исследования, проведенные вне отделения интенсивной терапии, подтвердили, что Дексдор можно безопасно вводить пациентам без интубации трахеи при наличии условий для адекватного мониторинга.

Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1.07; 95% ДИ 0.971, 1.176) и пропофолом (отношение рисков 1.00; 95% ДИ 0.922, 1.075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной от легкой до умеренной седации (RASS от 0 до -3) в течение 14 дней; сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидазоламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным уровнем седации, были переведены на пропофол или мидазолам.

Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было седировать стандартными методами незамедлительно по сравнению с пациентами, которые переключались на другой седативный метод.

Седация детей в условиях отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии (ОАРИТ)

Эффективность и безопасность препарата Дексдор для седации в ОАРИТ была изучена в группе детей 12-17 лет (n=57). Седация препаратом Дексдор проводилась до 5 суток в виде в/в инфузии без насыщающей дозы, начальная доза составила 0.7 мкг/кг/ч с возможностью титрования в диапазоне 0.2-1.4 мкг/кг/ч для достижения целевого значения седации. 92% пациентов (95% ДИ: 86.04-95.80%) находились в целевом уровне седации, 98.2% пациентам (95% ДИ: 87.76-99.77%) не требовалась дополнительная терапия седативными препаратами.

Доказательство эффективности у детей было выявлено ранее в дозо-контролируемом исследовании в ОАРИТ на большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до <17 лет. Приблизительно 50% пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода в 20.3 ч, но не превышающем 24 ч. Нет данных по применению препарата свыше 24 ч у возрастной группы до 12 лет. Информация по применению препарата у новорожденных (28-44 недели гестации) очень ограничена и описывает только использование низких доз (<0.2 мкг/кг/ч). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту препарата Дексдор при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс определяется ЧСС.

В двойных слепых контролируемых исследованиях препарата сравнения в ОАРИТ частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получающих дексмедетомидин (n=778) составляла 0.5% в сравнении с 0% у пациентов, получающих либо мидазолам (n=338), либо пропофол (n=275). Это нежелательное явление было отмечено как легкое в 1 случае и средней тяжести в 3 случаях.

Седация при проведении анестезиологического пособия у взрослых пациентов во время диагностических и хирургических манипуляций)/седация в сознании

Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических и диагностических вмешательств оценивали в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований.

В Исследование 1 рандомизировали пациентов, которым выполняли определенные операции/процедуры под контролируемой анестезией и местной/региональной анестезией, которые получали нагрузочную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг (n=129), или 0.5 мкг/кг (n=134), или плацебо (физиологический раствор: n=63) в течение более 10 мин, а затем поддерживающую инфузию со скоростью 0.6 мкг/кг/ч. Скорость поддерживающей инфузии исследуемым препаратом титрировали от 0.2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч. Количество пациентов, которые достигли целевого уровня седации (шкала оценки бодрствования и седации, OAA/S<4), без необходимости введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 54% пациентов в группе, получавшей 1 мкг/кг дексмедетомидина и 40% в группе, получавшей 0.5 мкг/кг дексмедетомидина, в сравнении с 3% пациентов в группе плацебо. Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина 1 мкг/кг и группу дексмедетомидина 0.5 мкг/кг, и не требующих введения резервного седативного препарата мидазолама, составляла 48% (95% ДИ: 37-57%) и 40% (95% ДИ: 28-48%), соответственно, в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 1.5 (0.5-0.7) мг в группе дексмедетомидина 1.0 мкг/кг, 2 (0.5-8.0) мг в группе дексмедетомидина 0.5 мкг/кг и 4.0 (0.5-14.0) мг в группе плацебо. Разница средних значений резервной дозы мидазолама в группе дексмедетомидина 1 мкг/кг и группе дексмедетомидина 0.5 мкг/кг в сравнении с плацебо составляла -3.1 мг (95% ДИ: -3.8 - -2.5) и -2.7 мг (95% ДИ: -3.3 - -2.1) соответственно, в пользу дексмедетомидина. Среднее время до введения первой дозы резервного мидазолама составляла 114 мин в группе дексмедетомидина 1.0 мкг/кг, 40 мин в группе дексмедетомидина 0.5 мкг/кг и 20 мин в группе плацебо.

