Валокордин-Доксиламин и Пиоуно

• симптоматическое лечение периодически возникающих нарушений сна у пациентов старше 18 лет (затруднение засыпания и ночные пробуждения).

Примечание

Не все расстройства сна требуют медикаментозной терапии. Часто расстройства сна обусловлены ухудшением состояния здоровья или психическими расстройствами и могут быть устранены другими мерами или непосредственным лечением основного заболевания. Поэтому не следует проводить лечение хронических нарушений сна (затруднения засыпания и ночных пробуждений) препаратом Валокордин -Доксиламин в течение длительного времени без консультаций с лечащим врачом; в таких случаях рекомендуется обратиться к врачу.

Сахарный диабет 2 типа:

• в монотерапии у пациентов с избыточной массой тела при неэффективности диеты и физических упражнений при непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его применению;
• в составе комбинированной терапии:

1. с метформином у пациентов с избыточной массой тела при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином;

2. с производными сульфонилмочевины только у пациентов, которым противопоказан метформин, при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии производными сульфонилмочевины.

3. с инсулином при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне терапии инсулином у пациентов, которым метформин противопоказан.

Если врачом не назначено иначе, то разовая доза препарата Валокордин -Доксиламин для пациентов старше 18 лет составляет 22 капли (соответствует 25 мг доксиламина сукцината).

При недостаточной эффективности терапии доза может быть увеличена до максимальной - 44 капли (50 мг).

Нельзя превышать максимальную суточную дозу.

Капли следует принимать внутрь с 100-150 мл жидкости (воды) за 0.5-1 ч до желаемого времени наступления сна.

После приема препарата Валокордин -Доксиламин необходимо обеспечить достаточную длительность сна, что позволит избежать нарушения психомоторных реакций утром.

При острых нарушениях сна по возможности следует ограничиться однократным применением. Чтобы проверить необходимость продолжения лечения при регулярных нарушениях сна, рекомендуется не позднее чем через 14 дней после начала ежедневного применения перейти к постепенному снижению дозы.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также пациенты старше 65 лет могут быть более восприимчивы к действию доксиламина, в связи с чем рекомендуется снижение его дозы.

Продолжительность приема

Обычно продолжительность лечения составляет 2-5 дней, максимальная длительность лечения доксиламином - 14 дней. При острых нарушениях сна, по возможности, следует ограничиться однократным применением.

Внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Рекомендуемые начальные дозы составляют 15 или 30 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза при монотерапии — 45 мг, при комбинированной терапии - 30 мг.

При назначении пиоглитазона в комбинации с метформином, прием метформина можно продолжить в той же дозе.

В комбинации с производными сульфонилмочевины: в начале лечения их прием может быть продолжен в той же дозе. В случае развития гипогликемии, дозу производного сульфонилмочевины рекомендуется уменьшить.

В комбинации с инсулином: начальная доза пиоглитазона - 15-30 мг/сут, доза инсулина остается прежней или снижается на 10-25% при возникновении гипогликемии.

Для пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина более 4 мл/мин) коррекции дозы не требуется. О применении пиоглитазона у пациентов, получающих лечение гемодиализом, данных нет. Поэтому, не следует применять пиоглитазон у этой группы пациентов.

Не следует применять пиоглитазон у пациентов с нарушением функции печени.

Нет данных о применении пиоглитазона у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому применение пиоглитазона у указанной возрастной группы не рекомендуется.

• повышенная чувствительность к доксиламину, какому-либо компоненту препарата, а также к другим антигистаминным препаратам;
• острый астматический приступ;
• закрытоугольная глаукома;
• врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• феохромоцитома;
• гиперплазия предстательной железы с нарушением оттока мочи;
• возраст до 18 лет;
• острые отравления алкоголем и снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками, нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами, препаратами лития;
• эпилепсия;
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• период грудного вскармливания.

Пациентам с бронхиальной астмой или другими респираторными заболеваниями, которые характеризуются повышенной чувствительностью дыхательных путей, не следует применять Валокордин -Доксиламин, поскольку в нем содержится мятное масло, вдыхание которого может вызвать бронхоспазм.

С осторожностью:

• беременность;
• печеночная недостаточность;
• алкоголизм;
• сердечная недостаточность;
• артериальная гипертензия;
• бронхоспазм в анамнезе, хроническая одышка;
• желудочно-пищеводный рефлюкс;
• пилоростеноз, ахалазия кардии;
• возраст старше 65 лет (возможность развития головокружений, опасность потери равновесия и падения при ночных пробуждениях, а также в связи с возможным увеличением T_1/2 доксиламина).

