Валраксет и Гадодиамид

Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом валсартана и розувастатина в тех же дозах, что и в составе фиксированной комбинации, и у которых установлен высокий риск развития первого сердечно-сосудистого события (для профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий) либо имеется одно из следующих сопутствующих состояний: первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb); семейная гомозиготная гиперхолестеринемия.

Для контрастного усиления при проведении МРТ головного и спинного мозга у взрослых и детей старше 4 недель.

Для контрастного усиления при МРТ всего тела у взрослых и детей старше 6 месяцев, включая МРТ головы и шеи, МРТ грудной клетки (включая МРТ сердца), МРТ конечностей, МРТ брюшной полости (поджелудочная железа и печень) и МРТ органов малого таза (предстательная железа и мочевой пузырь), МРТ забрюшинного пространства (почек), МРТ молочных желез у женщин, МРТ опорно-двигательного аппарата, магнитно-резонансная ангиография у взрослых.

Для контрастного усиления при проведении МРТ сердца с целью оценки ИБС посредством визуализации в условиях перфузии миокарда (при нагрузке/в покое и отсроченное исследование при контрастном усилении), для обнаружения и локализации ИБС и различения участков ишемии и инфаркта у пациентов с известной или предполагаемой ИБС.

Внутрь 1 раз/сут.

Разовую дозу в фиксированной комбинации рекомендуется применять в качестве начальной терапии после контроля состояния с помощью одновременного приема двух активных веществ комбинации в стабильных дозах.

развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Валраксет. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратов и рассмотреть возможность снижения дозы розувастатина

В/в струйно, однократно через катетер с помощью шприца. При массе тела пациента до 100 кг - 0.1 ммоль/кг (0.2 мл/кг); при массе тела более 100 кг - 10 ммоль (20 мл). Препарат набирают в шприц непосредственно перед использованием; для обеспечения полного введения дозы канюлю промывают 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Начало проведения исследования - через несколько минут после введения, окончание в течение 1 ч (не более).

При МРТ сердца выполняют две инъекции для изучения перфузии миокарда при нагрузке и в покое. За 2 ч до проведения процедуры пациент не должен принимать пищу. При выполнении в/в болюсной инъекции для МРТ сердца рекомендуется применять подходящий инъектор со скоростью подачи контрастного вещества до 8 мл/сек. При введении препарата пациент должен находиться в горизонтальном положении. В течение 30 мин после окончания процедуры осуществляется врачебный контроль за пациентом, т.к. большинство побочных реакций возникает именно в этот период.

Контрастирование центральной нервной системы (ЦНС)

Рекомендуемая доза для взрослых и детей составляет 0.1 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0.2 мл/кг массы тела) на массу тела до 100 кг; при массе тела более 100 кг для обеспечения диагностически адекватного контрастирования обычно достаточно 20 мл.

При подозрении на метастазы в головном мозге взрослым пациентам с массой тела до 100 кг может быть введена доза 0.3 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0.6 мл/кг массы тела). При массе тела более 100 кг обычно достаточно дозы 60 мл. Доза 0.3 ммоль/кг массы тела может быть введена в форме однократной болюсной инъекции. В случае получения нечетких изображений после инъекции в дозе 0.1 ммоль/кг массы тела через 20 мин вводят вторую болюсную инъекцию в дозе 0.2 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0.4 мл/кг массы тела).

Контрастрование всего тела

Для взрослых пациентов и детей старше 6 месяцев рекомендуемая доза составляет 0.1 ммоль/кг массы тела (эквивалентна 0.2 мл/кг массы тела) при массе тела до 100 кг или в некоторых случаях 0.3 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0.6 мл/кг массы тела). При массе тела пациента более 100 кг для диагностического контрастирования обычно достаточно 20 мл или соответственно 60 мл (для некоторых случаев). Необходимая доза должна быть введена однократно в/в.

МРТ в условиях контрастного усиления следует начинать сразу после введения контрастного вещества, в зависимости от используемого импульсного режима и протокола исследования. Оптимальное усиление отмечается через несколько минут после инъекции (время определяется типом поражения ткани). Обычно усиление сохраняется до 45 минут после введения контрастного вещества. При контрастном усилении гадодиамидом оптимально использовать Т1-взвешенные импульсные последовательности.

