Валраксет и Модэлль Либера

Лечение артериальной гипертензии у взрослых пациентов, состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом валсартана и розувастатина в тех же дозах, что и в составе фиксированной комбинации, и у которых установлен высокий риск развития первого сердечно-сосудистого события (для профилактики серьезных сердечно-сосудистых событий) либо имеется одно из следующих сопутствующих состояний: первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb); семейная гомозиготная гиперхолестеринемия.

• пероральная контрацепция.

Внутрь 1 раз/сут.

Разовую дозу в фиксированной комбинации рекомендуется применять в качестве начальной терапии после контроля состояния с помощью одновременного приема двух активных веществ комбинации в стабильных дозах.

развития миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Валраксет. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратов и рассмотреть возможность снижения дозы розувастатина

Препарат МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА принимают внутрь непрерывно в течение 91 дня по 1 таб./сут в одно и то же время в порядке, указанном на упаковке (блистере).

Для достижения наибольшего контрацептивного эффекта препарат следует принимать в соответствии с рекомендациями и с интервалами, не превышающими 24 ч.

Начало приема препарата

Таблетки следует принимать каждый день с небольшим количеством жидкости. Одну оранжевую таблетку, содержащую этинилэстрадиол и левоноргестрел, принимают ежедневно в течение 84 дней, затем принимают по 1 белой таблетке, содержащей этинилэстрадиол, в течение 7 дней, во время которых происходит менструальноподобное кровотечение отмены.

Каждый последующий цикл приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА длительностью 91 день начинают без перерыва на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки, придерживаясь такого же порядка приема.

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием таблеток следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5-й день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

При переходе с применения других гормональных комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Женщине следует начинать прием препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА на следующий день после приема последней активной таблетки (последней таблетки, содержащей активные вещества) ранее используемого ею перорального контрацептивного препарата. В случае использования вагинального кольца или трансдермального пластыря женщине следует начинать принимать препарат в то время, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с применения контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

Можно перейти с приема "мини-пили" на препарат МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы контрацептива - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Можно начать прием препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА немедленно - в день аборта. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

Начинать прием препарата следует не ранее 21-28 дня после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта во II триместре беременности. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако при половом контакте до начала приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА следует исключить беременность перед началом приема препарата или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Надежность препарата может снизиться в случае, если пациентка забыла принять оранжевую таблетку (содержащую этинилэстрадиол+левоноргестрел), и особенно в случае, если пациентка забыла принять первые таблетки из блистера.

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если пропуск в приеме одной или нескольких оранжевых таблеток составил более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена.

При этом следует руководствоваться следующими двумя основными правилами:

1. Прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней.

2. Требуется 7 дней непрерывного приема таблеток для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции.

Соответственно, могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток превышает 12 часов:

Пропущен прием оранжевых таблеток, содержащих левоноргестрел+этинилэстрадиол

• Неделя 1 (День 1 - День 7)

В случае пропуска приема одной или более таблеток в течение первой недели риск наступления беременности увеличивается, поскольку для подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции требуется 7 дней непрерывного приема таблеток.

В случае, если пропущен прием одной оранжевой таблетки, необходимо принять пропущенную оранжевую таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если для этого нужно принять две таблетки одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.

В случае, если пропущен прием двух оранжевых таблеток, женщине необходимо принять две таблетки в тот день, в который она вспомнила о пропуске, и еще две на следующий день. Последующие таблетки принимают в обычное время. В течение 7 дней следует пользоваться дополнительными барьерными методами контрацепции (например, презервативом).

В случае, если пропущен прием 3 оранжевых таблеток, их не принимают, а последующие таблетки принимают в обычное время согласно указаниям на упаковке. В течение следующей недели после пропуска таблеток у женщины может начаться кровотечение отмены. В любом случае дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.

• Неделя 2-12 (День 8 - День 84)

Одну пропущенную оранжевую таблетку следует принять как можно скорее, даже если при этом придется принять две таблетки одновременно. Последующие таблетки принимают в обычное время. Применение дополнительных способов контрацепции не требуется.

В случае если пропущен прием двух оранжевых таблеток, женщине необходимо принять две таблетки в тот день, в который она вспомнила о пропуске, и еще две на следующий день. Последующие таблетки принимают в обычное время. В течение 7 дней следует пользоваться дополнительными барьерными методами контрацепции (например, презервативом).

