Валокордин-Доксиламин и Потарбин

• симптоматическое лечение периодически возникающих нарушений сна у пациентов старше 18 лет (затруднение засыпания и ночные пробуждения).

Примечание

Не все расстройства сна требуют медикаментозной терапии. Часто расстройства сна обусловлены ухудшением состояния здоровья или психическими расстройствами и могут быть устранены другими мерами или непосредственным лечением основного заболевания. Поэтому не следует проводить лечение хронических нарушений сна (затруднения засыпания и ночных пробуждений) препаратом Валокордин -Доксиламин в течение длительного времени без консультаций с лечащим врачом; в таких случаях рекомендуется обратиться к врачу.

Если врачом не назначено иначе, то разовая доза препарата Валокордин -Доксиламин для пациентов старше 18 лет составляет 22 капли (соответствует 25 мг доксиламина сукцината).

При недостаточной эффективности терапии доза может быть увеличена до максимальной - 44 капли (50 мг).

Нельзя превышать максимальную суточную дозу.

Капли следует принимать внутрь с 100-150 мл жидкости (воды) за 0.5-1 ч до желаемого времени наступления сна.

После приема препарата Валокордин -Доксиламин необходимо обеспечить достаточную длительность сна, что позволит избежать нарушения психомоторных реакций утром.

При острых нарушениях сна по возможности следует ограничиться однократным применением. Чтобы проверить необходимость продолжения лечения при регулярных нарушениях сна, рекомендуется не позднее чем через 14 дней после начала ежедневного применения перейти к постепенному снижению дозы.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также пациенты старше 65 лет могут быть более восприимчивы к действию доксиламина, в связи с чем рекомендуется снижение его дозы.

Продолжительность приема

Обычно продолжительность лечения составляет 2-5 дней, максимальная длительность лечения доксиламином - 14 дней. При острых нарушениях сна, по возможности, следует ограничиться однократным применением.

Принимают внутрь. Рекомендуемая доза 800 мг 1 раз/сут.

В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг. Максимальная доза - 800 мг/сут. Минимальная суточная доза не должна быть меньше 400 мг.

• повышенная чувствительность к доксиламину, какому-либо компоненту препарата, а также к другим антигистаминным препаратам;
• острый астматический приступ;
• закрытоугольная глаукома;
• врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• феохромоцитома;
• гиперплазия предстательной железы с нарушением оттока мочи;
• возраст до 18 лет;
• острые отравления алкоголем и снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками, нейролептиками, транквилизаторами, антидепрессантами, препаратами лития;
• эпилепсия;
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• период грудного вскармливания.

Пациентам с бронхиальной астмой или другими респираторными заболеваниями, которые характеризуются повышенной чувствительностью дыхательных путей, не следует применять Валокордин -Доксиламин, поскольку в нем содержится мятное масло, вдыхание которого может вызвать бронхоспазм.

С осторожностью:

• беременность;
• печеночная недостаточность;
• алкоголизм;
• сердечная недостаточность;
• артериальная гипертензия;
• бронхоспазм в анамнезе, хроническая одышка;
• желудочно-пищеводный рефлюкс;
• пилоростеноз, ахалазия кардии;
• возраст старше 65 лет (возможность развития головокружений, опасность потери равновесия и падения при ночных пробуждениях, а также в связи с возможным увеличением T_1/2 доксиламина).

Валокордин -Доксиламин необходимо с особой осторожностью назначать пациентам с локальным повреждением коры головного мозга и судорожными припадками в анамнезе, поскольку даже небольшие дозы препарата могут спровоцировать тяжелые приступы эпилепсии. Рекомендуется проводить ЭЭГ. Противосудорожная терапия не должна прерываться во время применения препарата Валокордин -Доксиламин.

Частота потенциальных нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (до <1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: в исключительных случаях при лечении блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов сообщалось о развитии лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии; очень редко - апластическая анемия и агранулоцитоз.

Со стороны эндокринной системы: у пациентов с феохромоцитомой применение блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов может вызвать повышение выброса катехоламинов.

Психические расстройства: к нежелательным реакциям, зависящим от индивидуальной восприимчивости и принятой дозы, относятся - снижение скорости психомоторных реакций, снижение концентрации внимания, депрессия. Кроме того, возможно возникновение парадоксальных реакций - беспокойство, ажитация, тревога, бессонница, кошмарные сновидения, спутанность сознания, галлюцинации, тремор. После длительного ежедневного применения резкая отмена терапии может привести к "рикошетной" бессоннице.