Ангиография

Для взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет обычно 0.1 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0.2 мл/кг массы тела). В случае стеноза абдоминальных и подвздошных артерий применяется более высокая доза до 0.3 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0.6 мл/кг), что позволяет получить дополнительную диагностическую информацию. Для оптимального контрастирования визуализацию следует осуществлять при первом прохождении контрастного вещества, во время инъекции и сразу после нее, в зависимости от используемого оборудования.

ИБС

Для взрослых пациентов рекомендуемая доза для оценки перфузии миокарда составляет обычно 0.15 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0.3 мл/кг массы тела), которую разделяют на 2 отдельные дозы по 0.075 ммоль/кг массы тела (эквивалентно 0.15 мл/кг массы тела) и вводят с интервалом ≥10 минут. Первую инъекцию вводят в условиях фармакологического стресса, вторую - в состоянии покоя. Препарат, вызывающий фармакологический стресс, следует вводить через отдельный катетер. В случае оценки позднего усиления рекомендуется применять общую дозу 0.15 ммоль/кг массы тела. У пациентов 65 лет и старше коррекции дозы не требуется.

Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); миопатия; одновременный прием циклоспорина; пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений; применение у женщин детородного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек СКФ<60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью), билиарный цирроз и холестаз; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA), состояние после трансплантации почки, гипонатриемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, первичный гиперальдостеронизм, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо отеком на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ, легкие (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренные (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушения функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза (максимальная суточная доза валсартана не должна превышать 80 мг), одновременное применение АРА II с другими лекарственными средствами, ингибирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ и препараты, содержащие алискирен; чрезмерное употребление алкоголя, пациенты пожилого возраста старше 65 лет; пациенты монголоидной расы - японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы.

Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан, одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.

• тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²);
• послеоперационный период пересадки печени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• новорожденные дети до 4 недель;
• повышенная чувствительность к активному компоненту или любому вспомогательному веществу препарата.

С осторожностью: анемия (серповидно-клеточная и гемолитическая), гемоглобинопатия, печеночная недостаточность, пациенты с гепаторенальным синдромом, аллергия, бронхиальная астма, эпилепсия или заболевания головного мозга, наличие в анамнезе развития нежелательных реакций на введение рентгеноконтрастного вещества (за исключением аллергических реакций).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ: повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, полиневропатия, потеря памяти, периферическая невропатия, нарушения сна (включая бессонницу).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, запор, панкреатит, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, артралгия, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышцы.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Общие реакции: астения, отеки, повышенная утомляемость.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции кожи и слизистых оболочек, гиперчувствительность; частота неизвестна - анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок.

Нарушения психики: редко - тревога.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, преходящая дисгевзия; редко - судороги, тремор, сонливость, преходящая дизосмия.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца: частота неизвестна - тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - "приливы".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - одышка, кашель; частота неизвестна - чихание, першение в горле, бронхоспазм, тяжелая дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - тошнота, нечасто - рвота, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд кожи; редко - сыпь, крапивница; отеки, в том числе отек лица и отек Квинке.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко - артралгия, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко острая почечная недостаточность; частота неизвестна - развитие нефрогенного системного фиброза (НСФ) у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²).

Прочие: лихорадка, озноб, гиперемия кожи лица, бессимптомное изменение содержания сывороточного железа (через 8 до 48 ч после введения).

Местные реакции: болезненность в месте введения.

Комбинированное лекарственное средство.

Валсартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за известные действия ангиотензина II. Следствием блокады AT1- рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз больше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля.

