Валсартан+Гидрохлоротиазид и Филахромин

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

• впервые, выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+), хронический миелоидный лейкоз у детей и взрослых;
• положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
• впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+);
• острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
• рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
• миелодиспластические/мнелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
• системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом;
• гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
• адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей) (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
• неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
• неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Перед началом терапии необходимо скорректировать водно-электролитные нарушения.

Рекомендуется подбор дозы комбинации в зависимости от индивидуального антигипертензивного эффекта. Для снижения риска резкого снижения АД и проявления других нежелательных явлений рекомендуется постепенно повышать дозу комбинации на каждом из этапов подбора дозы.

В случаях, когда это приемлемо, у пациентов с неадекватным контролем АД при монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом возможен переход на комбинацию с фиксированными дозами активных компонентов с предшествующим этапом титрования доз валсартана и гидрохлоротиазида.

Начальная доза - 80 мг валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида 1 раз/сут. При недостаточной эффективности, можно применять комбинацию 160 мг + валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида. При отсутствии адекватного контроля АД доза комбинации может быть постепенно увеличена. Максимальная суточная доза - 320 мг валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида или 320 мг валсартана + 25 мг гидрохлоротиазида.

Максимальное снижение АД обычно достигается за 2-4 недели терапии. Однако некоторым пациентам может потребоваться от 4 до 8 недель лечения для достижения адекватного контроля АД. Это следует принимать во внимание в период титрования дозы.

Филахромин следует принимать внутрь, во время приема пищи, запивая полным стаканом воды.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером. Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить капсулу целиком, содержимое капсулы разводят водой или яблочным соком. Получившуюся "суспензию" следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМП) рекомендуемая доза Филахромина зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза для взрослых составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела (мг/м²).

Детям с хронической фазой и фазой акселерации ХМЛ рекомендуется доза 340 мг/м²/сут. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

Нет данных по применению препарата у детей младше 2-х лет.

При остром лимфобластном лейкозе с (Ph+) рекомендуемая доза Филахромина составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ) рекомендуемая доза Филахромина составляет 400 мг/сут.

При неоперабельных и/или метастатических ГИСО рекомендуемая доза Филахромина составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов, препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Филахромина с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

Лечение Филахромином проводят до первых признаков прогрессирования заболевания.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Филахромина составляет 800 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза Филахромина составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии, выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Филахромина составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено при недостаточной эффективности и отсутствии побочных эффектов.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени препарат следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории пациентов терапию препаратом также можно начинать с дозы 400 мг 1 раз/сут. При плохой переносимости терапии иматинибом начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

Лечение должно быть приостановлено при развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в зависимости от тяжести наблюдавшегося серьезного побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5 х ВГН и активности трансаминаз печени до значения менее 2.5 х ВГН. Терапию Филахромином следует возобновить с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих побочных эффектов.

Рекомендации по уменьшению дозы в соответствии с развитием нейтропении и тромбоцитопении представлены в таблице:

• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);
• беременность, планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлена);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;
• повышенная чувствительность к валсартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида, или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) или ингибиторами АПФ.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержаших заменителей пищевой соли и других лекарственных средств, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, гепарин).

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, с состояниями, сопровождающимися водно-электролитными нарушениями: нефропатии сопровождающейся потерей солей, и преренальным (кардиогенным) нарушением функции почек, у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипокальциемией.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с выраженным дефицитом в организме натрия и/или со сниженным ОЦК (например, получающих высокие дозы диуретиков), с умеренно выраженными нарушениями функции печени, хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по классификации NYНA), митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, системной красной волчанкой, первичным гиперальдостеронизмом, сахарным диабетом, гиперурикемией, гиперхолестеринемией и триглицеридемией, с обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей и холестазом, у пациентов с закрытоугольной глаукомой, а также у пациентов после трансплантации почки.

• детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

Следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Указанные ниже побочные эффекты приведены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нежелательные явления носили в целом слабовыраженный и преходящий характер.

Комбинация валсартан/гидрохлоротиазид

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезия; очень редко - головокружение; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель; частота неизвестна - некардиогенный отек легких.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота; очень редко -диарея.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия; очень редко - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции почек.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, повышение креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, нейтропения, повышение азота мочевины крови.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость; очень редко - носовое кровотечение, вирусная инфекция, лихорадка.