В случае если пропущен прием 3 оранжевых таблеток, их не принимают, а последующие таблетки принимают в обычное время согласно указаниям на упаковке. В течение следующей недели после пропуска таблеток у женщины может начаться кровотечение отмены.

В течение 7 дней следует пользоваться дополнительными барьерными методами контрацепции.

Пропущен прием белых таблеток, содержащих этинилэстрадиол (Неделя 13)

Таблетки, которые пациентка забыла принять, следует пропустить. Последующие таблетки необходимо принимать в обычное время, до окончания упаковки. Дополнительные способы контрацепции не требуются.

Если у женщины не было кровотечения отмены в течение 13-й недели (при приеме белых таблеток, содержащих этинилэстрадиол), следует исключить возможность беременности прежде, чем начинать новый 91-дневный курс приема препарата.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае возникновения серьезных нарушений со стороны ЖКТ (например, рвоты или диареи в период до 3-4 ч после приема таблеток) всасывание препарата может быть неполным, и может потребоваться применение дополнительных способов контрацепции. В этих случаях следует ориентироваться на вышеизложенные рекомендации при пропуске таблеток.

Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин); миопатия; одновременный прием циклоспорина; пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений; применение у женщин детородного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек СКФ<60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией; печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью), билиарный цирроз и холестаз; детский и подростковый возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в том числе в семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги, одновременное применение с эзетимибом, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по классификации NYHA), состояние после трансплантации почки, гипонатриемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, первичный гиперальдостеронизм, состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо отеком на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ, легкие (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренные (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушения функции печени небилиарного генеза без явлений холестаза (максимальная суточная доза валсартана не должна превышать 80 мг), одновременное применение АРА II с другими лекарственными средствами, ингибирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ и препараты, содержащие алискирен; чрезмерное употребление алкоголя, пациенты пожилого возраста старше 65 лет; пациенты монголоидной расы - японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы.

Не рекомендуется применять АРА II, включая валсартан, одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку их одновременное применение не имеет преимуществ перед монотерапией валсартаном или ингибитором АПФ в отношении показателей общей смертности.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза (см. раздел "Особые указания");
• наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функциональных проб печени);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• тяжелая дислипопротеинемия;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• период постменопаузы;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у девочек-подростков младше 18 лет);
• одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, т.к. в состав препарата входит лактоза;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Если какие-либо из перечисленных выше заболеваний или состояний развиваются впервые на фоне приема препарата, то его следует немедленно отменить.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированных контрацептивных пероральных препаратов (КОК) в каждом индивидуальном случае при наличии следующих заболеваний/состояний или факторов риска:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий: курение, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников), избыточная масса тела (ИМТ <30 кг/м²), дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные заболевания клапанов сердца;
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без диабетической ангиопатии, СКВ, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема);
• женщины с наследственным ангионевротическим отеком, хлоазмой, депрессией, эпилепсией.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, сывороточная болезнь.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гинекомастия.

Со стороны обмена веществ: повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, полиневропатия, потеря памяти, периферическая невропатия, нарушения сна (включая бессонницу).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, тошнота, рвота, запор, панкреатит, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, артралгия, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом, волчаночно-подобный синдром, разрыв мышцы.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Общие реакции: астения, отеки, повышенная утомляемость.

Пилотное клиническое исследование по оценке безопасности и эффективности препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА длительностью 12 месяцев представляло собой открытое рандомизированное мультицентровое исследование, включавшее женщин в возрасте 18-40 лет, 2185 из которых приняли хотя бы одну дозу препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами, связанными с применением препарата, были головная боль, ациклические и/или обильные маточные кровотечения, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения/кровотечения, тошнота и/или рвота и боль в спине.

Все побочные эффекты, возникавшие у 2% или более пациентов, перечислены ниже в таблице на основании принадлежности к системно-органному классу и частоте возникновения.

Определение категорий частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (имеющейся информации недостаточно для проведения оценки).