В Исследовании 2 рандомизировали пациентов, которым проводили фиброоптическую интубацию трахеи при сохраненном сознании под местной анестезией, для получения нагрузочной инфузии дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор) (n=50) в течение свыше 10 мин с последующей постоянной поддерживающей инфузией со скоростью 0.7 мкг/кг/ч. Количество пациентов, у которых удалось достичь и удерживать целевое значение уровня седации >2 по шкале RSS (шкала седации Рамсея) без введения резервного седативного препарата мидазолама, составила 53% в группе дексмедетомидин по сравнению с 14% в группе плацебо. Различие рисков в количестве пациентов, рандомизированных в группу дексмедетомидина, не нуждающихся в резервной терапии мидазоламом, составила 43% (95% ДИ: 23-57%) в сравнении с плацебо. Средняя доза резервного седативного препарата мидазолама составляла 1.1 мг в группе дексмедетомидина и 2.8 мг в группе плацебо. Разница в средних значениях дозы мидазолама составляла -1.8 мг (95% ДИ: -2.7 - -0.86) в пользу дексмедетомидина.

Всасывание

После приема валсартана внутрь С_max в плазме крови достигается в течение 2-4 ч. Среднее значение абсолютной биодоступности - 23%. При приеме валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная примерно с 8-го часа после приема препарата, концентрации валсартана в плазме крови как в случае приема его натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи.

Распределение

V_d валсартана в период равновесного состояния после в/в введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие выраженного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97%), преимущественно с альбуминами.

В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении валсартана изменений фармакокинетических показателей не отмечалось. При приеме валсартана 1 раз/сут кумуляция незначительная.

Метаболизм

Валсартан не подвергается существенной биотрансформации (только около 20% принятой внутрь дозы выводится в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение

Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (период полувыведения начальной фазы (Т_1/2α) менее 1 ч и конечной фазы (T_1/2β) около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). Т_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации валсартана в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

У пациентов с ХСН время достижения C_max и Т_1/2 сходны с таковыми у здоровых добровольцев. Повышение AUC и С_max прямо пропорционально увеличению дозы препарата (с 40 мг до 160 мг 2 раза/сут). Фактор кумуляции составляет в среднем 1.7. При приеме внутрь клиренс валсартана составил приблизительно 4.5 л/ч. Возраст пациентов с ХСН не оказывал влияния на клиренс валсартана.

У некоторых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) системная биодоступность валсартана выше таковой у пациентов молодого возраста, однако не было выявлено, что это имеет какое-либо клиническое значение.

Не было выявлено корреляции между функцией почек и системной биодоступностью валсартана. У пациентов с нарушением функции почек (КК более 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Однако валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.

Около 70% всосавшейся дозы валсартана выводится через кишечник (с желчью), преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени отмечается повышение биодоступности (AUC) валсартана в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако не наблюдается корреляции значений AUC валсартана со степенью нарушения функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Фармакокинетические свойства валсартана у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет не отличаются от фармакокинетических свойств валсартана у пациентов старше 18 лет.

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном в/в введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (T_1/2α) равным 6 мин.

Среднее значение терминального периода полувыведения (T_1/2) приблизительно равно 1.9-2.5 ч (min - 1.35, max - 3.68 ч) и среднее значение равновесного объема распределения (V_ss) приблизительно равно 1.16-2.15 л/кг (90-151 л). Среднее значение плазменного клиренса (Cl) - 0.46-0.73 л/ч/кг (35.7-51.1 л/ч). Средняя масса тела, характерная для указанных V_ss и Cl равнялась 69 кг. Плазменная фармакокинетика Дексмедетомидин у пациентов отделения интенсивной терапии после введения препарата >24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: T_1/2 приблизительно равен 1.5 ч, V_ss - приблизительно 93 л и Cl - приблизительно 43 л/кг. В диапазоне доз от 0.2 до 1.4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не кумулирует при лечении продолжительностью до 14 дней. Связывание с белками плазмы дексмедетомидина - 94%. Степень связывания с белками плазмы постоянна в диапазоне концентраций от 0.85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом P450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-1 (N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром P450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и H-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома P450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После в/в введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% в кале. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34% введенной дозы, и N-метил-3-гидроксиметилдексмедетомидина O-глюкуронид, составляющий 14.51% дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его O-глюкуронид составляют 1.11-7.66% дозы. Менее 1% неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28% метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют. По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8.5% у здоровых добровольцев до 17.9% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся T_1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32% от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний T_1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3.9, 5.4 и 7.4 ч соответственно. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные по детям, от новорожденных (рожденных на 28-44 неделях беременности) до детей в возрасте 17 лет ограничены. Т_1/2 дексмедетомидина у детей (от 1 мес до 17 лет) соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорожденных ( до 1 мес) наблюдается более длинный период. В возрастных группах от 1 мес до 6 лет период плазменного клиренса с поправкой на массу тела был длительнее, но у детей старшего возраста наблюдался более короткий период. У новорожденных (до 1 мес) период плазменного клиренса с поправкой на массу тела оказался короче (0.9 л/ч/кг), чем в старших группах, в связи с незрелостью. Имеющиеся данные представлены в следующей таблице:

