Валкира и КОВИД-глобулин

• лечение инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в составе комплексной терапии.

Внутрь в дозе 250 мг 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

При плохо купирующейся диарее на фоне лечения или при побочных реакциях со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней) с последующим возобновлением приема гефитиниба в дозе 250 мг/сут.

Препарат вводят в/в капельно без разведения однократно в дозе 4 мл/кг массы тела. Введение препарата должно осуществляться только в условиях стационара при соблюдении всех правил асептики. Перед началом введения температура раствора должна быть доведена до комнатной или температуры тела пациента. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Запрещается использовать мутные и/или содержащие осадок растворы.

Любое количество оставшегося после инфузии препарата должно быть уничтожено. Начальная скорость введения - от 0.01 до 0.02 мл/кг массы тела/мин в течение 30 мин. Если препарат хорошо переносится, скорость введения можно постепенно увеличивать максимально до 0.12 мл/кг массы тела/мин.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст, повышенная чувствительность к гефитинибу.

• повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека, особенно в редко встречающихся случаях дефицита в крови иммуноглобулина класса A (IgA) и наличия антител против IgA;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты крови человека;
• аутоиммунные заболевания;
• возраст до 18 лет и старше 60 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: аллергические заболевания (бронхиальная астма, атопический дерматит, рецидивирующая крапивница) в анамнезе; заболевания, в генезе которых ведущими являются иммунопатологические механизмы; ожирение; артериальная гипертензия; сахарный диабет; заболевания сосудистой системы; тяжелая сердечная недостаточность; склонность к развитию тромбозов; длительное нахождение в неподвижном состоянии; гиповолемия; заболевания, сопровождающиеся повышенной вязкостью крови (гипергаммаглобулинемия, гиперфибриногенемия, серповидно-клеточная анемия); почечная недостаточность в анамнезе; сопутствующая терапия нефротоксичными лекарственными препаратами.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота; часто – рвота, анорексия, стоматит, дегидратация, бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз; редко - панкреатит.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, блефарит; нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; очень редко - токсический эпидермальный некролиз и многоформная экссудативная эритема.

Аллергические реакции: очень редко – ангионевротический отек, крапивница.

Прочие: часто - астения, повышение температуры тела.

У здоровых добровольцев в ходе первой фазы собственного клинического исследования были зарегистрированы следующие нежелательные реакции: сыпь, зуд, головная боль, артериальная гипертензия, повышение СОЭ, лимфоцитоз, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены на основании опыта клинического применения препаратов иммуноглобулина человека для в/в введения, в соответствии с поражением органов и систем органов (классификацией MedDRA) и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100). Частота встречаемости спонтанных постмаркетинговых нежелательных реакций классифицируется как "неизвестно".

В рамках частоты встречаемости в каждой группе нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени серьезности.

Противоопухолевое средство. Являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток.

Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.

Действующим началом препарата являются иммуноглобулины класса G, обладающие активностью антител к SARS-CoV-2. Распределение подклассов иммуноглобулина G (IgG) в препарате близко к таковому в естественной плазме и имеет все свойства, характерные для здорового человека. Молекулы IgG при изготовлении препарата не подвергаются изменению вследствие химического или ферментативного воздействия. Активность антител полностью сохранена. Препарат повышает неспецифическую резистентность организма.

После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. C_max в плазме крови достигается в течение 3–7 ч. Абсолютная биодоступность составляет в среднем 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность. При показателе желудочного рН выше 5, биодоступность гефитиниба снижалась на 47%.

Регулярное применение препарата 1 раз/сут приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. C_ss достигается после приема 7-10 доз. V_d гефитиниба при достижении C_ss составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином и α₁-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента CYP3A4. Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенизированной фенильной группы. Основной метаболит, определяемый в плазме крови человека – О-десметилгефитиниб. Метаболит обладает в 14 раз меньшей активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба.

Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. T_1/2 в среднем составляет 41 ч. Выводится в основном с калом; с мочой выводится менее 4% от введенной дозы.

При в/в инфузии препарат сразу же попадает в системный кровоток, биодоступность составляет 100%. Фармакокинетические параметры являются линейно зависимыми от активности препарата. После в/в инфузии значения времени содержания антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 в максимальной концентрации варьируют от 25 мин до 6 ч. Средние значения C_max антител против вируса SARS-CoV-2 составляют 21-26 АКЕ/мл. AUC_0-t и AUC_0-∞ составляют 4100-4900 АКЕ×ч/мл и 6000-6800 АКЕ×ч/мл соответственно. V_d лекарственного средства - 4-6 л.