Как и при приеме других КОК возможно развитие следующих побочных явлений у женщин:

• венозный тромбоз;
• артериальный тромбоз;
• цереброваскулярные нарушения;
• повышение АД;
• гипертриглицеридемия;
• опухоль печени;
• нарушение функциональных показателей печени;
• нарушение толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность;
• возникновение или ухудшение состояний, зависимость которых от приема пероральных контрацептивных препаратов не подтверждена: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, мигрень, миома матки, рак шейки матки, образование камней желчного пузыря, порфирия, СКВ, герпес во время беременности, хорея Сиденхема, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха, потеря слуха, связанная с отосклерозом, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом;
• головокружение;
• холецистит;
• острый панкреатит;
• нарушение зрения;
• хлоазма.

Острое или хроническое нарушение функции печени может вызвать необходимость отмены перорального контрацептивного препарата до нормализации показателей функциональных проб печени.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком эстрогены могут спровоцировать или усиливать симптомы заболевания.

Комбинированное лекарственное средство.

Валсартан - селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) для приема внутрь. Избирательно блокирует рецепторы подтипа AT1, которые отвечают за известные действия ангиотензина II. Следствием блокады AT1- рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ2, что предположительно регулирует эффекты AT1-рецепторов. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Его сродство к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20000 раз больше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Не ингибирует АПФ, известный также как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р, поэтому при приеме АРА II маловероятно развитие сухого кашля.

Розувастатин - селективный, конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту - предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС и катаболизм ЛПНП. Увеличивает число печеночных рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА - комбинированный пероральный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат для постоянного длительного применения в течение 91 дня. Контрацептивный эффект препарата осуществляется за счет взаимодополняющих механизмов действующих веществ, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции, повышение вязкости секрета шейки матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки, и изменения в эндометрии, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

При применении препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА количество менструальноподобных кровотечений уменьшается до четырех в год. В последние 7 дней длительного приема препарата (в дни 85-91) на фоне применения этинилэстрадиола в дозе 10 мкг вместо плацебо происходит усиление подавления фолликулярного аппарата яичников и снижение риска пропуска овуляции. Менструальноподобное кровотечение, связанное с отменой препарата, происходит из-за того, что прогестиновое влияние на эндометрий отсутствует, но у женщин наблюдается остаточное подавление гипотоламо-гипофизарной системы из-за приема небольшой дозы этинилэстрадиола для контроля функциональной активности яичников.

Базируясь на данных клинических исследований, индекс Перля при применении препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА составил 2.74. Данный индекс Перля был посчитан с учетом беременностей, возникших в результате нарушений режима приема препарата.

Валсартан быстро всасывается после приема внутрь, C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 40%, хотя, начиная примерно с 8 часа после приема валсартана, его концентрация в плазме крови, как и в случае приема натощак, так и в случае приема с пищей, одинаковые. Уменьшение AUC, тем не менее, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно принимать независимо от времени приема пищи. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. V_d в равновесном состоянии после в/в введения небольшой, около 17 л, что указывает на незначительное распределение в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94-97 %), преимущественно с альбумином. Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20 % принятой дозы определяется в виде метаболитов). В плазме крови выявлены низкие концентрации гидроксильного метаболита (менее чем 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен. Выведение двухфазное: α-фаза с T_1/2α менее 1 ч и β-фаза с T_1/2β - около 9 ч. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83%) и почками (около 13%). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30% общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Розувастатин преимущественно захватывается клетками печени, где в основном происходит синтез ХС и выведение ХС-ХЛНП. V_d розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях в условиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является слабым субстратом цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами являются N-десметилрозувастатин и лактоновый метаболит. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, в то время как лактоновый метаболит фармакологически неактивен. Более 90% фармакологической активности по ингибированию плазменной ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. T_1/2 из плазмы крови составляет примерно 19 ч (не изменяется при увеличении дозы препарата). Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет 50 л/ч (коэффициент вариации - 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС - транспортный белок ОАТР, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Системная экспозиция розувастатина повышается пропорционально принятой дозе. Отсутствуют изменения фармакокинетических параметров после применения многократных суточных доз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP(эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1.6 и 2.4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.52ITTи ABCG2 c.421СС.

Всасывание

Этинилэстрадиол и левоноргестрел быстро всасываются из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 2 ч после перорального приема. Левоноргестрел полностью всасывается после перорального приема (биодоступность примерно 100%) и не подвергается пресистемному метаболизму. Этинилэстрадиол полностью всасывается из ЖКТ, но из-за пресистемного метаболизма в печени и слизистой оболочке кишечника его биодоступность составляет примерно 43%.