Как любой другой препарат, оказывающий влияние на РААС, Валз не следует применять у женщин, планирующих беременность. При назначении любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о потенциальной опасности применения этих препаратов во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, необходимо подобрать лечение альтернативными лекарственными средствами, имеющими подтвержденный профиль безопасности при применении в период беременности. Применение препарата Валз при беременности противопоказано, т.к., учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. Действие ингибиторов АПФ (препаратов, также оказывающих влияние на РААС) на плод, в случае их применения во II и III триместрах беременности, может приводить к его повреждению и гибели.

По ретроспективным данным при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности повышается риск рождения детей с врожденными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, олигогидрамнионе (маловодие) и нарушениях функции почек у новорожденных, матери которых при беременности неумышленно получали валсартан.

Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Валз, его следует отменить как можно быстрее и назначит альтернативное лечение.

Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком у женщин, поэтому противопоказано применять Валз в период грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении дексмедетомидина у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность. Дексдор не следует применять во время беременности, если клиническое состояние женщины не требует лечения дексмедетомидином.

Период грудного вскармливания

Дексмедетомидин выделяется с грудным молоком человека, однако его уровни находятся ниже предела обнаружения через 24 ч после прекращения введения препарата. Риск для младенца не может быть исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращения терапии дексмедетомидином должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дексмедетомидином для матери.

Фертильность

В исследовании фертильности на крысах дексмедетомидин не оказал влияния на репродуктивную функцию самцов или самок. Нет данных в отношении влияния на репродуктивную функцию у человека.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 6 лет по показанию артериальная гипертензия и в возрасте до 18 лет - по другим показаниям (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте от 6 до 18 лет и КК менее 30 мл/мин, в т.ч. находящимся на гемодиализе.

Гиперкалиемия

При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Нарушение функции почек

Опыт безопасного применения у пациентов с КК менее 10 мл/мин и у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, поэтому применять валсартан у таких пациентов необходимо с осторожностью. У пациентов с КК более 10 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции печени

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью без холестаза применять валсартан необходимо с осторожностью.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК

У пациентов с выраженным дефицитом натрия в организме и/или сниженным ОЦК, например, получающих диуретики в высоких дозах, в редких случаях после начала терапии валсартаном может развиваться артериальная гипотензия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. До начала лечения препаратом Валз необходимо скорректировать содержание натрия в организме и/или восполнить ОЦК, в т.ч. снизив дозу диуретика.

Стеноз почечной артерии

Применение препарата коротким курсом у пациентов с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие одностороннего стеноза артерии единственной почки, не приводит к сколько-нибудь существенному изменению показателей почечной гемодинамики, концентрации креатинина сыворотки крови или азота мочевины крови. Однако, учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на РААС, могут вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки в качестве меры предосторожности рекомендуется контроль этих показателей.

Трансплантация почки

Данных о безопасности применения препарата Валз у пациентов, перенесших трансплантацию почки, нет.

Первичный гиперальдостеронизм

Препарат не эффективен для лечения артериальной гипертензии у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку у данной категории пациентов не отмечается активация РААС.

Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при приеме других вазодилатирующих средств следует соблюдать осторожность при приеме препарата Валз у пациентов с аортальным или митральным стенозом и обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

ХСН/период после перенесенного инфаркта миокарда

У пациентов с ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда, начинающих лечение валсартаном, часто отмечается некоторое снижение АД, в связи с чем рекомендуется контролировать АД в начале терапии. При соблюдении рекомендаций по изменению режима дозирования обычно не возникает необходимости отмены препарата по причине артериальной гипотензии. Оценка состояния пациентов с ХСН должна включать оценку функции почек.