В клинической практике применения комбинации валсартан/гидрохлоротиазид также наблюдались следующие побочные эффекты (частота неизвестна): боль в животе, боли в верхней части живота, тревога, артрит, астения, боль в спине, бронхит (в т.ч. острый), боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, одышка, сухость слизистой оболочки полости рта, носовые кровотечения, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, гриппоподобное состояние, бессонница, растяжение связок, мышечные спазмы, мышечный гипертонус, заложенность носа, назофарингит, тошнота, боль в шее, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, боль в гортани и глотке, пирексия, гипертермия, синусит, сонливость, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением каждого компонента в отдельности.

Валсартан

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - отек Квинке, кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - почечная недостаточность.

В клинической практике применения валсартана также наблюдались следующие побочные эффекты (частота неизвестна) у пациентов с артериальной гипертензией независимо от их причинной связи с препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Гидрохлоротиазид

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения (иногда в сочетании с пурпурой); очень редко - агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения; частота неизвестна - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышение концентрации липидов в плазме крови (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида); часто - гипомагниемия и гиперурикемия, редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета; очень редко - гипохлоремический алкалоз.

Нарушения психики: редко - депрессия, нарушения сна.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, парестезия.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения (особенно в первые несколько недель лечения); частота неизвестна - острый приступ закрытоугольной глаукомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - аритмия; часто - ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - респираторный дистресс-синдром, включая отек легких и пневмонит.

Со стороны ЖКТ: часто - снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота; редко - дискомфорт в животе, запор, диарея; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - внутрипеченочный холестаз или желтуха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница или другие формы кожной сыпи; редко - фотосенсибилизация; очень редко - некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки; частота неизвестна - многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - мышечные спазмы.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - гипертермия, астения.

В развернутой стадии ХМЛ или ГИСО больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий иматиниба из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

Известно, что ежедневный длительный прием иматиниба внутрь у взрослых и детей с ХМЛ в целом переносится хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возможны побочные эффекты легко или умеренно выраженные.

Побочные эффекты сходны у пациентов, получающих иматиниб по различным показаниям.

У пациентов со злокачественными ГИСО реже отмечается миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения характерны только для данной группы.

Частота развития побочных эффектов и общая частота побочных эффектов различной степени тяжести сходны у пациентов, получающих терапию иматинибом в дозе 400 мг в сутки и 800 мг в сутки.

Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом препарата - проходящие легкая тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, повышенная утомляемость, миалгии и мышечные судороги, сыпь, периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях. Все эти явления легко купируются.

Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как "задержка жидкости". Для устранения вышеуказанных побочных эффектов необходимо на время, прекратить терапию иматинибом, назначить диуретические средства. В некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни.

Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (> 10%), часто (от > 1% и < 10%), нечасто (>0.1% и < 1%), редко (>0.01% и < 0.1%), очень редко (< 0.01%), включая отдельные сообщения.

Инфекционные заболевания: нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония¹, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром распада опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

Нарушения обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, подагра, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль²; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая невропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног (синдром Виттмаака-Экбома), тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко - повышение внутричерепного давления,'судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, "затуманивание" зрения, кровоизлияние под конъюнктиву, сухость конъюнктивы; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные кровоизлияния, блефарит; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, шум в ушах, потеря слуха, вертиго.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердцебиение, застойная сердечная недостаточность³, отек легких, тахикардия, нарушение проницаемости капилляров; повышение АД, понижение АД, приливы к лицу⁴, тромбозы/эмболии; редко - аритмии, мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияния⁴; редко - гематомы, похолодание конечностей, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот⁵, боли в глотке, или, гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония; редко - плевральная боль, легочный фиброз, плеврит, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, рефлюкс-эзофагит, боли в животе⁶; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, сухость во рту, гастрит, панкреатит; нечасто - отрыжка, желудочно-кишечные кровотечения⁷, некроз опухоли, хейлит, асцит, язва желудка, дисфагия, мелена, панкреатит, дивертикулит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, легкое образование гематом, уртикария, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром, Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантемный пустулез, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях⁸; часто - отечность в области суставов; нечасто - ишиалгия, скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит, острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз), миопатия, аваскулярный некроз головки бедренной кости.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны репродуктивной и эндокринной систем: нечасто - гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, снижение потенции, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко - у женщин кровотечение из кисты яичника.