Лекарственная зависимость. Подобно другим снотворным средствам, доксиламин может вызвать физическую и психическую зависимости. Риск зависимости повышается с увеличением дозы и длительности лечения, а также у пациентов с алкогольной, наркотической зависимостью (в т.ч. в анамнезе).

"Рикошетная" бессонница. Даже после коротких курсов приема доксиламина, его отмена может привести к рецидиву бессонницы. Поэтому прекращать лечение следует, постепенно снижая дозу.

Антероградная амнезия. Даже в терапевтических дозах доксиламин может вызвать антероградную амнезию, особенно в течение первого часа после его приема. Риск возрастает с увеличением дозы, однако может быть снижен благодаря непрерывному сну достаточной продолжительности (7-8 ч).

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль; в редких случаях - судороги.

Со стороны органа зрения: нарушения аккомодации, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, аритмия, снижение или повышение АД, декомпенсированная сердечная недостаточность. В нескольких случаях обнаруживались изменения на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: сгущение бронхиального секрета, бронхиальная обструкция, бронхоспазм, которые могут привести к нарушению функции легких.

Со стороны ЖКТ: автономные нежелательные реакции, такие как сухость во рту и запор; возможны тошнота, рвота, диарея, снижение или повышение аппетита, боль в эпигастрии; в очень редких случаях - угрожающая жизни паралитическая кишечная непроходимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: на фоне антигистаминной терапии сообщалось о нарушениях функции печени (холестатическая желтуха).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные аллергические реакции, фотосенсибилизация, нарушение терморегуляции.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение мочеиспускания.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: заложенность носа, усталость, вялость.

Развитие привыкания: регулярное применение может привести к снижению эффективности (привыканию).

Примечания

Тщательный индивидуальный подбор суточной дозы позволяет снизить частоту и тяжесть нежелательных реакций. Риск возникновения нежелательных реакций выше у пожилых пациентов, что может увеличивать у них риск падений.

Со стороны системы кроветворения: часто – нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, дисгевзия, головная боль; часто - транзиторная ишемическая атака (преходящее нарушение мозгового кровообращения); нечасто - ишемический инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - нарушения сердечной деятельности (такие как снижение фракции выброса левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность), инфаркт миокарда, ишемия миокарда, удлинение интервала QT; нечасто - желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Со стороны дыхательной системы: очень часто – кашель, диспноэ; часто – дисфония, пневмоторакс.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - носовое кровотечение, гематурия, легочное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения; нечасто - кровоизлияние в головной мозг, желудочно-кишечное кровотечение, венозные тромбоэмболические осложнения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, анорексия, диарея, тошнота, стоматит, рвота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто – диспепсия, повышение активности липазы, нарушение функции печени, гипербилирубинемия; нечасто - перфорация желудка или кишечника, образование желудочных и/или кишечных свищей.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, эксфолиативная сыпь, депигментация волос, депигментация кожи, пальмарно-плантарная эритродизэстезия (ладонно-подошвенный синдром); часто - сухость кожи, поражение ногтей, сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – протеинурия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – оссалгия, миалгия.

Прочие: очень часто – астения, снижение массы тела, боль в грудной клетке, повышенная утомляемость, периферические отеки; часто – озноб, снижение остроты зрения.

Блокатор гистаминовых Н₁-рецепторов из группы этаноламинов. Оказывает снотворное, седативное, антигистаминное и м-холиноблокирующее действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, не изменяя фазы сна.

Действие начинается в течение 30 мин после приема доксиламина, его продолжительность - 3-6 ч.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназы. Активно влияет на многие рецепторы-мишени.

Пазопаниб связывается с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, выделенного из тромбоцитов фактора роста, и рецептором фактора стволовых клеток, при этом значения ингибирующей концентрации в 50% (IC₅₀) составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Пазопаниб является ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназы рецептора эндотелиальных факторов роста-1, 2, 3 (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3), рецептора фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α и PDGFR-β), рецептора фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1, -3), рецептора цитокина (Kit), рецептора интерлейкина-2, индуцируемого киназой Т-клеток (Itk), лейкоцитспецифической протеин-тирозинкиназы (Lck) и трансмембранного гликопротеинового рецептора тирозинкиназы (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд-индуцируемое автофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2, ангиогенез и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей.

Наблюдалось повышение АД при достижении C_ss пазопаниба.