Специфические антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2 элиминируются из плазмы крови со средним значением Т_1/2 11 суток. Происходит перераспределение препарата между плазмой и внесосудистым пространством, после чего иммуноглобулин G и комплексы IgG утилизируются клетками ретикулоэндотелиальной системы.

Противопоказано при беременности и в период лактации. Мужчинам и женщинам детородного возраста в период применения гефитиниба и, как минимум, в течение 3 месяцев после лечения следует использовать надежные методы контрацепции.

С осторожностью применять при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом); при повышении активности печеночных трансаминаз.

При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата следует прекратить и провести незамедлительное обследование пациента. Если подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, гефитиниб следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние, нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (старше 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

В период лечения следует периодически оценивать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз применение гефитиниба следует прекратить.

У пациентов, принимающих варфарин, в период лечения гефитинибом необходимо проводить регулярный контроль протромбинового времени.

Препарат КОВИД-глобулин следует вводить без разведения в/в капельно в условиях стационара при соблюдении всех правил асептики.

Не пригоден к применению препарат во флаконах с нарушенной целостностью и/или маркировкой, в случае помутнения раствора, изменения цвета, присутствия в растворе осадка, при истекшем сроке годности, при несоблюдении условий хранения.

Препарат не содержит консервантов, предназначен для однократного применения. Таким образом, после вскрытия содержимое флакона должно быть использовано незамедлительно.

Помещения, где вводят препарат, должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов и наблюдение на предмет возникновения любых симптомов на протяжении всего периода инфузии и в течение 60 мин после окончания введения препарата.

Некоторые нежелательные реакции могут наблюдаться более часто:

• в случае высокой скорости введения;
• у пациентов с гипогаммаглобулинемией или агаммаглобулинемией с недостаточностью IgA или без недостаточности IgA;
• у пациентов, которые получают терапию иммуноглобулином человека для в/в введения в первый раз.

Возможных осложнений можно избежать, если убедиться, что:

• у пациента не проявляется гиперчувствительность к иммуноглобулину человека при медленном введении препарата;
• во время и после периода инфузии все симптомы, возникающие у пациентов, тщательно отслеживаются.

В случае развития нежелательного явления следует уменьшить скорость введения или прекратить введение препарата.

В случае развития шока необходимо использовать стандартное лечение шоковых состояний.

Гиперчувствительность

Истинные реакции гиперчувствительности встречаются редко. Они могут возникать в очень редких случаях при дефиците IgA с антителами к IgA.

Редко иммуноглобулин человека для в/в введения может быть причиной снижения АД с развитием анафилактоидной реакции, даже у пациентов, которые ранее хорошо переносили терапию иммуноглобулином человека.

Гемолитическая анемия

Препараты иммуноглобулина человека для в/в введения могут содержать антитела против антигенов групп крови, которые могут действовать как гемолизины и связываться in vivo с эритроцитами, что может являться причиной положительного прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и, редко, гемолиза. Гемолитическая анемия может развиваться после терапии препаратами иммуноглобулина человека для в/в введения в результате повышенной секвестрации эритроцитов. Зарегистрированы отдельные случаи развития нарушений функции почек и/или почечной недостаточности или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, связанные с гемолизом.

Развитие гемолиза связано со следующими факторами риска: высокие дозы, независимо от введения в виде однократной дозы или отдельных доз в течение нескольких дней; а также группы крови А (II), В (III) и АВ (IV) в совокупности с сопутствующим наличием воспалительного процесса.

Необходимо проводить мониторинг клинических признаков и симптомов гемолиза у пациентов, получающих терапию препаратами иммуноглобулина человека для в/в введения.

Синдром асептического менингита (САМ)

При лечении препаратами иммуноглобулина человека для в/в введения были зарегистрированы случаи развития синдрома асептического менингита. После отмены иммуноглобулина человека для в/в введения в течение нескольких дней наступала ремиссия САМ без каких-либо последствий. Обычно этот синдром начинается в период от нескольких часов до 2 дней после лечения иммуноглобулина. При проведении анализа спинномозговой жидкости часто наблюдается плеоцитоз до нескольких тысяч клеток на мм³, как правило, за счет клеток гранулоцитарного ряда, а также повышенная концентрация белка, до нескольких сотен мг/дл. САМ может развиваться чаще на фоне применения иммуноглобулина человека для в/в введения в высоких дозах (2 г/кг).

Тромбоэмболические осложнения

Имеются клинические данные о связи между применением иммуноглобулина человека для в/в введения и случаями возникновения тромбоэмболических осложнений, такими как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (включая инсульт), легочная тромбоэмболия и тромбоз глубоких вен, которые предположительно связаны с относительным увеличением вязкости крови при введении большого количества иммуноглобулинов. Необходимо соблюдать осторожность при назначении и проведении инфузий иммуноглобулинов человека для в/в введения пациентам с ожирением и пациентам с ранее установленными факторами риска развития тромботических осложнений, такими как пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболии или сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, случаи наследственной или приобретенной тромбофилии, продолжительный период нарушения подвижности, пациентам с гиповолемией и пациентам с заболеваниями, при которых наблюдается увеличение вязкости крови.