Общие расстройства: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка; нечасто - общее недомогание, боль в груди.

Прочие: очень часто - увеличение массы тела; часто - снижение массы тела; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназьь и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови; очень редко - анафилактический шок.

¹ Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
² Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

³ Побочные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации. и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.

⁴ Приливы наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁵ Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.

^6/7Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁸ Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях чаще отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁹ Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некрозе печени.

Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят блокатор рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Ангиотензин II является активным гормоном РААС и образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке ионов натрия.

Валсартан - активный специфический блокатор рецепторов ангиотензина II. Он избирательно блокирует рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за вазопрессорное действие ангиотензина II. Увеличение в сыворотке крови концентрации ангиотензина II вследствие блокады валсартаном AT₁-рецепторов может приводить к стимуляции незаблокированных АТ₂-рецепторов, что уравновешивает вазопрессорные эффекты, связанные с возбуждением АТ₁-рецепторов.

Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Т.к. валсартан не ингибирует АПФ, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и вызывающий разрушение брадикинина, развитие побочных эффектов, связанных с накоплением брадикинина, маловероятно.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие большое значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na⁺) и хлора (Cl^-). Подавление ко-транспортной системы Na⁺ и Cl^-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Cl^- в данной системе. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение ОЦК, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.

Иматиниб избирательно ингибирует фермент Bеr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bеr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bеr-Abl-тирозинкиназу, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. У больных хроническим миелолейкозом иматиниб селективно ингибирует Bеr-Abl-позитивные колонии, обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Иматиниб селективно ингибирует Bеr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромапьных опухолей, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

При совместном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременный прием гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на фармакокинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен выраженный антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания и замедление скорости всасывания. Коэффицент вариации для показателя AUC составляет 40-60%.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется в основном в печени. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровеносном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного препарата.

Выведение

Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы (кишечником - 68%, почками - 13%). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). T_1/2 иматиниба составляет около 18 ч. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет V_d незначительно увеличивается (на 12%). Значение клиренса иматиниба увеличивается при увеличении массы тела пациента. Однако эти изменения не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела и возраста пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Как и у взрослых, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата после приема внутрь. Установлена кумуляция препарата после повторного приема.

При нарушении функции печени сывороточные концентрации иматиниба могут возрастать. При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1.5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет.Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

Иматиниб не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, при этом следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом следует применять эффективные методы контрацепции.

Известно, что неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Женщинам, принимающим Филахромин, следует отказаться от кормления грудью.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Изменения содержания электролитов сыворотки крови

Валсартан. При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Гидрохлоротиазид. Тиазидные диуретики из-за способности снижать содержание калия и магния в сыворотке крови должны с осторожностью применяться у пациентов с состояниями, сопровождающимися электролитными нарушениями: нефропатия, сопровождающаяся потерей солей, и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. При возникновении клинических проявлений гипокалиемии (мышечной слабости, парезов, изменений показателей ЭКГ) лечение данной комбинацией следует прекратить. Перед началом применения комбинации необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию. Всем пациентам, принимающим препараты, содержащие тиазидные диуретики, необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови, в особенности калия.

При применении комбинации следует учитывать способность тиазидных диуретиков вызывать гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз, а также усугублять имеющуюся гипонатриемию. Гипонатриемия в этих случаях редко сопровождается неврологической симптоматикой. Необходим регулярный контроль содержания натрия в плазме крови.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК. У пациентов, получающих тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, необходимо наблюдать за появлением клинических симптомов дефицита натрия в организме и/или снижения ОЦК. У пациентов с выраженным дефицитом натрия в организме и/или сниженным ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях после начала терапии комбинацией может развиваться выраженное снижение АД, сопровождающееся клиническими проявлениями. До начала лечения комбинацией необходимо скорректировать содержание натрия в организме и/или восполнить ОЦК, в противном случае лечение необходимо начинать под строгим врачебным контролем.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием комбинации может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, поэтому у таких пациентов данную комбинацию следует применять с осторожностью.

Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при приеме других вазодилатирующих средств следует соблюдать осторожность при приеме комбинации у пациентов с аортальным или митральным стенозом и обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нарушение функции почек

Пациентам со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (СКФ>30 мл/мин/1.73 м²) изменений дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек при приеме комбинации требуется периодический мониторинг концентрации калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени без сопутствующих явлений холестаза препарат комбинацию следует применять с осторожностью.

Хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (по классификации NYHA ), в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда

У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью), терапия ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Обследование пациентов с недостаточностью кровообращения и пациентов, перенесших инфаркт миокарда, должно включать исследование функции почек.

Системная красная волчанка

Имеются сообщения об обострении и ухудшении течения заболеваний соединительной ткани (например, системной красной волчанки) при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Снижение клиренса мочевой кислоты может привести к гиперурикемии и развитию подагры у предрасположенных пациентов.

Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция почками и могут вызывать незначительное повышение содержания кальция в плазме крови при отсутствии сопутствующих нарушений обмена кальция. Выраженная гиперкальциемия на фоне терапии тиазидным диуретиком (>12 мг/дл) или не отвечающая на отмену препарата может свидетельствовать о наличии сопутствующего нарушения обмена кальция. У нескольких пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией на фоне длительного применения тиазидных диуретиков определяли патологические изменения в паращитовидных железах.

До проведения исследования паращитовидных желез необходимо отменить прием тиазидных диуретиков.

Реакции гиперчувствительности

Возникновение реакций гиперчувствительности на фоне применения гидрохлоротиазида наиболее часто отмечалось у пациентов с аллергическими реакциями и бронхиальной астмой в анамнезе.

При лечении валсартаном были сообщения о развитии ангионевротического отека, сопровождающегося отеком гортани и голосовых складок, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых пациентов из этой группы возникал ранее ангионевротический отек на фоне приема других лекарственных средств, в т. ч. ингибиторов АПФ. При развитии ангионевротического отека комбинацию следует немедленно отменить, дальнейшее применение комбинации противопоказано.

Реакции фоточувствительности

При приеме тиазидных диуретиков сообщалось о развитии реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности рекомендуется прекратить прием комбинации. В случае необходимости возобновления приема диуретика необходимо избегать воздействия УФ излучения.

Острый приступ закрытоугольной глаукомы

На фоне применения гидрохлоротиазида отмечались случаи транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Фактором риска острого развития закрытоугольной глаукомы могу быть данные анамнеза об аллергических реакциях на сульфаниламид и пенициллин. Симптомы: внезапное начало, резкое снижение зрения или боль в глазу, обычно возникающие в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Нелеченная закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо прекратить прием гидрохлоротиазида. Дополнительное медикаментозное или хирургической лечение может потребоваться, если внутриглазное давление после отмены препарата не снижается.

Результаты допинг-контроля

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии данной комбинацией возможны головокружение или обморок, с осторожностью следует применять у пациентов, которые занимаются управлением транспортных средств и другими потенциально опасными видами деятельности.

Лечение Филахромином следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуется соблюдать ocтopожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки.

Рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические анализы периферической крови и печеночных ферментов.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

У пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует регулярно определять массу тела, так как при применении иматиниба часто отмечается выраженная задержка жидкости.

При быстром неожиданном увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию Филахромином и/или назначить диуретики. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.

У пациентов с злокачественными ГИСО возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. Отмечаются как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухоли.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем, эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечается менее чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели).

Эффективность и безопасность применения Филахромина у детей младше 2-х лет пока не установлена.

Пациентам перенесшим тиреоидэктомию и получающим заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона, так как возможно развитие гипотиреоза.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом, в отдельных случаях, отмечалось развитие кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности, которые купировались введением системных ГКС, мероприятиями направленными на поддержание кровообращения и временной отменой иматиниба.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Конкретных рекомендаций по режиму дозирования Филахромина у больных с нарушением функции почек нет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время данные о возможном влиянии Филахромипа на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов, как головокружение, обморок и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Препараты лития - при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и связанное с этим усиление токсических проявлений. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с данной комбинацией, поскольку почечный клиренс препаратов лития снижается под воздействием тиазидных диуретиков. Одновременное применение комбинации валсартан + гидрохлоротиазид противопоказано.