Валокордин -Доксиламин необходимо с особой осторожностью назначать пациентам с локальным повреждением коры головного мозга и судорожными припадками в анамнезе, поскольку даже небольшие дозы препарата могут спровоцировать тяжелые приступы эпилепсии. Рекомендуется проводить ЭЭГ. Противосудорожная терапия не должна прерываться во время применения препарата Валокордин -Доксиламин.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность, в т.ч. в анамнезе (I-IVкласса по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность (повышение активности печеночных ферментов в 2.5 раза выше верхней границы нормы);
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 4 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к пноглитазону или к другим компонентам препарата.

С осторожностью - отечный синдром, анемия.

Применение при беременности и в период лактации. Эффективность и безопасность пиоглитазона у беременных женщин не изучалась, поэтому применять препарат при беременности противопоказано. Было доказано, что пиоглитазон замедляет рост плода. Неизвестно, выводится ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому препарат не следует принимать женщинам в период лактации. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Частота потенциальных нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (до <1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: в исключительных случаях при лечении блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов сообщалось о развитии лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии; очень редко - апластическая анемия и агранулоцитоз.

Со стороны эндокринной системы: у пациентов с феохромоцитомой применение блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов может вызвать повышение выброса катехоламинов.

Психические расстройства: к нежелательным реакциям, зависящим от индивидуальной восприимчивости и принятой дозы, относятся - снижение скорости психомоторных реакций, снижение концентрации внимания, депрессия. Кроме того, возможно возникновение парадоксальных реакций - беспокойство, ажитация, тревога, бессонница, кошмарные сновидения, спутанность сознания, галлюцинации, тремор. После длительного ежедневного применения резкая отмена терапии может привести к "рикошетной" бессоннице.

Лекарственная зависимость. Подобно другим снотворным средствам, доксиламин может вызвать физическую и психическую зависимости. Риск зависимости повышается с увеличением дозы и длительности лечения, а также у пациентов с алкогольной, наркотической зависимостью (в т.ч. в анамнезе).

"Рикошетная" бессонница. Даже после коротких курсов приема доксиламина, его отмена может привести к рецидиву бессонницы. Поэтому прекращать лечение следует, постепенно снижая дозу.

Антероградная амнезия. Даже в терапевтических дозах доксиламин может вызвать антероградную амнезию, особенно в течение первого часа после его приема. Риск возрастает с увеличением дозы, однако может быть снижен благодаря непрерывному сну достаточной продолжительности (7-8 ч).

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль; в редких случаях - судороги.

Со стороны органа зрения: нарушения аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, снижение или повышение АД, декомпенсированная сердечная недостаточность. В нескольких случаях обнаруживались изменения на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: сгущение бронхиального секрета, бронхиальная обструкция, бронхоспазм, которые могут привести к нарушению функции легких.

Со стороны ЖКТ: автономные нежелательные реакции, такие как сухость во рту и запор; возможны тошнота, рвота, диарея, снижение или повышение аппетита, боль в эпигастрии; в очень редких случаях - угрожающая жизни паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: на фоне антигистаминной терапии сообщалось о нарушениях функции печени (холестатическая желтуха).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные аллергические реакции, фотосенсибилизация, нарушение терморегуляции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение мочеиспускания.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: заложенность носа, усталость, вялость.

Развитие привыкания: регулярное применение может привести к снижению эффективности (привыканию).

Примечания

Тщательный индивидуальный подбор суточной дозы позволяет снизить частоту и тяжесть нежелательных реакций. Риск возникновения нежелательных реакций выше у пожилых пациентов, что может увеличивать у них риск падений.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные сообщения.

Монотерапия пиоглитазоном

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - синусит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - гипестезия; нечасто - бессонница.

Комбинация пиоглитазона с метформином

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - метеоризм.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: часто - гематурия, эректильная дисфункция.

Комбинация пиоглитазона с производными сульфонилмочевины

Со стороны органов чувств: нечасто - вертиго, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Прочие: нечасто - усталость.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела; нечасто - повышение активности ЛДГ, повышение аппетита, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенное потоотделение.

Комбинация пиоглнтазона с метформином и производными сульфонилмочевины

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия; часто - повышение массы тела, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Комбинация пиоглитазона с инсулином

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, артралгия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность.