Розувастатин - селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП. Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Контрастное диагностическое неионное линейное парамагнитное средство, используемое для проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ). Уменьшает время релаксации протонов Т₁, что приводит к повышению интенсивности сигнала и улучшению контрастности при проведении МРТ. В диапазоне напряженности поля от 0.15 Тесла до 1.5 Тесла относительная контрастность изображения не зависит от приложенной напряженности поля. Обеспечивает контрастное усиление и улучшение визуализации патологических структур или поражений в различных частях тела, включая ЦНС. В случаях нарушения функционирования ГЭБ, введение гадодиамида обеспечивает улучшение визуализации патологических изменений и очагов с патологической васкуляризацией (или процессов, приводящих к повреждению ГЭБ) в головном мозге (внутричерепные очаги поражения), позвоночнике и связанных с ним тканях, а также патологических очагов в области грудной клетки, полости малого таза и забрюшинном пространстве. Он также улучшает определение границ опухоли, способствуя установлению степени инвазивности. Не при всех патологических процессах происходит усиление сигнала, так, например, некоторые типы высокодифференцированных опухолей или неактивные бляшки рассеянного склероза контрастируются недостаточно. Таким образом, гадодиамид может применяться для дифференциальной диагностики здоровых и патологических тканей, для выявления различных патологических структур, а также для дифференцировки опухоли от рецидивов опухоли и рубцовых тканей после лечения.

Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8 часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как и в случае приема натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. V_d в равновесном состоянии после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97 %), преимущественно с альбумином. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение двухфазное: α-фаза с T_1/2α менее 1 ч и β-фаза с T_1/2β - около 9 ч. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез ХС и выведение ХС-ХЛНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях в условиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы препарата). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP(эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITTи ABCG2 c.421СС.

После в/в введения гадодиамид быстро распределяется во внеклеточной жидкости. V_d эквивалентен объему внеклеточной жидкости. Период полураспределения составляет приблизительно 4 мин. Связывания с белками не выявлено.

Не проникает через интактный ГЭБ.

T_1/2 составляет около 70 мин. Практически полностью выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Через 4 ч после в/в инъекции в моче определяется 85% активного вещества, через 24 ч - 95-98%.

У пациентов с нарушением функции почек T_1/2 удлиняется пропорционально степени нарушения функции почек. Контрастное средство может быть выведено из организма с помощью гемодиализа.

После введения гадолиний-содержащих контрастных средств (ГСКС) следовые количества гадолиния присутствовали на протяжении месяцев или лет в головном мозге, костях, коже и других органах.

Отсутствует опыт применения у женщин при беременности. ГСКС проникают через плацентарный барьер. Оказывают воздействие на плод и приводят к накоплению гадолиния. Клинические данные о связи между ГСКС и неблагоприятными исходами для плода ограничены и неубедительны. Не следует применять гадодиамид для обследования беременных женщин, за исключением тех случаев, когда проведение МРТ с контрастным усилением назначается врачом в силу необходимости и потенциальная польза от данного исследования перевешивает возможный риск для плода.

В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность препарата при его многократном введении в высоких дозах.

Неизвестно, выделяется ли гадодиамид с грудным молоком у женщин. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях на животных, показывают экскрецию гадодиамида в грудное молоко. Нельзя исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Грудное вскармливание следует прекратить на 24 ч после введения препарата, содержащего гадодиамид.

Противопоказано применение у новорожденных до 4 недель.

У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 30-40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 месяца).

Частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, была выше при применении дозы 40 мг/сут.

Активность КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: нарушение функции почек; гипотиреоз; заболевания мышц в анамнезе (в т.ч. в семейном); миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 70 лет; состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови; одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, терапию препаратом, содержащим розувастатин, начинать нельзя.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК в плазме крови. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК в плазме крови значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в плазме крови не более чем в 5 раз превышает ВГН).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, данную комбинацию следует с осторожностью применять у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата, содержащего данную комбинацию, следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. При пострегистрационном наблюдении частота развития случаев серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) была выше при применении дозы розувастатина 40 мг/сут.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения данной комбинацией следует проводить терапию основных заболеваний.

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

У пациентов с концентрацией глюкозы крови от 5.6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Статины увеличивают концентрацию глюкозы крови, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета на фоне терапии статинами возможно развитие гипергликемии, требующей коррекции. Однако снижение сосудистого риска при применении статинов превышает риск развития сахарного диабета, и, следовательно, он не должен являться причиной отмены лечения статинами. Необходим как клинический, так и биохимический контроль состояния пациентов с факторами риска (концентрация глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенные концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно национальным руководствам.

По данным одного клинического исследования преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л общая регистрируемая частота развития сахарного диабета составила 2.8% при применении розувастатина и 2.3% - при применении плацебо.

У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или дегидратацией, например, вследствие приема больших доз диуретиков, в редких случаях в начале терапии валсартаном возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендовано восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности, путем уменьшения доз диуретиков.

Безопасность применения валсартана у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии либо стенозом артерии единственной почки не установлена.

Поскольку другие лекарственные препараты, воздействующие на РААС, способны повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при применении данной комбинации в качестве меры предосторожности рекомендуется постоянно контролировать эти показатели.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к антигипертензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам не следует применять данную комбинацию.

Среди пациентов с ангионевротическим отеком (отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) на фоне лечения валсартаном наблюдались случаи развития ангионевротического отека в анамнезе, в т.ч. и на ингибиторы АПФ. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить данную комбинацию и исключить возможность повторного применения.

По данным клинических исследований одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена сопровождалось высокой частотой развития нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС. Поэтому двойная блокада РААС не рекомендована. При абсолютной необходимости такой терапии следует проводить ее под строгим медицинским наблюдением на фоне регулярного контроля функции печени, Водно-электролитного баланса и АД.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами маловероятно. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т. к. возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости

Необходимо соблюдать обычные меры осторожности при проведении МРТ, такие как исключение пациентов с кардиостимуляторами и ферромагнитными имплантатами.

Как и применение других контрастных средств для в/в введения, применение гадодиамида может сопровождаться возникновением аллергических реакций и другими проявлениями идиосинкразии, которые могут проявляться в форме сердечно-сосудистых, дыхательных и кожных реакций, вплоть до шока. Большинство этих реакций развиваются в течение получаса после введения контрастного средства. Как и при использовании любых других контрастных средств данного класса, в редких случаях возможно возникновение отсроченных реакций (через несколько часов или дней).

В случае возникновения реакции гиперчувствительности, необходимо немедленно прекратить введение контрастного средства.

В экстренных случаях для оказания неотложной помощи необходимо наличие оборудования для интубации и искусственной вентиляции легких.

Риск возникновения реакций гиперчувствительности повышен у пациентов с предрасположенностью к аллергическим реакциям; у пациентов с бронхиальной астмой, у которых риск бронхоспазма особенно высок; у пациентов с тяжелыми побочными реакциями на контрастные средства в анамнезе.

Перед применением гадодиамида всем пациентам следует провести лабораторные исследования для оценки функции почек.

У пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1.73м²) и/или острым поражением почек сообщалось о случаях нефрогенного системного фиброза, связанного с применением гадодиамида и некоторых других гадолиний-содержащих контрастных средств. Гадодиамид противопоказан таким пациентам.

Пациенты, которые перенесли пересадку печени, подвержены особенно высокому риску, поскольку частота возникновения острой почечной недостаточности у пациентов данной группы особенно высока. Поэтому гадодиамид противопоказана у пациентов с острой почечной недостаточностью, у пациентов в периоперационном периоде пересадки печени, а также у новорожденных.

Риск развития нефрогенного системного фиброза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин/1.73 м²) неизвестен, поэтому гадодиамид у таких пациентов должен применяться только после тщательной оценки соотношения риск-польза.

Ввиду недостатка информации о повторном применении, интервал между введениями гадодиамида должен составлять не менее 7 дней.

После применения гадодиамида для его выведения из организма может быть использован гемодиализ. Не существует убедительных данных в пользу начала гемодиализа для профилактики или лечения нефрогенного системного фиброза у пациентов, которые еще не находятся на гемодиализе.

Следовые количества гадолиния могут накапливаться в головном мозге (в частности, в зубчатом ядре и бледном шаре), а также в других тканях и оставаться там в течение месяцев и лет после введения ГСКС.

Концентрации, которые обнаруживаются в коже и костях превышают концентрацию гадолиния в головном мозге. Доклинические данные свидетельствуют, что после повторных введений линейных ГСКС, гадолиний накапливается в больших количествах, чем после повторных введений макроциклических ГСКС.

Повышение интенсивности сигнал на Т₁-взвешенных изображениях головного мозга наблюдалось после многократных введений ГСКС даже у пациентов с нормальной функцией почек. Клиническая значимость накопления гадолиния в головном мозге неизвестна.