Вследствие ингибирования РААС у некоторых пациентов возможны нарушения функции почек. У пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и в редких случаях развитием острой почечной недостаточности и/или летальным исходом. Поэтому у данных категорий пациентов перед применением препарата Валз, а также периодически во время лечения, необходимо проводить оценку функции почек.

Комбинированная терапия при артериальной гипертензии

При артериальной гипертензии препарат Валз можно применять в монотерапии, а также совместно с другими гипотензивными средствами, в частности, с диуретиками.

Комбинированная терапия в период после перенесенного инфаркта миокарда

Возможно применение препарата Валз в комбинации с другими лекарственными препаратами, применяемыми после перенесенного инфаркта миокарда, а именно: тромболитиками, ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторами, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и диуретиками. У данной категории пациентов не рекомендуется применять препарат Валз одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку данная комбинированная терапия не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности по любой причине.

Комбинированная терапия при ХСН

При ХСН препарат Валз может применяться как в монотералии, так и одновременно с другими средствами - диуретиками, сердечными гликозидами, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами.

У данной категории пациентов не рекомендуется применение тройной комбинированной терапии ингибитором АПФ, бета-адреноблокатором и препаратом Валз.

Ангионевротический отек (отек Квинке)

При лечении валсартаном были сообщения о развитии ангионевротического отека, сопровождающегося отеком гортани и голосовых связок, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых пациентов из этой группы возникал ранее ангионевротический отек на фоне приема других лекарственных средств, в т.ч. ингибиторов АПФ. При развитии ангионевротического отека препарат Валз следует немедленно отменить, после чего в будущем не следует принимать препараты, содержащие валсартан.

Двойная блокада РААС

При лечении препаратами, влияющими на РААС, особенно при их комбинации, у чувствительных пациентов сообщалось о выраженном снижении АД, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и изменении функции почек (включая острую почечную недостаточность). Требуется соблюдать осторожность при комбинации антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен.

Одновременный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²) противопоказан.

Другие условия стимуляции РААС (только для дозы 320 мг)

У пациентов, у которых функция почек может зависеть от активности РААС (например, пациенты с тяжелой врожденной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ связано с появлением олигурии и/или прогрессирующей азотемии и в редких случаях с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Поскольку валсартан является антагонистом рецепторов ангиотензина II нельзя исключить, что его применение может быть связано с нарушением функции почек.

Использование в педиатрии

У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с нарушением функции почек при КК <30 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, применение препарата не изучалось, поэтому его применение у данной группы пациентов не рекомендуется. У пациентов в возрасте от 6 до 18 лет при КК более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Во время приема препарата Валз следует тщательно контролировать функцию почек и содержание калия в сыворотке крови. В особенности данные меры предосторожности необходимо соблюдать при приеме препарата Валз на фоне повышенной температуры или при сниженном ОЦК, т.к. в данном случае возможно развитие нарушений функции почек.

Как и для взрослых пациентов, применение препарата Валз противопоказано для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет с тяжелыми нарушениями функции печени, билиарным циррозом и холестазом. Опыт применения валсартана у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени ограничен. Не следует превышать дозу 80 мг у данной группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии препаратом возможно развитие таких нежелательных явлений как головокружение или обморок, пациентам, принимающим препарат Валз, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Дексдор предназначен только для применения в условиях анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии, а также в операционной и при проведении диагностических вмешательств, его применение в других условиях не рекомендуется. Во время инфузии препарата должен осуществляться непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У неинтубированных пациентов должен осуществляться мониторинг дыхания в связи с риском угнетения дыхания и, в некоторых случаях, развития апноэ (см. раздел "Побочное действие").

Время для восстановления после применения дексмедетомидина составляет около 1 ч. При применении в амбулаторных условиях необходимо продолжить тщательный мониторинг в течение не менее 1 ч (или в течение более долгого периода в зависимости от состояния пациента), медицинское наблюдение должно продолжаться в течение еще 1 ч для того, чтобы убедиться в безопасности для пациента.

Не следует вводить Дексдор болюсно и не рекомендуется использовать нагрузочную дозу в условиях ОАРИТ. Допускается одновременное применение альтернативного седативного средства, особенно в первые часы лечения острого возбуждения или во время проведения медицинских процедур.

Во время седации при проведении анестезиологического пособия можно применять малые дозы болюсных инъекций другого седативного средства для быстрого достижения желаемого уровня седации.

Некоторые пациенты, получающие Дексдор , легко пробуждались и быстро шли на контакт после физической или вербальной стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак изолированно не должен рассматриваться как неэффективность препарата.