Острая почечная недостаточность

Были выявлены случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов, получавших терапию иммуноглобулином человека для в/в введения. В большинстве случаев были определены факторы риска, такие как предшествующее наличие почечной недостаточности, сахарного диабета, гиповолемии, излишнего веса, сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами или возраст старше 65 лет. Основываясь на оценке клинических данных, пациентам с риском развития острой почечной недостаточности или тромбоэмболических осложнений препараты иммуноглобулинов человека для в/в введения необходимо вводить с минимальной скоростью инфузии и в минимальной возможной дозе.

Синдром острого посттрансфузионного повреждения легких (СОППЛ)

В редких случаях может возникнуть некардиогенный отек легких вследствие лечения препаратами иммуноглобулина человека для в/в введения. СОППЛ характеризуется тяжелой острой дыхательной недостаточностью, отеком легких, гипоксемией, нормальной функцией левого желудочка и лихорадкой. Симптомы, как правило, появляются в интервале от 1 до 6 ч после введения препарата. Необходимо мониторировать состояние пациентов при развитии нарушений со стороны легких.

Влияние на диагностические тесты

После введения иммуноглобулинов в крови пациента временно увеличивается число различных пассивно переданных антител, что может привести к ложноположительному результату в серологических тестах.

Пассивный перенос антител к антигенам эритроцитов, например, А, В и D, может привести к неверному результату в некоторых серологических тестах для определения антител к эритроцитам (например, проба Кумбса), при определении количества ретикулоцитов и в гаптоглобиновом тесте.

Информация по безопасности в отношении инфекционных агентов

Препарат производят из плазмы человека. Стандартные меры по предотвращению передачи инфекций, возникающих в результате применения лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, проверку индивидуальных донаций и пулов плазмы на наличие специфических маркеров инфекции и включение эффективных этапов производства, направленных на инактивацию и/или удаление вирусов. Несмотря на это, при применении препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это положение также применимо в отношении неизвестных или новых вирусов и других инфекционных агентов. Меры, предпринимаемые для обеспечения противовирусной безопасности, считаются эффективными для вирусов, имеющих оболочку, таких как ВИЧ, вирусов гепатита В и С, а также для безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А и парвовирус В19. Получен обнадеживающий клинический опыт, указывающий на отсутствие передачи вируса гепатита А и парвовируса В19 с препаратами иммуноглобулина человека, и также предполагается, что наличие антител вносит значительный вклад в вирусную безопасность. Рекомендуется при каждом применении препарата в установленных учетных формах регистрировать наименование препарата, номер серии, дату выпуска, срок годности, наименование предприятия-производителя, дату введения, дозу и побочные реакции на препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать воздействие на способность управлять транспортным средством или движущимися механизмами. Для пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции при введении препарата, управление транспортным средством или движущимися механизмами возможно только после исчезновения симптомов нежелательных реакций.

При одновременном применении гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) среднее значение AUC гефитиниба уменьшается на 83%.

Итраконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) увеличивает AUC гефитиниба на 80%, что может быть клинически значимым, т.к. побочные эффекты зависят от дозы и концентрации.

При одновременном применении с препаратами, способствующих значительному и длительному повышению рН желудочного содержимого, наблюдалось уменьшение AUC гефитиниба на 47%.

При совместном применении гефитиниба и винорельбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

Препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, способны усиливать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Поэтому при одновременном применении гефитиниба с индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты, настойка зверобоя, возможно снижение эффективности гефитиниба.

Препарат может применяться в комплексной терапии заболевания в сочетании с другими лекарственными средствами, в частности, с антибиотиками. При этом не допускается смешивание препарата с другими лекарственными средствами в одном флаконе.

Введение иммуноглобулина может снижать эффективность активной иммунизации, поэтому живые вакцины (против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы) следует вводить не ранее чем через 3 месяца после введения иммуноглобулина. После вакцинации против этих инфекций иммуноглобулин следует вводить не ранее чем через 2 недели; в случае необходимости применения иммуноглобулина ранее этого срока вакцинацию против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы следует повторить. Прививки против других инфекций могут быть проведены в любые сроки до или после введения иммуноглобулина.

В случае вакцинации против кори снижение эффективности вакцины возможно в течение 1 года после введения иммуноглобулина. В связи с этим у пациентов, привитых вакциной против кори, рекомендуется контролировать уровень антител.