Валраксет и Эпитерра

Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом валсартана и розувастатина в тех же дозах, что и в составе фиксированной комбинации, и у которых установлен высокий риск развития первого сердечно-сосудистого события (для профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий) либо имеется одно из следующих сопутствующих состояний: первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb); семейная гомозиготная гиперхолестеринемия.

Монотерапия

• парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 16 лет при вновь диагностированной эпилепсии.

В составе дополнительной терапии

• парциальные припадки со вторичной генерализацией или без таковой при эпилепсии у взрослых и детей старше 6 лет с эпилепсией;
• миоклонические судороги у взрослых и детей старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованные судорожные (тонико-клонические) припадки у взрослых и детей старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Внутрь 1 раз/сут.

Разовую дозу в фиксированной комбинации рекомендуется применять в качестве начальной терапии после контроля состояния с помощью одновременного приема двух активных веществ комбинации в стабильных дозах.

развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Валраксет. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратов и рассмотреть возможность снижения дозы розувастатина

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Суточную дозу разделяют на 2 равные части для приема 2 раза/сут.

Монотерапия

Взрослые и дети старше 16 лет: начальная доза - 500 мг, разделенная на 2 приема (по 250 мг 2 раза/сут). Через 2 недели терапии в зависимости от индивидуального ответа и переносимости суточная доза может быть увеличена до начальной терапевтической дозы - 1 г (по 500 мг 2 раза/сут). Максимальная суточная доза - 3 г по (1.5 г 2 раза/сут).

В составе дополнительной терапии

Взрослые и дети старше 12 лет с массой тела более 50 кг: начальная доза - 1 г, разделенная на 2 приема (по 500 мг 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы - 3 г (по 1.5 г 2 раза/сут). Изменение дозы на 500 мг 2 раза/сут может осуществляться каждые 2-4 недели.

Дети старше 6 лет с массой тела менее 50 кг: начальная доза 20 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза/сут). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу . Препарат необходимо применять в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы .

У детей с массой тела менее 25 кг при необходимости применения дозы менее 250 мг/сут и у пациентов, имеющих трудности при глотании, рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствор для приема внутрь. У детей с массой тела более 50 кг дозирование препарата осуществляется по схеме для взрослых.

Пациентам пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью дозу следует корректировать в зависимости от КК по следующей формуле:

КК можно рассчитать, исходя из концентрации креатинина в сыворотке, по следующей формуле:

Для мужчин:

Для женщин: полученное значение умножить на 0.85

Затем КК корректируют с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

КК (мл/мин/1.73 м²) = КК (мл/мин)/ППТ (м²)

Дозы для применения у взрослых и детей с массой тела более 50 кг

¹В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

²После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

У детей с почечной недостаточностью коррекцию дозы проводят с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, полученные в исследованиях взрослых пациентов с почечной недостаточностью.

КК может быть оценен на основании определения концентрации креатинина (мг/дл) для детей , используя формулу Шварца:

ks = 0.55 для детей младше 13 лет и детей женского пола старше 13 лет;
ks = 0.7 для детей мужского пола старше 13 лет.

Дозы для применения у детей с массой тела менее 50 кг

¹ В первый день лечения препаратом Эпитерра рекомендуется прием насыщающей дозы 15 мг/кг .

² После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени значение КК может не отражать истинной степени нарушения функции почек, поэтому при КК менее 60 мл/мин/1.73 м² рекомендуется уменьшение суточной дозы на 50%.

Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); миопатия; одновременный прием циклоспорина; пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений; применение у женщин детородного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек СКФ<60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью), билиарный цирроз и холестаз; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA), состояние после трансплантации почки, гипонатриемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, первичный гиперальдостеронизм, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо отеком на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ, легкие (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренные (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушения функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза (максимальная суточная доза валсартана не должна превышать 80 мг), одновременное применение АРА II с другими лекарственными средствами, ингибирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ и препараты, содержащие алискирен; чрезмерное употребление алкоголя, пациенты пожилого возраста старше 65 лет; пациенты монголоидной расы - японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы.

Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан, одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.

• повышенная чувствительность к леветирацетаму, производным пирролидона или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени тяжелой степени, почечная недостаточность, пациенты пожилого возраста старше 65 лет.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ: повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, полиневропатия, потеря памяти, периферическая невропатия, нарушения сна (включая бессонницу).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, запор, панкреатит, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, артралгия, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышцы.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Общие реакции: астения, отеки, повышенная утомляемость.

Представленный ниже профиль безопасности основан на анализе результатов клинических исследований и опыте пострегистрационного применения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Инфекции и инвазии: очень часто - назофарингит; редко - инфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; нечасто - увеличение массы тела, снижение массы тела; редко - гипонатриемия.

Нарушение психики: часто - депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность; нечасто - суицидальные попытки, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональная лабильность/перепады настроения, возбуждение, паническая атака; редко - суицид, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головная боль; часто - судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор; нечасто - амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания; редко - хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: часто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение функциональных проб; редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - зуд, экзема, алопеция; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, мышечная слабость.

Прочие: часто - астения/усталость; нечасто - случайные повреждения.

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

Имеются сообщения о восстановлении волосяного покрова после отмены леветирацетама.

Некоторые случаи панцитопении сопровождались угнетением функции костного мозга.

Профиль безопасности леветирацетама у детей сопоставим с профилем безопасности у взрослых. У детей в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались рвота (очень часто, 11.2%), возбуждение (часто, 3.4%), перепады настроения (часто, 2.1%), эмоциональная лабильность (часто, 1.7%), агрессивность (часто, 8.2%), поведенческие расстройства (часто, 5.6%), летаргия (часто, 3.9%). У детей от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировались раздражительность (очень часто, 11.7%) и нарушение координации (часто, 3.3%).

В двойном слепом контролируемом исследовании применения леветирацетама у детей с парциальными припадками в возрасте от 4 до 16 лет, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличается от плацебо (не уступает ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам "Внимание и Память" и "Комбинированный Скрининг Памяти" шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента-опросника Аченбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимающие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшение поведенческого и эмоционального статуса, в частности. Показатели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Комбинированное лекарственное средство.

Валсартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за известные действия ангиотензина II. Следствием блокады AT1- рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз больше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля.

Розувастатин - селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП. Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Противоэпилептический препарат, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролилин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

Исследования in vitro или in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную трансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает ионные токи через ГАМК- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и карболинами.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя данные рецепторы через различные эндогенные агенты. Не изменяет нормальную синаптическую передачу, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК-агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность леветирацетама подтверждена как при фокальных, так и при генерализованных эпилептических припадках (эпилептиформные проявления, фотопароксизмальная реакция).

Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8 часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как и в случае приема натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. V_d в равновесном состоянии после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97 %), преимущественно с альбумином. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение двухфазное: α-фаза с T_1/2α менее 1 ч и β-фаза с T_1/2β - около 9 ч. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез ХС и выведение ХС-ХЛНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях в условиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы препарата). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP(эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITTи ABCG2 c.421СС.

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из ЖКТ. Абсорбция полная и носит линейный характер, поэтому концентрация в плазме крови может быть предсказана исходя из применяемой дозы препарата в мг/кг массы тела. Степень абсорбции не зависит от дозы и времени приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет около 100%.

После приема леветирацетама в дозе 1000 мг C_max достигается через 1.3 ч и составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) - 43 мкг/мл.

Распределение

Равновесная концентрация в плазме достигается через 2 суток при приеме леветирацетама 2 раза/сут. Связывание с белками плазмы леветирацетама и его основного метаболита составляет менее 10%. V_d леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.

Метаболизм

Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Основным путем метаболизма является гидролиз ацетамидной группы (24% от дозы). Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов.

In vitro, а также в естественных условиях, леветирацетам и его первичный метаболит не подавляли активность систем изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазы (UGT1А1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазы. Кроме того, in vitro леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 . Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4.

Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение

У взрослых T_1/2 из плазмы крови составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина общего клиренса составляет 0.96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками (из них 93% дозы выводится в течение 48 ч). Выведение с калом составляет лишь 0.3% дозы.

Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита наряду с клубочковой фильтрацией путем активной канальцевой секреции.

Элиминация леветирацетама коррелирует с КК.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Была установлена достоверная корреляция между концентрациями леветирацетама в плазме и в слюне взрослых и детей (отношение концентраций леветирацетама слюна/плазма колеблется от 1 до 1.7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 ч, что связано со снижением функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с КК. Поэтому у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами и 3.1 ч во время диализа. В процессе 4-часового диализа из организма удаляется 51% леветирацетама.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени значимых изменений клиренса леветирацетама не обнаружено. При нарушениях функции печени тяжелой степени клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% из-за сопутствующей почечной недостаточности.