Существуют небольшое количество сообщений о патологических изменениях кожи, включая развитие гадолиний-ассоциированных бляшек у пациентов с нормальной функцией почек. Были получены постмаркетинговые сообщения о нежелательных явлениях, затрагивающих несколько систем органов у пациентов с нормальной функцией почек. Причинная связь с гадолинием не установлена. Эти реакции включают: слабость, астению, болевые синдромы. А также различные группы симптомов со стороны нервной системы, кожи, опорно-двигательного аппарата.

Хотя клинические последствия накопления гадолиния у пациентов с нормальной функцией почек не установлены, ряд пациентов могут оказаться в группе повышенного риска. Среди них, пациенты, которым требуется неоднократное введение контраста, беременные и дети.

Для минимизации потенциальных рисков, связанных с накоплением гадолиния, рекомендуется использовать наименьшую эффективную дозу препарата и выполнять тщательную оценку соотношения риск/польза перед повторным введением препарата. Применять только в качестве препарата второй линии. При невозможности применения макроциклических гадолиний-содержащих препаратов.

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, проявления анафилаксии при применении гадодиамида могут быть атипичными и ошибочно приниматься за вагусные реакции.

Реакции гиперчувствительности в этой группе пациентов могут быть более тяжелыми. Также у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца (например, с тяжелой сердечной недостаточностью, ИБС) могут наблюдаться более тяжелые реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

У пациентов, страдающих эпилепсией или заболеваниями головного мозга, может быть повышен риск развития судорог, как это изредка наблюдалось на фоне применения других препаратов этого класса. При проведении исследований у таких пациентов следует соблюдать меры предосторожности (например, наблюдать за пациентом). На случай возникновения судорог, должны быть доступны оборудование и медикаменты, необходимые для неотложной терапии.

При применении гадолиний-содержащих препаратов, необходимо учитывать возможность накопления действующего вещества в головном мозге и других органах, в связи с чем, они должны использоваться только в случаях крайней необходимости, при невозможности проведения альтернативных методов диагностики и в минимально возможных дозах, позволяющих получить необходимое изображение.

Использование в педиатрии

Гадодиамид противопоказан для применения у новорожденных до 4 недель. Ввиду незрелости почечной функции у младенцев до 1 года гадодиамид у таких пациентов следует применять только после тщательной оценки случая.

Отсутствует опыт применения гадодиамида у младенцев младше 6 месяцев с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, а также у недоношенных новорожденных младше 4 недель или с гестационным возрастом менее 30 недель.

Гадолиний накапливается в головном мозге детей, при этом его количество и распределение сходно с таковым у взрослых пациентов. Развивающийся головной мозг ребенка может быть в большей степени подвержен потенциальным побочным эффектам вследствие воздействия гадолиния.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку у пациентов пожилого возраста возможно замедление почечного клиренса гадодиамида, то особо важным является обследование пациентов старше 65 лет на наличие нарушения функции почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в течение 24 часов после проведения исследования.

Валсартан

По данным клинических исследований двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, т. к. возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). При необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

При одновременном применении АРА II с НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения Водно-электролитного баланса.

По результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1 В3 (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременной терапии.

Розувастатин

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами ОАТР1В1 и BCRP, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина, в среднем в 7 раз выше значений, которые отмечаются у здоровых добровольцев. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Несмотря на то, что точный механизм действия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождается повышением равновесных AUC и C_max розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Возможность одновременного применения розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ можно рассмотреть после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению C_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (дозы большие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и его C_max - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными препаратами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных препаратов, взаимодействующих с розувастатином. Например,
максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО.

Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены пострегистрационные сообщения о случаях рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Одновременное применение розувастатина с фузидовой кислотой не рекомендуется. При необходимости, возможно временное прекращение приема розувастатина. В этом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов.

Может оказывать влияние на результаты измерения концентрации кальция в плазме при использовании общепринятых комплексометрических (колориметрических) методик. Он также может искажать результаты измерения других электролитов (например, железа), поэтому не рекомендуется использование этих методик в первые 12-24 ч после введения препарата, содержащего гадодиамид.