Распределение

V_d левоноргестрела и этинилэстрадиола составляет 1.8 л/кг и 4.3 л/кг соответственно.

Связывание левоноргестрела с белками плазмы крови составляет 97.5-99%, главным образом с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), в меньшей степени с альбумином.

Этинилэстрадиол не связывается с ГСПГ, однако вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови, в результате чего связанная с ГСПГ фракция левоноргестрела повышается, в то время как фракция, связанная с альбумином, снижается. Связывание этинилэстрадиола с альбумином плазмы крови составляет 97.5-99%.

В результате непрерывного ежедневного приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА концентрация левоноргестрела и этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается в сравнении с введением разовой дозы препарата.

Метаболизм

После всасывания левоноргестрел метаболизируется с образованием глюкуронидов и сульфатов, глюкурониды конъюгируются в плазме крови.

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма – ароматическое гидроксилирование, при этом образуется широкий спектр гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами.

Выведение

Около 45% левоноргестрела и его метаболитов выводятся почками и около 32% выводится через кишечник, в основном, в виде конъюгатов глюкуронида.

Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в виде конъюгатов глюкуронида и сульфата, а затем подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Препарат МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Если беременность выявляется во время приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА, препарат следует сразу же отменить. Обширные эпидемиологические исследования не выявили повышенного риска врожденных пороков развития у детей от матерей, получавших КОК до беременности, или тератогенного действия, при случайном приеме КОК в ранние сроки беременности.

Прием КОК может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому их применение противопоказано до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество действующих веществ КОК и/или их метаболитов, проникающих в грудное молоко, могут оказывать влияние на ребенка.

У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 30-40 мг/сут, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения (не реже чем 1 раз в 3 месяца).

Частота возникновения рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, была выше при применении дозы 40 мг/сут.

Активность КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5-7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

Данную комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: нарушение функции почек; гипотиреоз; заболевания мышц в анамнезе (в т.ч. в семейном); миотоксические явления при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 70 лет; состояния, при которых может повышаться концентрация розувастатина в плазме крови; одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу терапии. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг. Если исходная активность КФК выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН, терапию препаратом, содержащим розувастатин, начинать нельзя.

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу в случае неожиданного появления необъяснимых мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК в плазме крови. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК в плазме крови значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в плазме крови не более чем в 5 раз превышает ВГН).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, данную комбинацию следует с осторожностью применять у пациентов, чрезмерно употребляющих алкоголь и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 месяца после ее начала. Применение препарата, содержащего данную комбинацию, следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН. При пострегистрационном наблюдении частота развития случаев серьезных нарушений со стороны печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз в плазме крови) была выше при применении дозы розувастатина 40 мг/сут.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения данной комбинацией следует проводить терапию основных заболеваний.

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

У пациентов с концентрацией глюкозы крови от 5.6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.

Статины увеличивают концентрацию глюкозы крови, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета на фоне терапии статинами возможно развитие гипергликемии, требующей коррекции. Однако снижение сосудистого риска при применении статинов превышает риск развития сахарного диабета, и, следовательно, он не должен являться причиной отмены лечения статинами. Необходим как клинический, так и биохимический контроль состояния пациентов с факторами риска (концентрация глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенные концентрации триглицеридов, артериальная гипертензия) согласно национальным руководствам.

По данным одного клинического исследования преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л общая регистрируемая частота развития сахарного диабета составила 2.8% при применении розувастатина и 2.3% - при применении плацебо.

У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или дегидратацией, например, вследствие приема больших доз диуретиков, в редких случаях в начале терапии валсартаном возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендовано восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности, путем уменьшения доз диуретиков.

Безопасность применения валсартана у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии либо стенозом артерии единственной почки не установлена.

Поскольку другие лекарственные препараты, воздействующие на РААС, способны повышать концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при применении данной комбинации в качестве меры предосторожности рекомендуется постоянно контролировать эти показатели.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом резистентны к антигипертензивным препаратам, влияющим на РААС, поэтому таким пациентам не следует применять данную комбинацию.

Среди пациентов с ангионевротическим отеком (отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) на фоне лечения валсартаном наблюдались случаи развития ангионевротического отека в анамнезе, в т.ч. и на ингибиторы АПФ. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить данную комбинацию и исключить возможность повторного применения.