Обычно дексмедетомидин не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. Вследствие этого дексмедетомидин не подходит пациентам, нуждающимся в глубокой седации.

Дексдор не должен применяться в качестве общего анестетика при интубации или для обеспечения седации при применении миорелаксантов.

Дексмедетомидин не подавляет судорожную активность, поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидина с лекарственными средствами, обладающими седативным эффектом или влияющими на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.

Дексдор не рекомендуется применять для контролируемой пациентами седации. Соответствующие данные отсутствуют.

При применении препарата Дексдор в амбулаторных условиях выписка пациентов возможна под наблюдение третьими лицами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления автомобилем или занятий другими потенциально опасными видами деятельности и, если возможно, избегать применения других средств, которые могут других средств, которые могут оказывать седативный эффект (например, бензодиазепины, опиоиды, алкоголь) в течение достаточного времени в соответствии с наблюдаемыми эффектами дексмедетомидина, в зависимости от процедуры, принимаемых лекарственных средств, возраста и состояния пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении дексмедетомидина у пациентов пожилого возраста. При применении дексмедетомидина пациенты старше 65 лет могут быть более склонны к гипотензии, в частности при использовании нагрузочной дозы и при проведении процедур. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы.

Дексдор снижает ЧСС и АД (центральное симпатолитическое действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, приводящую к повышению АД (см. раздел "Фармакологическое действие"). Вследствие этого Дексдор не подходит пациентам с серьезной нестабильностью гемодинамики.

При введении дексмедетомидина пациентам с сопутствующей брадикардией следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии применения препарата на пациентов с ЧСС <60 ограничены, поэтому такие пациенты нуждаются в особом контроле и наблюдении. Брадикардия, как правило, не требует лечения, при необходимости хорошо купируется введением м-холиноблокаторов или снижением дозы препарата. Пациенты, занимающиеся спортом и имеющие низкую ЧСС, могут быть особенно чувствительны к отрицательному хронотропному эффекту агонистов α₂-адренорецепторов; были описаны случаи блокады синусового узла. Также сообщалось о случаях остановки сердца, часто с предшествующей брадикардией или AV-блокадой (см. раздел "Побочное действие").

У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензией (особенно рефрактерной к вазоконстрикторам), в т.ч. хронической, гиповолемией или сниженным функциональным резервом, таким как пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пожилые, гипотензивный эффект препарата Дексдор может быть более выраженным, это требует особого внимания к таким пациентам (см. раздел "Противопоказания"). Снижение АД, как правило, не требует особых мер, но при необходимости нужно быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и/или вазоконстрикторов.

У пациентов с поражением вегетативной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексдор могут быть более выраженными и требовать особого контроля.

Транзиторная артериальная гипертензия наблюдалась, в первую очередь, во время введения нагрузочной дозы в связи с периферическим вазоконстрикторным эффектом дексмедетомидина, поэтому введение нагрузочной дозы при седации в ОАРИТ не рекомендуется. Лечение повышенного АД, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Местная вазоконстрикция при высокой концентрации может иметь большое значение для пациентов с ИБС или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями. Состояние таких пациентов должно тщательно мониторироваться. При появлении признаков ишемии миокарда или головного мозга следует снизить дозу препарата или прекратить его введение.

Рекомендуется применять дексмедетомидин с осторожностью в комбинации со спинальной или эпидуральной анестезией из-за возможного повышения риска гипотензии и брадикардии.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, т.к. снижение клиренса дексмедетомидина при избыточном введении препарата у таких пациентов может привести к повышению риска развития нежелательных реакций, чрезмерной седации и пролонгации эффектов.

Опыт применения препарата Дексдор при тяжелых неврологических состояниях (черепно-мозговая травма, состояния после нейрохирургических операций) ограничен, поэтому препарат должен применяться с осторожностью, особенно при необходимости глубокой седации.

При выборе терапии следует учитывать, что Дексдор может снижать церебральный кровоток и внутричерепное давление.

При резкой отмене агонистов α₂-адренорецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром "отмены". При развитии ажитации и повышения АД сразу после отмены дексмедетомидина следует учитывать возможность возникновения данного состояния.

Дексмедетомидин может вызывать гипертермию, которая может быть устойчивой к традиционным методам охлаждения. Лечение дексмедетомидином следует прекратить в случае длительной необъяснимой лихорадки и не рекомендуется применять пациентам, предрасположенным к злокачественной гипертермии.