Гипотензивные препараты - возможно усиление антигипертензивного эффекта при совместном применении с другими средствами, снижающими АД (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, прямые ингибиторы ренина, блокаторы рецепторов ангиотензина II).

Прессорные амины - возможно ослабление действия прессорных аминов (норэпинефрина, эпинефрина), не требующее прекращения совместного применения.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 - могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов рецепторов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном приеме. Одновременный прием комбинации валсартан+ гидрохлоротиазид и НПВС может привести к нарушению функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. При необходимости совместного применения данной комбинации и НПВС перед началом лечения необходимо оценить функцию почек и скорректировать водно-электролитные нарушения.

Калийсодержащих заменителей пищевой соли; других лекарственных средств, повышающих содержание калия в сыворотке крови (например, гепарина) требует соблюдения мер предосторожности (в т.ч. частого определения содержания калия в крови).

Лекарственные препараты, которые способны вызывать гипокалиемию - риск гипокалиемии, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении ГКС, слабительных средств, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона, пенициллина, ацетилсалициловой кислоты или ее производных и антиаритмических препаратов.

Двойная блокада РААС - при лечении препаратами, влияющими на РААС, особенно при их комбинации, у чувствительных пациентов сообщалось о выраженном снижении АД, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушении функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение комбинации валсартан + гидрохлоротиазид противопоказано.

Требуется соблюдать осторожность при комбинации блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен. Одновременный прием блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) противопоказан.

Белки-переносчики - по результатам исследования in vitro на культурах гепатоцитов валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное назначение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (С_max и AUC). Одновременное применение противопоказано.

Курареподобные миорелаксанты - тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов. Одновременное применение противопоказано.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови - гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими противосудорожными препаратами (карбамазепин). Следует соблюдать осторожность при длительном совместном назначении гидрохлоротиазида вместе с вышеуказанными препаратами.

Лекарственные средства, способные спровоцировать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" - антиаритмических средства класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические средства класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид), соталол; некоторые антипсихотические средства (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пиозид, галоперидол, дроперидол); другие препараты (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в). Ввиду риска развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Гипогликемические средства - тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе, в связи с чем может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития молочнокислого ацидоза, вызванного возможными нарушениями функции почек, связанными с приемом гидрохлоротиазида.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид - одновременный прием тиазидных диуретиков, в т.ч. гидрохлоротиазида, с бета-адреноблокаторами может увеличить риск развития гипергликемии. Тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут усилить гипергликемический эффект диазоксида.

Противоподагрические препараты (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) - может потребоваться коррекция дозы урикозурических средств (пробенецид или сульфинпиразон), поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременный прием тиазидных диуретиков, в т.ч.гидрохлоротиазида, может повысить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

Н- и м-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут снижать биодоступность гидрохлоротиазида.

Колестирамин и колестипол могут нарушать абсорбцию одновременно применяемых препаратов. Интервал между приемами должен составлять 4-6 ч.

Витамин D и соли кальция - одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к гиперкальциемии, вследствие усиления реабсорбции кальция.

Циклоспорин - при одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры.

Метилдопа - сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием, (например, циклофосфамида, метотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия.

Этанол, барбитураты и наркотические средства - совместное применение с гидрохлоротиазидом может потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

При приеме йодоконтрастных веществ в высоких дозах на фоне сниженного ОЦК в виду приема диуретиков существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности.

Увеличение концентрации иматиниба в плазме крови возможно при одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) вследствие замедления метаболизма иматиниба. Необходима осторожность при сочетанном применении Филахромина с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона или лекарственными средствами на основе зверобоя продырявленного) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение концентрации симвастатина в крови, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин и пимозид).

Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридины, блокаторы медленных кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб in vitro ингибирует также CYP2C9 и CYP2C19.

При одновременном применении с варфарином возможно увеличение протромбинового времени. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами, в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности в виде повышения активности трансаминаз печени и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут оказывать гепатотоксическое действие, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим надо учитывать возможность усиления эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки совместно с метопрололом, субстратом фермента CYP2D6, . отмечалось умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением C_max и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом, не требуется коррекции режима дозирования.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении иматиниба и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба совместно с парацетамолом.

В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея; кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость суставов, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг/сут в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в крови креатинфосфокиназы и билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.

При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.