По данным клинических исследований одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена сопровождалось высокой частотой развития нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС. Поэтому двойная блокада РААС не рекомендована. При абсолютной необходимости такой терапии следует проводить ее под строгим медицинским наблюдением на фоне регулярного контроля функции печени, Водно-электролитного баланса и АД.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, его влияние на способность управлять транспортными средствами маловероятно. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т. к. возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости

Если какие-либо из состояний, заболеваний и факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. При утяжелении, усилении или при первом проявлении факторов риска может потребоваться отмена препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий, таких как: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные заболевания. Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) особенно высок в течение первого года применения КОК.

Приблизительная частота ВТЭ у женщин, принимающих пероральные контрацептивные препараты с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола), составляет от 20 случаев на 100 000 репродуктивных лет женщины (для препаратов, содержащих левоноргестрел) до 40 случаев на 100 000 репродуктивных лет женщины (для препаратов, содержащих дезогестрел/гестоден) в сравнении с 5-10 случаями на 100 000 репродуктивных лет женщины для пациенток, не принимающих КОК, и 60 случаями на 100 000 беременностей. ВТЭ приводит к летальному исходу в 1-2% случаев.

У женщин, принимающих КОК, описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например, печеночных, мезентериальных, почечных артерий и вен или вен и артерий сетчатки. Связь этих случаев с приемом КОК не доказана.

Женщине необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза, которые могут включать одностороннюю боль в нижней конечности и/или отек; внезапную сильную боль в груди с иррадиацией или без в левую руку; внезапную одышку; внезапные приступы кашля; любую необычную, сильную, длительную головную боль; усиление частоты и тяжести мигрени; внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию; нечленораздельную речь или афазию; головокружение; обморок с или без приступа судорог; слабость или очень значительную потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; симптомокомплекс "острый" живот.

Риск тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается: с возрастом, у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет), при наличии семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте), ожирения (ИМТ более чем 30 кг/м²), дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, заболевании клапанов сердца, длительной иммобилизации, обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы, фибрилляции предсердий.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным. В случае планируемой операции прием препарата следует прекратить, по крайней мере, за 4 недели до нее и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации. Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) должно быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Наличие одного выраженного фактора риска или множественных факторов риска является противопоказанием к применению перорального контрацептивного препарата. Следует учитывать возможность проведения антикоагулянтной терапии. Следует подобрать подходящий альтернативный способ контрацепции. При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза.

Опухоли

Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция.

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Взаимосвязь между развитием рака молочной железы и приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть обусловлено не только более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, но и биологическим действием половых гормонов или сочетанием этих двух факторов. У женщин, когда-либо применявших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимая артериальная гипертензия отмечалась редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, прием препарата следует прекратить и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Были получены сообщения об ухудшении течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита во время приема КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена препарата до нормализации показателей функциональных проб печени. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или предыдущем приеме половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, коррекции режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом не требуется. Тем не менее, женщинам с сахарным диабетом необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови во время применения препарата.

При применении препарата возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ излучения.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена при пропуске таблеток, рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия с сопутствующими препаратами.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение артериального давления, частоты сердечных сокращений, определение ИМТ) и гинекологическое обследования, включая обследование молочных желез и цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Женщина должна быть информирована о том, что препарат МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Влияние на менструальный цикл

На фоне применения КОК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровотечения (мажущие кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых 3 месяцев применения. Поэтому оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

В ходе клинических исследований препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА запланированное менструальноподобное кровотечение (кровотечение отмены) и/или появление мажущих кровянистых выделений оставалось относительно постоянным, длилось в среднем три дня в течение каждого цикла длительностью 91 день. Частота незапланированных кровотечений отмены и незапланированных мажущих кровянистых выделений снижалась в течение цикла длительностью 91 день. Женщину следует предупредить, что в случае появления мажущих кровянистых выделений или появления незапланированного кровотечения следует по-прежнему придерживаться того же режима приема препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА. Если кровотечение постоянное или длится слишком долго, женщине следует обратиться к врачу.

Если у женщины не было кровотечения отмены в течение 13-й недели (при приеме белых таблеток, содержащих этинилэстрадиол), следует исключить возможность беременности.

