Валраксет и Тризенокс

Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом валсартана и розувастатина в тех же дозах, что и в составе фиксированной комбинации, и у которых установлен высокий риск развития первого сердечно-сосудистого события (для профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий) либо имеется одно из следующих сопутствующих состояний: первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb); семейная гомозиготная гиперхолестеринемия.

Для индукции и поддержания ремиссии рецидивирующего/рефрактерного острого промиелоцитарного лейкоза, характеризующегося наличием транслокации t (15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты после лечения ретиноидами и химиотерапии.

Внутрь 1 раз/сут.

Разовую дозу в фиксированной комбинации рекомендуется применять в качестве начальной терапии после контроля состояния с помощью одновременного приема двух активных веществ комбинации в стабильных дозах.

развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Валраксет. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратов и рассмотреть возможность снижения дозы розувастатина

Вводят в/в в виде инфузии.

Перед началом проведения терапии пациент должен быть госпитализирован для оценки выраженности симптомов заболевания и для гарантии тщательного контроля за его состоянием. Введение осуществляется под наблюдением врача, имеющего опыт лечения острых лейкозов.

Разовая доза - 0.15 мг/кг/сут. Частота и длительность применения зависят от показаний, клинической ситуации и применяемой схемы лечения.

Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); миопатия; одновременный прием циклоспорина; пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений; применение у женщин детородного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек СКФ<60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью), билиарный цирроз и холестаз; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA), состояние после трансплантации почки, гипонатриемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, первичный гиперальдостеронизм, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо отеком на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ, легкие (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренные (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушения функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза (максимальная суточная доза валсартана не должна превышать 80 мг), одновременное применение АРА II с другими лекарственными средствами, ингибирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ и препараты, содержащие алискирен; чрезмерное употребление алкоголя, пациенты пожилого возраста старше 65 лет; пациенты монголоидной расы - японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы.

Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан, одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.

Повышенная чувствительность к мышьяка триоксиду; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение функции печени; нарушение функции почек; у пациентов с риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт", в т.ч. при одновременном применении препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (антиаритмические средства классов IA и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин), цизаприд, диуретики и амфотерицин В); у пациентов с желудочковой тахикардией типа "пируэт" в анамнезе, предшествующей терапии удлинения интервала QT; застойной сердечной недостаточности; гипокалиемией или гипомагниемией.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ: повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, полиневропатия, потеря памяти, периферическая невропатия, нарушения сна (включая бессонницу).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, запор, панкреатит, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, артралгия, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышцы.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Общие реакции: астения, отеки, повышенная утомляемость.

Инфекции: часто - опоясывающий герпес; неизвестно - сепсис, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, нейтропения, панцитопения, тромбоцитопения, анемия; неизвестно - лейкопения, лимфопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипергликемия, гипокалиемия, гипертермия; часто - гипернатриемия, кетоацидоз, гипермагниемия, увеличение массы тела; неизвестно - дегидратация, задержка жидкости.

Психические нарушения: неизвестно - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - парестезии, головокружение, головная боль; часто - судороги.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ; часто - перикардиальный выпот, желудочковые экстрасистолы, васкулит, снижение АД; неизвестно - сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - синдром дифференциации, одышка; часто - гипоксия, плевральный выпот, плевральная боль, альвеолярное легочное кровотечение; неизвестно - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; часто - боли в животе, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожный зуд, кожная сыпь; часто - эритема, отек лица.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме.

Общие расстройства: очень часто - боль, утомляемость, отеки; часто - боль в груди, озноб.

Комбинированное лекарственное средство.

Валсартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за известные действия ангиотензина II. Следствием блокады AT1- рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз больше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля.

Розувастатин - селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП. Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Противоопухолевое средство. В опытах in vitro мышьяка триоксид вызывает морфологические изменения и апоптоз, характеризующийся фрагментацией ДНК в промиелоцитарных лейкемических клетках человека линии NB4. Кроме того, мышьяка триоксид приводит к повреждению или деградации химерного белка промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты (PML/RAR-альфа). Мышьяка триоксид эффективен для индукции и консолидации ремиссии у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). При применении у пациентов с резистентностью к ретиноидам и химиотерапевтическим препаратам отмечаются высокие показатели полной ремиссии (визуальное отсутствие лейкемических клеток в костном мозге и восстановление числа тромбоцитов и лейкоцитов в периферической крови), конверсия в нормальный генотип (отсутствие транслокации t(15; 17)) и отрицательный результат исследования на наличие химерного белка PML/RAR-альфа.

Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8 часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как и в случае приема натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. V_d в равновесном состоянии после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97 %), преимущественно с альбумином. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение двухфазное: α-фаза с T_1/2α менее 1 ч и β-фаза с T_1/2β - около 9 ч. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез ХС и выведение ХС-ХЛНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях в условиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы препарата). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP(эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITTи ABCG2 c.421СС.