Прочие: очень часто - отеки.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - отек макулы, перелом костей.

При длительном применении пиоглитазона свыше 1 года в 6-9% случаях у пациентов наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Расстройства зрения проявляются преимущественно в начале терапии и связаны с изменением концентрации глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Блокатор гистаминовых Н₁-рецепторов из группы этаноламинов. Оказывает снотворное, седативное, антигистаминное и м-холиноблокирующее действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, не изменяя фазы сна.

Действие начинается в течение 30 мин после приема доксиламина, его продолжительность - 3-6 ч.

Гипогликемическое средство тиазолидиндионового ряда для перорального применения.

Пиоглитазон стимулирует специфические гамма-рецепторы ядра, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). Модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и метаболизме липидов в жировой, мышечной тканях и печени. В отличие от препаратов, производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохраненной инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Пиоглитазон снижает инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и гликозилированного гемоглобина. На фоне терапии пиоглитазоном снижается концентрация триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышается концентрация липопротеинов высокой плотности.

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшается контроль концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи.

Всасывание и распределение

Доксиламин быстро и практически полностью всасывается после перорального применения. C_max в сыворотке крови достигается через 2-2.4 ч после приема в дозе 25 мг и составляет 99 нг/мл.

Метаболизм и выведение

Доксиламин метаболизируется преимущественно в печени. Основными метаболитами являются N-десметил доксиламин, N,N-дидесметил доксиламин и их N-ацетил конъюгаты.

Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. T_1/2 колеблется в пределах 10.1-12 ч. Основная часть дозы (около 60%) выводится в неизменном виде с мочой, частично - через кишечник.

Всасывание

Пиоглитазон быстро всасывается, C_max пиоглитазона в плазме крови достигается обычно через 2 ч после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации в плазме крови пропорционально увеличиваются с увеличением дозы. При многократном приеме кумуляции пиоглитазона и его метаболитов не происходит. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет свыше 80%.

Распределение

V_d составляет 0.25 л/кг массы тела и достигается через 4-7 дней после начала терапии. Связывание с белками плазмы пиоглитазона составляет более 99%, его метаболитов - более 98%.

Метаболизм

Пиоглитазон подвергается метаболизму путем гидроксилирования и окисления. Преимущественно этот процесс происходит при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C8 и CYP3A4), а также, в несколько меньшей степени, других изоферментов. 3 из 6 идентифицированных метаболитов (М) проявляют фармакологическую активность (М-II, М-III, M-IV). С учетом фармакологической активности, концентрации и степени связывания с белками плазмы, пиоглитазон и метаболит М-III в равной степени обусловливают общую активность, вклад метаболита M-IVв общую активность препарата приблизительно в 3 раза превышает вклад пиоглитазона, а относительная активность метаболита М-II минимальна.

Результаты исследований in vitro показали, что пиоглитазон не ингибирует изоферменты CYP1A, CYP2C8/9, CYP3A4.

Выведение

Выводится преимущественно через кишечник, а также почками (15-30%) в виде метаболитов и их конъюгатов. T_1/2 неизмененного пиоглитазона из плазмы крови составляет в среднем 3-7 ч, а для всех активных метаболитов 16-24 ч.

Концентрация пиоглитазона и активных метаболитов в плазме крови остается на достаточно высоком уровне в течение 24 ч после однократного введения суточной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациентам пожилого возраста и/или при нарушении функции почек коррекции доз не требуется.

На фоне нарушения функции печени фракция свободного пиоглитазона выше.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено каких-либо данных о наличии тератогенных свойств доксиламина, а также снижении фертильности на его фоне. Эпидемиологические исследования лекарственных препаратов, содержащих доксиламина сукцинат, не выявили развития тератогенных эффектов у людей. Тем не менее, Валокордин -Доксиламин можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью во время лечения препаратом Валокордин -Доксиламин должно быть прекращено, поскольку действующее вещество проникает в грудное молоко.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста старше 65 лет могут быть более восприимчивы к действию доксиламина, в связи с чем, рекомендуется снижение его дозы.

Валокордин -Доксиламин содержит 55 об.% этанола (до 900 мг на дозу 22 капли), что соответствует 21.87 мл пива или 9.11 мл вина), что может представлять опасность для людей с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для беременных женщин.

После приема препарата следует обеспечить достаточное время для сна (профилактика замедленной психомоторной реакции после пробуждения).