Влияние на показатели лабораторных тестов

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Состояния, требующие консультации врача

• Какие-либо изменения в состоянии здоровья, особенно - возникновение состояний, перечисленных в разделах "Противопоказания" и "С осторожностью".
• Локальное уплотнение в молочной железе.
• Одновременный прием других лекарственных препаратов (см. также раздел "Лекарственное взаимодействие").
• Если ожидается длительная иммобилизация (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4-6 недель до предполагаемой операции).
• Необычно сильное кровотечение из влагалища.
• Пропущена таблетка в первую неделю приема упаковки и имелся половой контакт за семь или менее дней до этого.
• Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием таблеток из следующей упаковки до консультации с врачом).

Женщина должна прекратить прием таблеток и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не выявлено влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Валсартан

По данным клинических исследований двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена) сопровождалась высокой частотой развития HP, таких как артериальная гипотензия, обморок, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с применением одного из средств, оказывающих влияние на РААС.

Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, т. к. возможно обратимое увеличение содержания лития в плазме крови и развитие интоксикации. Поскольку недостаточно опыта одновременного применения валсартана и препаратов лития, данная комбинация не рекомендована. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин). При необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

При одновременном применении АРА II с НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. Кроме того, одновременное применение АРА II и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. Поэтому в начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения Водно-электролитного баланса.

По результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1В3 и MRP2. Клиническое значение данного факта неизвестно. Одновременное применение ингибиторов белков-переносчиков ОАТР1В1/ОАТР1 В3 (например, рифампицин, циклоспорин) и MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременной терапии.

Розувастатин

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности, ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами ОАТР1В1 и BCRP, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина, в среднем в 7 раз выше значений, которые отмечаются у здоровых добровольцев. Применение розувастатина противопоказано пациентам, принимающим циклоспорин. Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Несмотря на то, что точный механизм действия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина. Одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев сопровождается повышением равновесных AUC и C_max розувастатина в 3 и 7 раз соответственно. Возможность одновременного применения розувастатина и некоторых ингибиторов протеазы ВИЧ можно рассмотреть после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого повышения экспозиции розувастатина.

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению C_max и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (дозы большие или эквивалентные 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 30 мг противопоказано. У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и его C_max - на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными препаратами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных препаратов, взаимодействующих с розувастатином. Например,
максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению МНО.

Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены пострегистрационные сообщения о случаях рабдомиолиза при одновременном применении розувастатина и фузидовой кислоты. Одновременное применение розувастатина с фузидовой кислотой не рекомендуется. При необходимости, возможно временное прекращение приема розувастатина. В этом случае необходимо тщательно контролировать состояние пациентов.

Взаимодействие пероральных контрацептивных препаратов с другими лекарственными средствами может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности.

Взаимодействие, приводящее к снижению эффективности препарата МОДЭЛЛЬ ЛИБЕРА

Влияние на печеночный метаболизм

Применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может привести к "прорывным" кровотечениям или снижению надежности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, бозентан, вемурафениб, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин. Возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный. Максимальная индукция ферментов достигается через 10 дней и продолжается в течение 4 недель после окончания применения препаратов-индукторов.

Во время приема препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм.

Женщинам, проходящим краткосрочный курс лечения каким-либо из вышеуказанных препаратов, за исключением рифампицина, следует временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к пероральному контрацептивному препарату, т.е. во время применения сопутствующей терапии и в течение 7 дней после ее завершения.

Женщинам, принимающим рифампицин и гризеофульвин, следует использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к пероральному контрацептивному препарату во время приема рифампицина и в течение 28 дней после его отмены.

Женщинам, проходящим длительный курс лечения препаратами, содержащими активные вещества, индуцирующие микросомальные ферменты печени, рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции.

Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию

Некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклин) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самым понижая концентрацию этинилэстрадиола.

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

Женщинам, проходящим курс заместительной терапии гормонами щитовидной железы, может понадобиться увеличение дозы препарата гормона щитовидной железы, поскольку концентрация глобулина, связывающего гормоны щитовидной железы, в плазме крови увеличивается при приеме перорального контрацептивного препарата.

О серьезных побочных эффектах при передозировке не сообщалось.

На основании опыта применения КОК определены симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения из влагалища или метроррагия.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет.