Валраксет и Дилатренд

Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом валсартана и розувастатина в тех же дозах, что и в составе фиксированной комбинации, и у которых установлен высокий риск развития первого сердечно-сосудистого события (для профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий) либо имеется одно из следующих сопутствующих состояний: первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb); семейная гомозиготная гиперхолестеринемия.

• артериальная гипертензия. Эссенциальная артериальная гипертензия (в виде монотерапии или комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами, например, блокаторами “медленных” кальциевых каналов или диуретиками).
• ишемическая болезнь сердца (в т.ч. у больных с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда).
• хроническая сердечная недостаточность. Лечение легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности ишемического или неишемического генеза (для снижения числа осложнений - госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, и смертности, а также улучшения самочувствия и замедления прогрессирования заболевания), при использовании в сочетании с ингибиторами АПФ, диуретиками и, иногда, препаратами дигиталиса (стандартная терапия).

Дилатренд можно назначать как в дополнение к стандартной терапии, так и больным, которые не получают препараты дигиталиса, вазодилататоры, или нитраты.

Внутрь 1 раз/сут.

Разовую дозу в фиксированной комбинации рекомендуется применять в качестве начальной терапии после контроля состояния с помощью одновременного приема двух активных веществ комбинации в стабильных дозах.

развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Валраксет. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратов и рассмотреть возможность снижения дозы розувастатина

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.

Эссенциальная гипертензия. Рекомендованная начальная доза составляет 12.5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня, затем по 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости в дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей рекомендованной дозы 50 мг 1 раз в сутки (или разделенной на два приема).

Ишемическая болезнь сердца. Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня, после этого - по 25 мг 2 раза в сутки. При необходимости впоследствии дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей суточной дозы, равной 100 мг, разделенной на 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность. Дозу подбирают индивидуально, необходимо тщательное наблюдение врача. У больных, получающих препараты наперстянки, диуретики и ингибиторы АПФ, следует стабилизировать их дозы до начала лечения Дилатрендом.

Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель, до 6.25 мг 2 раза/сут, затем до 12.5 мг 2 раза/сут, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. Рекомендованная максимальная доза – 25 мг 2 раза/сут для всех больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для больных с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела менее 85 кг. У пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг – рекомендованная максимальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть больного для выявления возможного нарастания симптомов сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов сердечной недостаточности или задержке жидкости следует увеличить дозу диуретиков, хотя иногда приходится уменьшить дозу Дилатренда или временно отменить его.

Если лечение Дилатрендом прерывают более, чем на 1 неделю, то его назначение возобновляют в меньшей дозе, а затем увеличивают в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Если лечение Дилатрендом прерывают более, чем на 2 недели, то его следует возобновлять в дозе 3.125 мг 2 раза/сут, затем подбирают дозу в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости, - дозу Дилатренда. В такой ситуации дозу Дилатренда не следует увеличивать, пока симптомы усиливающейся сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не стабилизируются.

Дозы для особых групп больных

Нарушение функции почек. Существующие данные по фармакокинетике у больных с различной степенью нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) позволяют полагать, что больным с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы Дилатренда не требуется.

Больные пожилого возраста. Данные, которые продиктовали бы необходимость коррекции дозы, отсутствуют.

Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); миопатия; одновременный прием циклоспорина; пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений; применение у женщин детородного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек СКФ<60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью), билиарный цирроз и холестаз; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA), состояние после трансплантации почки, гипонатриемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, первичный гиперальдостеронизм, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо отеком на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ, легкие (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренные (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушения функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза (максимальная суточная доза валсартана не должна превышать 80 мг), одновременное применение АРА II с другими лекарственными средствами, ингибирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ и препараты, содержащие алискирен; чрезмерное употребление алкоголя, пациенты пожилого возраста старше 65 лет; пациенты монголоидной расы - японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы.

Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан, одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.

• повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата;
• острая и декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения инотропных средств;
• клинически значимое нарушение функции печени;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность Дилатренда не установлены);
• беременность;
• AV-блокада II и III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма), выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин);
• синдром слабости синусового узла;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• анамнестические указания на бронхоспазм и бронхиальную астму.

С осторожностью применяют препарат при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), депрессии, миастении, гипогликемии, AV-блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургических вмешательствах и общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, феохромоцитоме, почечной недостаточности, псориазе.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ: повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, полиневропатия, потеря памяти, периферическая невропатия, нарушения сна (включая бессонницу).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, запор, панкреатит, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, артралгия, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышцы.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Общие реакции: астения, отеки, повышенная утомляемость.

Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой ≥10%, расцениваются как очень частые. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от ≥1 % до < 10%, расцениваются как частые. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от ≥ 0.1% до < 1%, расцениваются как нечастые. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от ≥ 0.01% до < 0.1%, расцениваются как редкие. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой < 0.01%, в том числе, отдельные случаи, расцениваются как очень редкие.

Нежелательные реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью

Центральная нервная система. очень частые - головокружение, головная боль – обычно легкие и возникающие чаще в начале лечения; астения (в том числе, повышенная утомляемость), депрессия.

Сердечно-сосудистая система. частые - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, отеки (в том числе, генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отеки промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидкости). Нечастые -синкопальные состояния (включая пресинкопальные), атриовентрикулярная блокада и сердечная недостаточность в период увеличения дозы.

Желудочно-кишечный тракт: частые- тошнота, диарея, рвота.

Система кроветворения: редкие - тромбоцитопения. Очень редкие - лейкопения.

Нарушения обмена веществ: частые - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия; у больных с уже имеющимся сахарным диабетом – гипергликемия или гипогликемия, декомпенсация углеводного обмена.

Прочие: частые - нарушения зрения. Редкие - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек.

Нежелательные реакции у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

Характер побочных действий Дилатренда со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении артериальной гипертензии и длительной терапии ишемической болезни сердца аналогичен таковому при сердечной недостаточности, однако частота их несколько меньше.

Центральная нервная система: частые - головокружение, головная боль и общая слабость, обычно легкие и возникающие, в частности, в начале лечения. Нечастые - снижение настроения, нарушения сна, парестезии.

Сердечно-сосудистая система: частые: брадикардия, постуральная гипотензия, синкопальные состояния, особенно в начале терапии. Нечастые - нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома «перемежающейся» хромоты и синдром Рейно), AV-блокада, стенокардия (боли в грудной клетке), симптомы сердечной недостаточности и периферические отеки.

Органы дыхания: частые - бронхоспазм и одышка у предрасположенных больных; редкие - заложенность носа.

Желудочно-кишечный тракт: частые - диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, боли в животе, диарея); нечастые - запор, рвота.

Кожные покровы: нечастые - кожные реакции (аллергическая сыпь, дерматит, крапивница и зуд).

Лабораторные показатели: очень редкие - повышение активности “печеночных” трансаминаз - АЛТ (АЛТ), АСТ (АСТ) и гамма-глютамилтрансферазы, тромбоцитопения и лейкопения.

Прочие: частые - боли в конечностях, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз. Нечастые - снижение потенции, нарушение зрения. Редкие - сухость во рту и нарушения мочеиспускания. Очень редкие - кожные аллергические реакции (экзантема, крапивница, зуд, высыпания), обострение псориатических высыпаний, чиханье, заложенность носа, бронхоспазм, одышка (у предрасположенных пациентов), гриппоподобный синдром.

Наличие у препарата бета-адреноблокирующих свойств не исключает возможность манифестации латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетения контринсулярной системы

Комбинированное лекарственное средство.

Валсартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за известные действия ангиотензина II. Следствием блокады AT1- рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз больше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля.

Розувастатин - селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП. Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Инструкция по медицинскому применению препарата введена Приказом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 21.10.05 №56.

Карведилол – блокатор α₁-, β₁,- и β₂-адренорецепторов, оказывает органопротективный эффект, является мощным антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми a-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером.

Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя бета-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокатолоров) возникает редко.

Селективно блокируя α₁-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление.

Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Эффективность

Артериальная гипертензия. У больных артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление (АД) за счет сочетанной блокады β- и α₁-адренорецепторов. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, которое наблюдается при приеме неселективных бета-адреноблокаторов. Частота сердечных сокращений несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у больных с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в том числе, скелетной мускулатуры, предплечиях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Гипотензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

Ишемическая болезнь сердца. У больных ишемической болезнью сердца карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развитиия депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (общее периферическое сосудистое сопротивление).

Хроническая сердечная недостаточность. Карведилол снижает смертность больных с хронической сердечной недостаточностью любой стадии и функционального класса и хорошо ими переносится (исследования COPERNICUS, COMET).Карведилол значительно уменьшает потребность в госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, он увеличивает фракцию выброса и уменьшает симптоматику у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8 часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как и в случае приема натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. V_d в равновесном состоянии после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97 %), преимущественно с альбумином. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение двухфазное: α-фаза с T_1/2α менее 1 ч и β-фаза с T_1/2β - около 9 ч. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез ХС и выведение ХС-ХЛНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях в условиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы препарата). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP(эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITTи ABCG2 c.421СС.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность карведилола составляет примерно 25%.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени с образованием ряда метаболитов - 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при первом “прохождении” через печень. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4’-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита имеют более слабые вазодилатирующие свойства, чем карведилол. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую карведилола.

Выведение

Период полувыведения карведилола составляет около 6 часов, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выведение происходит, главным образом, с калом, основной путь выведения – через желчь. Небольшая часть дозы выводится через почки в виде различных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп больных

Больные с нарушением функции почек. При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, клубочковая фильтрация не изменяется.

У больных артериальной гипертензией с почечной недостаточностью площадь под кривой “концентрация-время”, период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у больных с почечной недостаточностью уменьшается, однако, изменения фармакокинетических параметров при этом выражены умеренно.

Карведилол является эффективным препаратом для лечения больных с артериальной гипертензией почечного генеза (“почечная гипертензия”), в том числе у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у больных, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у больных с нормальной функцией почек. В ходе диализа карведилол не выводится, поскольку он не переходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря сильному связыванию с белками плазмы крови.

Больные с нарушением функции печени. У больных с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при первом “прохождении” через печень. Следовательно, карведилол противопоказан больным с клинически манифестным нарушением функции печени (см. “Противопоказания”).Больные пожилого и старческого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику и переносимость карведилола у больных артериальной гипертензией. Дети. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов до 18 лет в настоящее время ограничены.

Больные сахарным диабетом. У больных 2 типом (инсулиннезависимым) сахарного диабета и артериальной гипертензией карведилол не влиял на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических препаратов. В некоторых клинических исследованиях было показано, что убольных инсулиннезависимым сахарным диабетом карведилол не вызывает изменений показателей теста толерантности к глюкозе. У больных артериальной гипертензией без сахарного диабета, имевших инсулинорезистентность (синдром Х), карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимым).

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких). Исследования на животных не выявили у него тератогенности.

Достаточного опыта применения Дилатренда у беременных нет. Карведилол противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск для женщины и плода.

У животных карведилол и его метаболиты попадают в грудное молоко. Данных по экскреции препарата с женским молоком нет, поэтому применять его в период лактации не следует.

У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 30-40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 месяца).

Частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, была выше при применении дозы 40 мг/сут.

Активность КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: нарушение функции почек; гипотиреоз; заболевания мышц в анамнезе (в т.ч. в семейном); миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 70 лет; состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови; одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, терапию препаратом, содержащим розувастатин, начинать нельзя.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК в плазме крови. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК в плазме крови значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в плазме крови не более чем в 5 раз превышает ВГН).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, данную комбинацию следует с осторожностью применять у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата, содержащего данную комбинацию, следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. При пострегистрационном наблюдении частота развития случаев серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) была выше при применении дозы розувастатина 40 мг/сут.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения данной комбинацией следует проводить терапию основных заболеваний.

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

У пациентов с концентрацией глюкозы крови от 5.6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Статины увеличивают концентрацию глюкозы крови, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета на фоне терапии статинами возможно развитие гипергликемии, требующей коррекции. Однако снижение сосудистого риска при применении статинов превышает риск развития сахарного диабета, и, следовательно, он не должен являться причиной отмены лечения статинами. Необходим как клинический, так и биохимический контроль состояния пациентов с факторами риска (концентрация глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенные концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно национальным руководствам.

По данным одного клинического исследования преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л общая регистрируемая частота развития сахарного диабета составила 2.8% при применении розувастатина и 2.3% - при применении плацебо.

У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или дегидратацией, например, вследствие приема больших доз диуретиков, в редких случаях в начале терапии валсартаном возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендовано восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности, путем уменьшения доз диуретиков.

Безопасность применения валсартана у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии либо стенозом артерии единственной почки не установлена.

Поскольку другие лекарственные препараты, воздействующие на РААС, способны повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при применении данной комбинации в качестве меры предосторожности рекомендуется постоянно контролировать эти показатели.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к антигипертензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам не следует применять данную комбинацию.

Среди пациентов с ангионевротическим отеком (отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) на фоне лечения валсартаном наблюдались случаи развития ангионевротического отека в анамнезе, в т.ч. и на ингибиторы АПФ. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить данную комбинацию и исключить возможность повторного применения.

По данным клинических исследований одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена сопровождалось высокой частотой развития нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС. Поэтому двойная блокада РААС не рекомендована. При абсолютной необходимости такой терапии следует проводить ее под строгим медицинским наблюдением на фоне регулярного контроля функции печени, Водно-электролитного баланса и АД.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами маловероятно. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т. к. возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости

Хроническая сердечная недостаточность.У больных с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы Дилатренда может отмечаться нарастание симптомов сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу Дилатренда до стабилизации состояния больного. Иногда бывает необходимо уменьшить дозу Дилатренда или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы Дилатренда. Дилатренд с осторожностью используют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

Функция почек при хронической сердечной недостаточности.При назначении Дилатренда больным с хронической сердечной недостаточностью и низким АД (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата регулируют в зависимости от функционального состояния почек.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Больным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (в т.ч. с бронхоспастическим синдромом), не получающим пероральных или ингаляционных противоастматических препаратов, Дилатренд назначают только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск. При наличии исходной наклонности к бронхоспастическому синдрому при приеме Дилатренда в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться респираторный дистресс-синдром. В начале приема и при увеличении дозы Дилатренда этих больных нужно тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Сахарный диабет. С осторожностью препарат назначают больным сахарным диабетом, поскольку он может маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У больных с сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение Дилатренда может сопровождаться декомпенсацией углеводного обмена.

Заболевания периферических сосудов. Осторожность необходима при назначении Дилатренда пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Тиреотоксикоз. Как и другие бета-адреноблокаторы, Дилатренд может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

Общая анестезия и крупные хирургические вмешательства. Осторожность требуется у больных, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности суммации отрицательных эффектов Дилатренда и анестетиков.

Брадикардия. Дилатренд может вызвать брадикардию, при уменьшении частоты сердечных сокращений ниже 55 ударов в минуту дозу Дилатренда следует снизить.

Повышенная чувствительность. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Дилатренда лицам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

Псориаз. Больным с анамнестическими указаниями на возникновение или обострение псориаза при применении бета-адреноблокаторов, Дилатренд можно назначать только после тщательного анализа возможной пользы и риска.

Одновременный прием блокаторов “медленных” кальциевых каналов. У больных, одновременно принимающих блокаторы “медленных” кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно мониторировать ЭКГ и АД.

Феохромоцитома. Больным феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора необходимо назначить альфа-адреноблокатор. Хотя Дилатренд обладает как бета-, так и альфа-адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких больных нет, поэтому его с осторожностью следует назначать больным с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала. Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у больных со стенокардией Принцметала. Опыта назначения Дилатренда этим пациентам нет. Хотя его альфа-адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать карведилол в таких случаях следует с осторожностью.

Контактные линзы. Лица, пользующиеся контактными линзами, должны помнить о возможности уменьшения количества слезной жидкости.

Синдром отмены. Лечение Дилатрендом проводится длительно. Его не следует прекращать резко, необходимо постепенно уменьшать дозу препарата с недельными интервалами. Это особенно важно у больных ишемической болезнью сердца.

При хранении на свету возможно изменение цвета таблеток.

В случае необходимости проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии необходимо предупредить анестезиолога о предшествующей терапии Дилатрендом.

В период лечения исключается употребление этанола.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Исследования по влиянию Дилатренда на способность к вождению транспортных средств или работу с машинами и механизмами не проводились. Из-за индивидуальных реакций на препарат (например, головокружение, общая слабость) она может нарушаться (особенно в начале лечения, при изменении дозирования, а также в случае одновременного приема алкоголя). Следует с осторожностью назначать пациентам, работа которых требует быстрой психомоторной реакции.

Валсартан

По данным клинических исследований двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, т. к. возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). При необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

При одновременном применении АРА II с НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения Водно-электролитного баланса.

По результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1 В3 (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременной терапии.

Розувастатин

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами ОАТР1В1 и BCRP, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина, в среднем в 7 раз выше значений, которые отмечаются у здоровых добровольцев. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Несмотря на то, что точный механизм действия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождается повышением равновесных AUC и C_max розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Возможность одновременного применения розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ можно рассмотреть после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению C_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (дозы большие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и его C_max - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными препаратами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных препаратов, взаимодействующих с розувастатином. Например,
максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО.

Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены пострегистрационные сообщения о случаях рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Одновременное применение розувастатина с фузидовой кислотой не рекомендуется. При необходимости, возможно временное прекращение приема розувастатина. В этом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов.

Дигоксин.При одновременном приеме карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повышаются примерно на 15%. Как дигоксин, так и карведилол, замедляет атриовентрикулярную проводимость. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата рекомендуется регулярный контроль за концентрацией дигоксина в плазме крови.

Инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Препараты с бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать сахароснижающее действие инсулина или пероральных гипогликемических средств. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Больным, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, рекомендуется регулярный контроль глюкозы крови.

Индукторы или ингибиторы печеночного метаболизма. Рифампицин снижает плазменные концентрации карведилола примерно на 70%. Циметидин увеличивает площадь под кривой “концентрация-время” примерно на 30%, но не меняет С_max. Осторожность может потребоваться у больных, получающих индукторы полифункциональных оксидаз, например, рифампицин (снижение концентраций карведилола в плазме крови), а также ингибиторы полифункциональных оксидаз, например, циметидин (повышение плазменных концентраций карведилола). Однако, с учетом относительно незначительного влияния циметидина на концентрацию карведилола, вероятность каких-либо клинически значимых взаимодействий минимальна.

Препараты, cнижающие содержание катехоламинов. Пациенты, принимающие одновременно препараты с бета-адреноблокирующими свойствами, и препараты, снижающие содержания катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Циклоспорин. При назначении карведилола пациентам, перенесшим пересадку почки, у которых развилось хроническое сосудистое отторжение трансплантата, отмечалось умеренное повышение средних минимальных концентраций циклоспорина. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне, примерно у 30% больных дозу циклоспорина пришлось уменьшить (в среднем на 20%), остальным пациентам коррекция дозы не понадобилась. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями требуемой суточной дозы циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг концентрации циклоспорина после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина.

Верапамил, дилтиазем и другие антиаритмические средства (пропранолол, амиодарон). Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения атриовентрикулярной проводимости.

Клонидин. Одновременное назначение клонидина с препаратами с бета-блокирующими свойствами может потенцировать антигипертензивный и урежающий сердечный ритм эффекты. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменять бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Блокаторы “медленных” кальциевых каналов. При одновременном назначении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко – с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами, назначение карведилола вместе с блокаторами “медленных”кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Как и другие препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств (например, α₁-адреноблокаторов) или препаратов, которые оказывают гипотензивный эффект в качестве побочного действия.

Он предотвращает повышение АД, вызываемое введением агониста α₁-адренорецепторов – фенилэфрином, но не влияет на повышение АД, обусловленное ангиотензином II.

Особое внимание следует обращать при проведении общей анестезии на возможность синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и некоторых анестетиков.

Симптомы:выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение:помимо мероприятий общего характера, необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненноважных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия:

а) уложить больного на спину (с приподнятыми ногами)

б) при выраженной брадикардии - атропин по 0.5-2 мг в/в;

в) для поддержания сердечно-сосудистой деятельности - глюкагон по 1-10 мг в/в струйно, затем по 2-5 мг в час в виде длительной инфузии;

г) симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или эпинефрин (адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и терапевтической эффективности. При необходимости введения препаратов с положительным инотропным действием, назначают ингибиторы фосфодиэстеразы. Если в клинической картине передозировки доминирует артериальная гипотензия, вводят норэпинефрин (норадреналин); его назначают в условиях непрерывного мониторинга показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в.

При судорогах в/в медленно вводят диазепам или клоназепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей/дезинтоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации состояния больного.