Как все снотворные и седативные препараты, доксиламина сукцинат может усугублять течение синдрома ночного апноэ - увеличивать число и продолжительность приступов внезапной остановки дыхания во сне.

Во время лечения антигистаминными препаратами необходим регулярный контроль функции сердца, т.к. имеются сообщения об изменениях ЭКГ, в частности изменениях фазы реполяризации. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и больных с сердечной недостаточностью.

Особую осторожность необходимо проявлять при лечении пациентов с артериальной гипертензией, поскольку антигистаминные препараты могут повышать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данный лекарственный препарат (даже при его надлежащем употреблении) может оказывать отрицательный эффект на способность активного участия в дорожном движении или управления другими механизмами. Особенно при одновременном употреблении лекарственного препарата и алкоголя. Поэтому следует избегать вождения автомобиля, обслуживания других механизмов и любой деятельности в условиях повышенного риска, по крайней мере, в течение первой фазы лечения. Лечащий врач принимает решение в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной быстроты реакции, назначенной дозы.

При проведении терапии сахарного диабета 2 типа помимо приема пиоглитазона рекомендуется придерживаться диеты и выполнять физические упражнения для поддержания эффективности лекарственной терапии, а также в связи с возможным повышением массы тела.

На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости и увеличение объема плазмы, что может привести к развитию или усугублению течения сердечной недостаточности, следовательно, при ухудшении состояния сердечнососудистой системы следует прекратить прием пиоглитазона.

Пациентам, у которых имеется хотя бы один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), лечение следует начинать с минимальной дозы и постепенно ее повышать. Необходимо своевременно выявлять начальные симптомы ХСН, повышение массы тела (может свидетельствовать о развитии ХСН) или развитие отеков, особенно у пациентов со сниженным сердечным выбросом. В случае развития ХСН препарат немедленно отменяют.

Пиоглитазон может вызывать нарушение функции печени. До начала лечения и периодически во время терапии следует исследовать активность печеночных ферментов. Если активность АЛТ превышает в 2.5 раза верхнюю границу нормы, или при наличии других симптомов печеночной недостаточности, применение пиоглитазона противопоказано. Если при 2-х последовательных исследованиях активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или у пациента развивается желтуха, лечение пиоглитазоном немедленно прекращают. Если у пациента возникают симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия, потемнение мочи) следует немедленно исследовать активность печеночных ферментов.

Пиоглитазон может вызывать снижение гемоглобина или гематокрита на 4% и 4.1% соответственно, что может быть следствием гемодилюции (из-за задержки жидкости).

Пиоглитазон повышает чувствительность тканей к инсулину, что повышает риск развития гипогликемии у пациентов, получающих комбинированную терапию, содержащую производные сульфонилмочевины или инсулин. Может потребовать снижение дозы последних.

Пиоглитазон может вызывать или усугублять отек макулы, что может привести к снижению остроты зрения.

Пиоглитазон может повышать частоту переломов у женщин.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников повышение чувствительности к инсулину может привести к возобновлению овуляции и возможной беременности. Пациенткам с синдромом поликистозных яичников, не желающим забеременеть, следует использовать надежные методы контрацепции. При возникновении беременности лечение следует немедленно прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая побочные действия препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами, требующими концентрации внимания.

При одновременном применении препарата Валокордин -Доксиламин с антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинами, анксиолитиками, седативными препаратами, наркотическими анальгетиками, кодеинсодержащими анальгетиками и противокашлевыми препаратами, нейролептиками, другими блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов, центральными антигипертензивными препаратами (например, клонидин и альфа-метилдопа), талидомидом, баклофеном, пизотифеном усиливается угнетающее действие на ЦНС.

Применение доксиламина приводит к значительному увеличению активности CYP2B, а также к умеренной индукции CYP3A и CYP2A. Нельзя исключить возможность взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с участием этих CYP-ферментов, например, антиаритмическими средствами, ингибиторами протеазы, нейролептиками, бета-адреноблокаторами, иммунодепрессантами и противоэпилептическими препаратами.

Поскольку этанол усиливает седативное действие большинства блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов необходимо избегать одновременного применения препарата Валокордин -Доксиламин и лекарственных препаратов, содержащих этанол, а также употребления алкогольных напитков.

При одновременном применении с препаратами, обладающими м-холиноблокирующей активностью (атропин и атропинсодержащие спазмолитики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, противопаркинсонические препараты, дизопирамид, фенотиазиновые нейролептики) возможно непредсказуемое увеличение интенсивности и длительности антихолинергического эффекта доксиламина сукцината, при этом повышается риск возникновения таких нежелательных реакций, как задержка мочи, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, сухость во рту, повышение внутриглазного давления. Кроме того, комбинированное применение доксиламина с ингибиторами МАО может вызвать развитие артериальной гипотензии, угнетения ЦНС и функции дыхания.

Прием антигистаминных препаратов может замаскировать начальные признаки поражения внутреннего уха (звон в ушах, головокружение, помрачение сознания), вызываемого одновременным приемом ототоксичных препаратов (таких как аминогликозиды, салицилаты, мочегонные средства).

В период лечения доксиламина сукцинатом результаты кожных проб могут быть ложноотрицательными.

Пациентам, которые принимают доксиламина сукцинат, нельзя устранять артериальную гипотензию эпинефрином (адреналином) (возможно парадоксальное усиление выраженности артериальной гипотензии). При шоковых состояниях следует применять норэпинефрин (норадреналин).

При одновременном применении с фотосенсибилизирующими лекарственными препаратами может отмечаться аддитивный фотосенсибилизирующий эффект.

При применении пиоглитазона в комбинации с другими пероральными гипогликемическимн препаратами возможно развитие гипогликемии. В этом случае может потребоваться снижение дозы другого перорального гипогликемического препарата.

На фоне комбинированного применения пиоглитазона с инсулином возможно развитие сердечной недостаточности.

Пиоглитазон не влияет на фармакокинетнку и фармакодинамнку глипизида, дигоксина, варфарина, метформина.

Гемфиброзил повышает значение AUC пиоглитазона в 3 раза.

Рифампицин ускоряет метаболизм пиоглитазона на 54%.

In vitro кетоконазол ингибирует метаболизм пиоглитазона.

Симптомы: дневная сонливость, расширение зрачков, парез аккомодации, сухость во рту, покраснение кожи лица и шеи, повышение температуры тела, синусовая тахикардия, расстройство сознания, галлюцинации, снижение настроения, повышенная тревожность, нарушение координации движений, тремор, непроизвольные движения, судорожный синдром, кома. Непроизвольные движения иногда являются предвестником судорог и могут свидетельствовать о тяжелой степени отравления. Даже при отсутствии судорог отравления доксиламином могут вызвать развитие рабдомиолиза, который часто сопровождается развитием тяжелой почечной недостаточности. В таких случаях показана стандартная терапия с постоянным контролем активности КФК.

Имеется сообщение о случае, когда в результате приема пациентом 500 мг доксиламина из-за стойкой бессонницы развился острый панкреатит и острая почечная недостаточность.

При появлении симптомов отравления пациент должен немедленно обратиться к врачу.

Лечение: симптоматическая (в т.ч. м-холиномиметики и противосудорожные лекарственные средства) и поддерживающая терапия (в т.ч. ИВЛ). В качестве средства первой помощи показан прием активированного угля (взрослым - 50 г, детям при случайной передозировке - 1 г/кг). При приеме внутрь большого количества препарата проводят промывание желудка или искусственно вызывают рвоту.

Аналептики противопоказаны, поскольку из-за возможного снижения судорожного порога, вызванного приемом препарата Валокордин -Доксиламин, повышается риск возникновения судорожного синдрома.

При артериальной гипотензии не назначают альфа- и бета-адреностимуляторы (эпинефрин/адреналин) из-за возможности парадоксального усиления выраженности артериальной гипотензии. Целесообразно назначение норэпинефрина (норадреналина). Необходимо избегать использования препаратов с бета-адреностимулирующим действием, поскольку они могут усилить вазодилатацию.

При тяжелом отравлении (потеря сознания, сердечная аритмия) или возникновении антихолинергического синдрома (при обеспечении мониторирования ЭКГ) можно применить антидот - физостигмина салицилат.

При повторяющихся эпилептических приступах назначают противосудорожные препараты. Из-за повышенного риска развития угнетения дыхания их назначение возможно только в тех случаях, когда имеется возможность проводить искусственную вентиляцию легких.

Эффективность гемодиализа, гемофильтрации и перитонеального диализа при передозировке доксиламином не изучена, однако эти методы вряд ли будут эффективны в связи с большим V_d препарата. Эффективность форсированного диуреза не установлена.

Симптомы: возможна гипогликемия при приеме пиоглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины и инсулина.

Лечение: симптоматическая терапия.