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в диапазоне доз от 20 до 60 мг/кг/сут C_max достигается через 0.5-1 ч. T_1/2 детей после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40% выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, было зафиксировано более 1000 случаев применения леветирацетама в качестве монотерапии в I триместре беременности. В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска развития серьезных врожденных пороков. Тератогенное поражение не может быть полностью исключено. Терапия несколькими противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных женщин не проводилось, поэтому препарат Эпитерра применяют при беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Физиологические изменения в организме женщины при беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама, как и других противоэпилептических препаратов, в плазме крови. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение было выражено в III триместре беременности (до 60% от базовой концентрации в течение III триместра). Применение леветирацетама у беременных женщин следует проводить под особым контролем. Следует учитывать, что перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому применение препарата Эпитерра в период грудного вскармливания не рекомендуется. Однако в случае необходимости применения леветирацетама в период грудного вскармливания отношение польза/риск лечения следует оценивать с учетом важности грудного вскармливания.

В исследованиях на животных не обнаружено влияния леветирацетама на фертильность. Клинические данные влияния леветирацетама на фертильность отсутствуют, возможный риск для человека неизвестен.

Противопоказан детям в возрасте до 6 лет.

У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 30-40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 месяца).

Частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, была выше при применении дозы 40 мг/сут.

Активность КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: нарушение функции почек; гипотиреоз; заболевания мышц в анамнезе (в т.ч. в семейном); миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 70 лет; состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови; одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, терапию препаратом, содержащим розувастатин, начинать нельзя.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК в плазме крови. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК в плазме крови значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в плазме крови не более чем в 5 раз превышает ВГН).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, данную комбинацию следует с осторожностью применять у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата, содержащего данную комбинацию, следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. При пострегистрационном наблюдении частота развития случаев серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) была выше при применении дозы розувастатина 40 мг/сут.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения данной комбинацией следует проводить терапию основных заболеваний.

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

У пациентов с концентрацией глюкозы крови от 5.6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Статины увеличивают концентрацию глюкозы крови, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета на фоне терапии статинами возможно развитие гипергликемии, требующей коррекции. Однако снижение сосудистого риска при применении статинов превышает риск развития сахарного диабета, и, следовательно, он не должен являться причиной отмены лечения статинами. Необходим как клинический, так и биохимический контроль состояния пациентов с факторами риска (концентрация глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенные концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно национальным руководствам.

По данным одного клинического исследования преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л общая регистрируемая частота развития сахарного диабета составила 2.8% при применении розувастатина и 2.3% - при применении плацебо.

У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или дегидратацией, например, вследствие приема больших доз диуретиков, в редких случаях в начале терапии валсартаном возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендовано восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности, путем уменьшения доз диуретиков.

Безопасность применения валсартана у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии либо стенозом артерии единственной почки не установлена.

Поскольку другие лекарственные препараты, воздействующие на РААС, способны повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при применении данной комбинации в качестве меры предосторожности рекомендуется постоянно контролировать эти показатели.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к антигипертензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам не следует применять данную комбинацию.

Среди пациентов с ангионевротическим отеком (отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) на фоне лечения валсартаном наблюдались случаи развития ангионевротического отека в анамнезе, в т.ч. и на ингибиторы АПФ. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить данную комбинацию и исключить возможность повторного применения.

По данным клинических исследований одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена сопровождалось высокой частотой развития нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС. Поэтому двойная блокада РААС не рекомендована. При абсолютной необходимости такой терапии следует проводить ее под строгим медицинским наблюдением на фоне регулярного контроля функции печени, Водно-электролитного баланса и АД.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами маловероятно. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т. к. возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости

В случае необходимости прекращения терапии отмену препарата Эпитерра рекомендуется проводить постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели. У взрослых с массой тела менее 50 кг рекомендуется уменьшать дозу на 20 мг/кг каждые 2 недели. У детей с массой тела 25-50 кг рекомендуеся уменьшать дозу на 10 мг/кг каждые 2 недели.

Применение препарата Эпитерра пациентами с нарушением функции почек может потребовать коррекцию дозы.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется провести исследование функции почек перед лечением.