Всасывание и распределение

Доксиламин быстро и практически полностью всасывается после перорального применения. C_max в сыворотке крови достигается через 2-2.4 ч после приема в дозе 25 мг и составляет 99 нг/мл.

Метаболизм и выведение

Доксиламин метаболизируется преимущественно в печени. Основными метаболитами являются N-десметил доксиламин, N,N-дидесметил доксиламин и их N-ацетил конъюгаты.

Хорошо проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. T_1/2 колеблется в пределах 10.1-12 ч. Основная часть дозы (около 60%) выводится в неизменном виде с мочой, частично - через кишечник.

Пазопаниб всасывается, достигая С_max, в среднем, через 2-4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значение AUC и С_max составляло 1.037 ч × мкг/мл и 58.1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкМ), соответственно. Существенного увеличения AUC и С_max не наблюдалось при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.

Системная экспозиция пазопаниба увеличивалась при приеме с пищей. Назначение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жира приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и С_max. Таким образом, пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляло более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10-100 мкг/мл.

Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени CYP1A2 и CYP2C8.

Пазопаниб выводится медленно со средним значением T_1/2 30.9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется, в основном, кишечником, при этом только менее 4% принятой дозы выводится почками.

Данные по фармакокинетике показали, что у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клиренс пазопаниба снижался приблизительно на 50% по сравнению с пациентами, не страдающими печеночной недостаточностью .

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено каких-либо данных о наличии тератогенных свойств доксиламина, а также снижении фертильности на его фоне. Эпидемиологические исследования лекарственных препаратов, содержащих доксиламина сукцинат, не выявили развития тератогенных эффектов у людей. Тем не менее, Валокордин -Доксиламин можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Кормление грудью во время лечения препаратом Валокордин -Доксиламин должно быть прекращено, поскольку действующее вещество проникает в грудное молоко.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста старше 65 лет могут быть более восприимчивы к действию доксиламина, в связи с чем, рекомендуется снижение его дозы.

Валокордин -Доксиламин содержит 55 об.% этанола (до 900 мг на дозу 22 капли), что соответствует 21.87 мл пива или 9.11 мл вина), что может представлять опасность для людей с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, а также для беременных женщин.

После приема препарата следует обеспечить достаточное время для сна (профилактика замедленной психомоторной реакции после пробуждения).

Как все снотворные и седативные препараты, доксиламина сукцинат может усугублять течение синдрома ночного апноэ - увеличивать число и продолжительность приступов внезапной остановки дыхания во сне.

Во время лечения антигистаминными препаратами необходим регулярный контроль функции сердца, т.к. имеются сообщения об изменениях ЭКГ, в частности изменениях фазы реполяризации. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и больных с сердечной недостаточностью.

Особую осторожность необходимо проявлять при лечении пациентов с артериальной гипертензией, поскольку антигистаминные препараты могут повышать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данный лекарственный препарат (даже при его надлежащем употреблении) может оказывать отрицательный эффект на способность активного участия в дорожном движении или управления другими механизмами. Особенно при одновременном употреблении лекарственного препарата и алкоголя. Поэтому следует избегать вождения автомобиля, обслуживания других механизмов и любой деятельности в условиях повышенного риска, по крайней мере, в течение первой фазы лечения. Лечащий врач принимает решение в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной быстроты реакции, назначенной дозы.

Необходимо проводить мониторинг активности печеночных ферментов перед началом лечения пазопанибом и, как минимум, 1 раз в 4 недели или чаще (по клиническим показаниям) в течение, как минимум, первых 4 месяцев лечения. Периодический мониторинг следует проводить и по истечении первых 4 месяцев. Данные указания касаются пациентов с исходными значениями общего билирубина ≤ 1.5 × ВГН, а также значениями активности АЛТ и ACT≤ 2 × ВГН.

При повышении активности АЛТ > 8 × ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1 степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления применения пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, то прием пазопаниба можно возобновить в уменьшенной дозе до 400 мг 1 раз/сут под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба, в случае повторного повышения активности АЛТ > 3 × ВГН, пазопаниба следует полностью отменить.

У пациентов с повышением активности АЛТ > 3 × ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина > 2 × ВГН пазопаниб следует полностью отменить.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.

У пациентов с умеренным нарушением функции печени рекомендовано снижать начальную дозу пазопаниба до 200 мг/сут. Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.