Непосредственно при добавлении неорганического лиофилизированного мышьяка триоксида в жидкую среду происходит его гидролиз с образованием мышьяковистой кислоты (As³⁺). As³⁺ является фармакологически активной составляющей мышьяка триоксида.

As³⁺ имеет большой (более 400 л) V_d, что указывает на значительное распределение этого элемента в тканях с минимальной выраженностью связывания с белками плазмы крови. Кроме того, величина V_d зависит от массы тела, увеличиваясь с ростом массы тела. В целом мышьяк преимущественно накапливается в печени, почках и сердце, и в меньшей степени - в легких, волосах и ногтях.

Метаболизм мышьяка триоксида преимущественно происходит в печени и включает окисление As³⁺, являющегося активной производной мышьяка триоксида, до мышьяковой кислоты (As⁵⁺), а также окислительное метилирование при участии метилтрансферазы до монометиларсоновой кислоты (ММА⁵⁺) и диметиларсоновой кислоты (ДМА⁵⁺). Концентрация пятивалентных метаболитов ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺ в плазме крови нарастает медленно (в плазме крови они появляются через 10-24 ч после первого введения мышьяка триоксида), однако, принимая во внимание более длительный T_1/2, при повторном введении препарата кумуляция их выражена сильнее, чем у As³⁺. Степень кумуляции данных метаболитов зависит от режима дозирования. По сравнению с однократным введением при повторном применении препарата степень кумуляции увеличивается приблизительно в 1.4-8 раз. Концентрация As⁵⁺в плазме крови относительно низкая.

Приблизительно 15% от введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного As³⁺. Метилированные метаболиты As³⁺ (ММА⁵⁺ и ДМА⁵⁺) преимущественно выделяются почками. Снижение плазменной концентрации As³⁺ по сравнению с C_max происходит двухфазно, средний терминальный T_1/2 составляет 10-14 ч. Общий клиренс As³⁺ при однократном введении препарата в дозе 7-32 мг (0.15 мг/кг) составляет 49 л/ч, а почечный клиренс - 9 л/ч. Средние расчетные значения терминального T_1/2 метаболитов Аз³⁺составляют 32 ч и 70 ч соответственно.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 30-40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 месяца).

Частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, была выше при применении дозы 40 мг/сут.

Активность КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: нарушение функции почек; гипотиреоз; заболевания мышц в анамнезе (в т.ч. в семейном); миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 70 лет; состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови; одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, терапию препаратом, содержащим розувастатин, начинать нельзя.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК в плазме крови. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК в плазме крови значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в плазме крови не более чем в 5 раз превышает ВГН).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, данную комбинацию следует с осторожностью применять у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата, содержащего данную комбинацию, следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. При пострегистрационном наблюдении частота развития случаев серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) была выше при применении дозы розувастатина 40 мг/сут.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения данной комбинацией следует проводить терапию основных заболеваний.

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

У пациентов с концентрацией глюкозы крови от 5.6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Статины увеличивают концентрацию глюкозы крови, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета на фоне терапии статинами возможно развитие гипергликемии, требующей коррекции. Однако снижение сосудистого риска при применении статинов превышает риск развития сахарного диабета, и, следовательно, он не должен являться причиной отмены лечения статинами. Необходим как клинический, так и биохимический контроль состояния пациентов с факторами риска (концентрация глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенные концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно национальным руководствам.

По данным одного клинического исследования преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л общая регистрируемая частота развития сахарного диабета составила 2.8% при применении розувастатина и 2.3% - при применении плацебо.

У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или дегидратацией, например, вследствие приема больших доз диуретиков, в редких случаях в начале терапии валсартаном возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендовано восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности, путем уменьшения доз диуретиков.

Безопасность применения валсартана у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии либо стенозом артерии единственной почки не установлена.

Поскольку другие лекарственные препараты, воздействующие на РААС, способны повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при применении данной комбинации в качестве меры предосторожности рекомендуется постоянно контролировать эти показатели.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к антигипертензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам не следует применять данную комбинацию.

Среди пациентов с ангионевротическим отеком (отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) на фоне лечения валсартаном наблюдались случаи развития ангионевротического отека в анамнезе, в т.ч. и на ингибиторы АПФ. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить данную комбинацию и исключить возможность повторного применения.

По данным клинических исследований одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена сопровождалось высокой частотой развития нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС. Поэтому двойная блокада РААС не рекомендована. При абсолютной необходимости такой терапии следует проводить ее под строгим медицинским наблюдением на фоне регулярного контроля функции печени, Водно-электролитного баланса и АД.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами маловероятно. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т. к. возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости

При возникновении первых симптомов, позволяющих заподозрить развитие синдрома дифференциации ОПЛ (необъяснимое повышение температуры тела, одышка и/или увеличение массы тела, патологические изменения при аускультации легких или рентгенологическом обследовании), необходимо немедленно начать введение высоких доз ГКС (дексаметазон 10 мг в/в 2 раза/сут), независимо от числа лейкоцитов в периферической крови, на протяжении не менее 3 дней или более до уменьшения выраженности нежелательных явлений. Добавлять химиотерапевтические препараты к терапии ГКС не рекомендуется.