Во время приема препарата Эпитерра могут наблюдаться нарушения со стороны ЦНС, включая сонливость, слабость, усталость, психотические и непсихотические изменения поведения, особенно в первый месяц терапии. Поэтому в начале лечения за пациентами следует установить особо тщательное наблюдение.

У пациентов , получающих лечение противоэпилептическими средствами ( включая леветирацетам ), были зарегистрированы случаи суицида , суицидальных попыток , суицидального мышления и поведения . В мета-анализе рандомизированных исследований противоэпилептических лекарственных препаратов под контролем плацебо было показано небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и поведения . Механизм данного риска неизвестен .

Таким образом, необходимо наблюдать пациентов на предмет признаков депрессии и/или суицидального мышления и поведения, а также рассмотреть подходящее лечение. Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) следует порекомендовать обращаться за медицинской помощью при возникновении признаков депрессии и/или суицидального мышления или поведения.

При наличии признаков депрессии и попытках суицида пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует обратиться к специалисту.

Рекомендуется постепенная отмена сопутствующих противосудорожных препаратов в период перевода пациента на прием препарата Эпитерра.

У пациентов с парциальными судорогами во время лечения препаратом наблюдалось незначительное, но статистически значимое снижение показателей красной крови, что не требует активного клинического вмешательства.

Использование в педиатрии

У детей младше 6 лет рекомендуется применение леветирацетама в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия лечения на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по влиянию на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Ввиду возможной различной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы со стороны ЦНС, особенно в начале лечения или после повышения дозы. Таким образом, таким пациентам необходимо соблюдать осторожность при выполнении таких задач, как, например, управление транспортным средством или механизмом.

Пациентам рекомендовано не управлять транспортным средством и не работать с механизмами до тех пор, пока не будет установлено отсутствие влияния на способность к потенциально опасным видам деятельности.

Валсартан

По данным клинических исследований двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, т. к. возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). При необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

При одновременном применении АРА II с НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения Водно-электролитного баланса.

По результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1 В3 (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременной терапии.

Розувастатин

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами ОАТР1В1 и BCRP, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина, в среднем в 7 раз выше значений, которые отмечаются у здоровых добровольцев. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Несмотря на то, что точный механизм действия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождается повышением равновесных AUC и C_max розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Возможность одновременного применения розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ можно рассмотреть после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению C_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (дозы большие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и его C_max - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными препаратами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных препаратов, взаимодействующих с розувастатином. Например,
максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО.

Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены пострегистрационные сообщения о случаях рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Одновременное применение розувастатина с фузидовой кислотой не рекомендуется. При необходимости, возможно временное прекращение приема розувастатина. В этом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов.

Леветирацетам не влияет на концентрацию противоэпилептических препаратов (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) в плазме крови. В свою очередь, эти противоэпилептические препараты не влияют на концентрацию леветирацетама в плазме крови.

Отсутствуют данные о клинически значимом лекарственном взаимодействии у детей, получавших леветирацетам в дозе 60 мг/кг/сут. Ретроспективный анализ фармакокинетического взаимодействия у детей в возрасте от 4 до 17 лет, страдающих эпилепсией, подтвердил, что дополнительный прием внутрь леветирацетама не влияет на равновесные концентрации в плазме крови одновременно принятых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Тем не менее, данные свидетельствуют, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей, принимающих энзим-индуцированные противоэпилептические препараты. Коррекция дозы в этих случаях не требуется.

Леветирацетам в суточной дозе 1 г не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Леветирацетам в суточной дозе 2 г не изменяет фармакокинетику варфарина и дигоксина.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Пробенецид (500 мг 4 раза/сут) снижает почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Предполагается, что лекарственные препараты, которые выводятся из организма благодаря активной почечной секреции, также способны снижать клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид и другие лекарственные препараты с аналогичным механизмом выведения (в т.ч. НПВП, сульфаниламиды, метотрексат) остается невыясненным.

Нет данных по влиянию антацидов на всасывание леветирацетама.

Получены единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновременном применении с осмотическим слабительным макрогол. Макрогол не следует принимать в течение 1 ч до и в течение 1 ч после приема леветирацетама.

Степень всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается.

Данные по взаимодействию леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Симптомы: сонливость, беспокойство, агрессия, потеря сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - индукция рвоты, промывание желудка, прием активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама - 60%, для первичного метаболита - 74%).