Перед применением пазопаниба следует добиться адекватного контроля АД. Не позднее 1 недели после начала лечения пазопанибом следует проводить мониторинг АД и, при необходимости, проводить гипотензивную терапию.

Артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥ 100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и в 90% случаев в течение первых 18 недель). В случае резистентной артериальной гипертензии (несмотря на проводимую гипотензивную терапию) дозу пазопаниба можно уменьшить. В случае тяжелой артериальной гипертензии, резистентной к гипотензивным средствам, или, если появляются признаки гипертонического криза, пазопаниб следует отменить.

Необходимо проводить мониторинг и своевременную коррекцию АД с применением сочетания антигипертензивной терапии и подбора дозы пазопаниба (отмена и повторное назначение терапии уже в меньшей дозе, исходя из клинической ситуации). Следует тщательно выявлять у пациентов клинические признаки застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.

У пациентов, имеющих в анамнезе удлинение интервала QT, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца, которые могут осложняться нарушениями ритма, рекомендуется применять пазопаниб под контролем ЭКГ и концентрации электролитов (кальций, магний, калий).

Пазопаниб следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Таким образом, решение о применении следует принимать индивидуально на основании оценки соотношения риск/польза.

У пациентов, у которых отмечались эпизоды кровохарканья, внутричерепные или желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 месяцев пазопаниб следует применять с осторожностью.

С осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.

Поскольку ингибиторы VEGFR могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней перед плановым оперативным вмешательством.

Решение о возобновлении лечения пазопанибом после операции следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.

В период лечения рекомендуется профилактический мониторинг функции щитовидной железы.

В период лечения рекомендуется периодический мониторинг динамики протеинурии у таких пациентов. В случае развития почечного синдрома пазопаниб следует отменить.

В настоящее время пазопаниб не показан для применения в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

При одновременном применении препарата Валокордин -Доксиламин с антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинами, анксиолитиками, седативными препаратами, наркотическими анальгетиками, кодеинсодержащими анальгетиками и противокашлевыми препаратами, нейролептиками, другими блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов, центральными антигипертензивными препаратами (например, клонидин и альфа-метилдопа), талидомидом, баклофеном, пизотифеном усиливается угнетающее действие на ЦНС.

Применение доксиламина приводит к значительному увеличению активности CYP2B, а также к умеренной индукции CYP3A и CYP2A. Нельзя исключить возможность взаимодействия с лекарственными препаратами, метаболизирующимися с участием этих CYP-ферментов, например, антиаритмическими средствами, ингибиторами протеазы, нейролептиками, бета-адреноблокаторами, иммунодепрессантами и противоэпилептическими препаратами.

Поскольку этанол усиливает седативное действие большинства блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов необходимо избегать одновременного применения препарата Валокордин -Доксиламин и лекарственных препаратов, содержащих этанол, а также употребления алкогольных напитков.

При одновременном применении с препаратами, обладающими м-холиноблокирующей активностью (атропин и атропинсодержащие спазмолитики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, противопаркинсонические препараты, дизопирамид, фенотиазиновые нейролептики) возможно непредсказуемое увеличение интенсивности и длительности антихолинергического эффекта доксиламина сукцината, при этом повышается риск возникновения таких нежелательных реакций, как задержка мочи, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, сухость во рту, повышение внутриглазного давления. Кроме того, комбинированное применение доксиламина с ингибиторами МАО может вызвать развитие артериальной гипотензии, угнетения ЦНС и функции дыхания.

Прием антигистаминных препаратов может замаскировать начальные признаки поражения внутреннего уха (звон в ушах, головокружение, помрачение сознания), вызываемого одновременным приемом ототоксичных препаратов (таких как аминогликозиды, салицилаты, мочегонные средства).

В период лечения доксиламина сукцинатом результаты кожных проб могут быть ложноотрицательными.

Пациентам, которые принимают доксиламина сукцинат, нельзя устранять артериальную гипотензию эпинефрином (адреналином) (возможно парадоксальное усиление выраженности артериальной гипотензии). При шоковых состояниях следует применять норэпинефрин (норадреналин).

При одновременном применении с фотосенсибилизирующими лекарственными препаратами может отмечаться аддитивный фотосенсибилизирующий эффект.

На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным вкладом CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Совместное применение пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба.

При одновременном употреблении грейпфрутового сока также возможно повышение концентрации пазопаниба.