Применение мышьяка триоксида может приводить к удлинению интервала QT и развитию полной предсердно-желудочковой блокады. Удлинение интервала QT может стать причиной желудочковой тахикардии типа "пируэт" с возможным летальным исходом. Предшествующее терапии использование антибиотиков антрациклинового ряда может повышать риск удлинения интервала QT. Риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" зависит от степени удлинения интервала QT, концентрации глюкозы в крови, а также более частое исследование показателей крови, функции печени, почек и системы свертывания, одновременного применения других препаратов, приводящих к удлинению интервала QT (таких как антиаритмические средства классов 1 А и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), нейролептики (например, тиоридазин), антидепрессанты (например, амитриптилин), некоторые макролиды (например, эритромицин), некоторые антигистаминные средства (например, терфенадин и астемизол), некоторые антибиотики класса хинолонов (например, спарфлоксацин) и другие отдельные лекарственные препараты, при применении которых было описано увеличение интервала QT (например, цизаприд)), от наличия приступа желудочковой тахикардии типа "пируэт" в анамнезе, предшествующего терапии удлинения интервала QT, наличия застойной сердечной недостаточности, применения диуретиков, амфотерицина В или при наличии прочих медицинских состояний, приводящих к гипокалиемии или гипомагниемии.

До начала терапии данным средством следует выполнить ЭКГ в 12-ти отведениях и исследовать содержание электролитов в сыворотке крови (калий, кальций и магний), а также концентрацию креатинина. Выявленные отклонения содержания электролитов должны быть компенсированы, по возможности следует отменить препараты, способные привести к удлинению интервала QT. У пациентов с факторами риска увеличения интервала QTcили риском развития желудочковой тахикардии типа "пируэт" требуется проведение постоянного ЭКГ-мониторинга. У пациентов с интервалом QTc более 500 мсек до решения вопроса о начале терапии препаратом, содержащим мышьяка триоксид, следует принять меры, направленные на коррекцию выявленных нарушений, с повторным измерением QTc в серии нескольких повторных ЭКГ. В период проведения терапии содержание калия должно быть более 4 мэкв/л, а магния - более 1.8 мг/дл. При выявлении у пациента увеличения абсолютного интервала QT более 500 мсек следует провести повторное исследование ЭКГ и предпринять неотложные меры по коррекции сопутствующих факторов риска при их наличии, а также взвесить возможные риски и ожидаемую пользу от продолжения терапии.

В случае развития у пациента обморока, учащения сердцебиения или аритмии, его следует госпитализировать с целью проведения постоянного мониторирования деятельности сердца и содержания электролитов в сыворотке крови. Введение мышьяка триоксида должно быть временно приостановлено до уменьшения интервала QTc до величины менее 460 мсек, нормализации содержания электролитов, и регресса синкопальных состояний и отклонений со стороны ритма сердца. В ходе индукции и консолидации ремиссии ЭКГ обследование следует проводить 2 раза в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще.

При выявлении признаков токсичности 3 степени следует приостановить введение препарата, скорректировать дозу или отменить терапию до ранее запланированного срока окончания терапии.

В фазу индукции ремиссии содержание электролитов и концентрация глюкозы, а также показатели крови, функции печени, почек и свертывающей системы пациента должны контролироваться не менее 2 раз в неделю, а у клинически нестабильных пациентов - еще чаще, при этом в фазу консолидации ремиссии - не реже 1 раза в неделю.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в связи с возможностью развития головокружения.

Валсартан

По данным клинических исследований двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, т. к. возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). При необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

При одновременном применении АРА II с НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения Водно-электролитного баланса.

По результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1 В3 (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременной терапии.

Розувастатин

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами ОАТР1В1 и BCRP, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина, в среднем в 7 раз выше значений, которые отмечаются у здоровых добровольцев. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Несмотря на то, что точный механизм действия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождается повышением равновесных AUC и C_max розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Возможность одновременного применения розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ можно рассмотреть после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению C_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (дозы большие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и его C_max - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными препаратами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных препаратов, взаимодействующих с розувастатином. Например,
максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО.

Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены пострегистрационные сообщения о случаях рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Одновременное применение розувастатина с фузидовой кислотой не рекомендуется. При необходимости, возможно временное прекращение приема розувастатина. В этом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов.

Риск желудочковой тахикардии типа "пируэт" выше у лиц, получающих или получавших ранее лекарственные препараты, способствующие развитию гипокалиемии или гипомагниемии, такие как диуретики или амфотерицин В. При применении препаратов, содержащих мышьяка триоксид, у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, приводящими к увеличению интервала QT/QTc, такими как антибиотики из группы макролидов или нейролептик тиоридазин, а также лекарственными препаратами, способными вызывать гипокалиемию или гипомагниемию, рекомендуется соблюдать осторожность.