Дексдор содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в мл.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или выполнения других опасных задач, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в течение соответствующего периода времени после получения препарата Дексдор для седации при проведении анестезиологического пособия.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Противопоказан одновременный прием антагонистов рецепторов ангиотензина II (включая валсартан) или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²).

Нерекомендуемые комбинации

Препараты лития

При одновременном применении ингибиторов АПФ с препаратами лития отмечается обратимое повышение содержания лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим его токсического действия. Из-за отсутствия опыта применения валсартана с литием их одновременный прием не рекомендуется. При необходимости совместного применения валсартана и препаратов лития необходимо обеспечить контроль содержания лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, которые могут привести к повышению содержания калия в плазме крови

В случае необходимости одновременного применения с биологически активными добавками, калийсодержащими заменителями соли или другими лекарственными средствами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови, следует проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Комбинации, требующие осторожности при применении

НПВП

При одновременном применении валсартана с НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2) возможно уменьшение его антигипертензивного действия. При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II одновременно с НПВП возможно ухудшение функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. При необходимости совместного применения валсартана и НПВП до начала лечения необходимо провести оценку функции почек и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.

Белки-переносчики

По результатам исследования in vitro на культурах печени валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. При одновременном применении валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличиваться системная экспозиция валсартана (C_max и AUC).

Другие группы препаратов

Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствуют клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами (циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид).

Дети и подростки в возрасте до 18 лет

У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Данной категории пациентов рекомендовано с осторожностью принимать валсартан одновременно с другими препаратами, влияющими на РААС, т.к. это может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови. Следует проводить регулярный контроль функции почек и содержания калия в сыворотке крови у данной группы пациентов.

Исследование лекарственного взаимодействия проводилось только у взрослых.

Одновременное применение дексмедетомидина со средствами для анестезии, седативными, снотворными средствами и наркотическими анальгетиками приводит к усилению их эффектов, таких как седация, анестезия, анальгезия и кардиореспираторные эффекты. Целевые исследования подтвердили усиление эффекта при применении с изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом. Фармакокинетического взаимодействия между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, алфентанилом и мидазоламом не выявлено. Однако вследствие возможного фармакодинамического взаимодействия при их одновременном применении с дексмедетомидином может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина или одновременно применяемых средств для анестезии, седативных, снотворных средств или наркотических анальгетиков.

Ингибирование энзимов CYP, включая CYP2B6, с помощью дексмедетомидина было исследовано при инкубировании микросомальных клеток печени человека. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия in vivo между дексмедетомидином и субстратами, преимущественно с CYP2B6.

По результатам исследований in vitro дексмедетомидин может индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4, такая возможность в исследованиях in vivo не исключается. Клиническая значимость неизвестна.

У пациентов, принимающих лекарственные средства, вызывающие снижение АД и брадикардию, например, бета-адреноблокаторов, следует учитывать возможность усиления указанных эффектов (однако дополнительное усиление этих эффектов в исследовании с эсмололом было умеренным).

Симптомы: выраженное снижение АД, что может привести к угнетению сознания, коллапсу и/или шоку.

Лечение: проведение симптоматической терапии, характер которой зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения чрезмерного снижения АД в качестве терапии необходимо в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида; пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, приняв активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. Валсартан не выводится с помощью гемодиализа.

В рамках клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидина. Согласно имеющимся данным скорость введения в таких случаях достигала 60 мкг/кг/ч в течение 36 мин и 30 мкг/кг/ч в течение 15 мин у 20-месячного ребенка и взрослого соответственно.

Симптомы: наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями вследствие передозировки были брадикардия, снижение АД, повышение АД, чрезмерная седация, угнетение дыхания и остановка сердца.

Лечение: в случае передозировки, проявляющейся клинической симптоматикой, введение дексмедетомидина следует уменьшить или прекратить. Ожидаемые эффекты являются, главным образом, сердечно-сосудистыми и должны купироваться согласно клиническим показаниями (см. раздел "Особые указания"). При высоких концентрациях повышение АД может преобладать над его снижением. В клинических исследованиях остановка синусового узла разрешалась самостоятельно или в ответ на введение атропина и гликопиррония бромида. В отдельных случаях тяжелой передозировки, сопровождавшейся остановкой сердца, требовалось проведение реанимационных мероприятий.