Применение 1500 мг лапатиниба - субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP - с пазопанибом в дозе 800 мг приводит к увеличению примерно на 50-60% средних величин AUC_(0-24) и С_max пазопаниба по сравнению с применением одного пазопаниба в дозе 800 мг. Совместное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению плазменной концентрации пазопаниба.

Таким образом, следует избегать совместного применения пазопаниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, либо следует применять альтернативные препараты, не обладающие или обладающие минимальным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4. В случае необходимости подобных комбинаций следует рассмотреть возможность снижения дозы пазопаниба.

Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать плазменную концентрацию пазопаниба. Рекомендуется выбор альтернативных препаратов, не обладающих или обладающих минимальной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

В исследованиях in vitro микросом печени человека было доказано, что пазопаниб ингибирует изоферменты CYP1А2, 3А4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. Способность к индукции изофермента CYP3A4 у человека была продемонстрирована в исследованиях in vitro с использованием человеческого Х-рецептора прегнана (PXR). В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба при дозе 800 мг 1 раз/сут было показано, что пазопаниб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат СYP1А2), варфарина (субстрат CYP2C9) или омепразола (субстрат CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.

Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и С_max мидазолама (субстрат CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33-64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат CYP2D6).

Совместное применение пазопаниба в дозе 800 мг 1 раз/сут и паклитаксела в дозе 80 мг/м² (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 1 раз в неделю приводило, в среднем, к увеличению AUC и С_max паклитаксела на 26% и 31% соответственно.

Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2C8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.

Исследования in vitro также показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и OATP1B1 с подавляющей дозой (IC50) 1.2 мкМ и 0.79 мкМ соответственно.

Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и OATP1B1.

Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ. В объединенной популяции пациентов, участвовавших в исследованиях при монотерапии пазопанибом, о повышении активности АЛТ>3 х ВГН сообщалось у 126 из 895 (14 %) пациентов, которые не принимали статин, и у 11 из 41 (27 %) пациентов, одновременно принимавших симвастатин (р = 0.038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.

Симптомы: дневная сонливость, расширение зрачков, парез аккомодации, сухость во рту, покраснение кожи лица и шеи, повышение температуры тела, синусовая тахикардия, расстройство сознания, галлюцинации, снижение настроения, повышенная тревожность, нарушение координации движений, тремор, непроизвольные движения, судорожный синдром, кома. Непроизвольные движения иногда являются предвестником судорог и могут свидетельствовать о тяжелой степени отравления. Даже при отсутствии судорог отравления доксиламином могут вызвать развитие рабдомиолиза, который часто сопровождается развитием тяжелой почечной недостаточности. В таких случаях показана стандартная терапия с постоянным контролем активности КФК.

Имеется сообщение о случае, когда в результате приема пациентом 500 мг доксиламина из-за стойкой бессонницы развился острый панкреатит и острая почечная недостаточность.

При появлении симптомов отравления пациент должен немедленно обратиться к врачу.

Лечение: симптоматическая (в т.ч. м-холиномиметики и противосудорожные лекарственные средства) и поддерживающая терапия (в т.ч. ИВЛ). В качестве средства первой помощи показан прием активированного угля (взрослым - 50 г, детям при случайной передозировке - 1 г/кг). При приеме внутрь большого количества препарата проводят промывание желудка или искусственно вызывают рвоту.

Аналептики противопоказаны, поскольку из-за возможного снижения судорожного порога, вызванного приемом препарата Валокордин -Доксиламин, повышается риск возникновения судорожного синдрома.

При артериальной гипотензии не назначают альфа- и бета-адреностимуляторы (эпинефрин/адреналин) из-за возможности парадоксального усиления выраженности артериальной гипотензии. Целесообразно назначение норэпинефрина (норадреналина). Необходимо избегать использования препаратов с бета-адреностимулирующим действием, поскольку они могут усилить вазодилатацию.

При тяжелом отравлении (потеря сознания, сердечная аритмия) или возникновении антихолинергического синдрома (при обеспечении мониторирования ЭКГ) можно применить антидот - физостигмина салицилат.

При повторяющихся эпилептических приступах назначают противосудорожные препараты. Из-за повышенного риска развития угнетения дыхания их назначение возможно только в тех случаях, когда имеется возможность проводить искусственную вентиляцию легких.

Эффективность гемодиализа, гемофильтрации и перитонеального диализа при передозировке доксиламином не изучена, однако эти методы вряд ли будут эффективны в связи с большим V_d препарата. Эффективность форсированного диуреза не установлена.