Валсартан+Гидрохлоротиазид и Майсепт

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Микофенолата мофетил применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и ГКС.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1.5 м² (примерный детский возраст старше 14 лет): профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые: профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца; профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной трансплантации печени.

Перед началом терапии необходимо скорректировать водно-электролитные нарушения.

Рекомендуется подбор дозы комбинации в зависимости от индивидуального антигипертензивного эффекта. Для снижения риска резкого снижения АД и проявления других нежелательных явлений рекомендуется постепенно повышать дозу комбинации на каждом из этапов подбора дозы.

В случаях, когда это приемлемо, у пациентов с неадекватным контролем АД при монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом возможен переход на комбинацию с фиксированными дозами активных компонентов с предшествующим этапом титрования доз валсартана и гидрохлоротиазида.

Начальная доза - 80 мг валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида 1 раз/сут. При недостаточной эффективности, можно применять комбинацию 160 мг + валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида. При отсутствии адекватного контроля АД доза комбинации может быть постепенно увеличена. Максимальная суточная доза - 320 мг валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида или 320 мг валсартана + 25 мг гидрохлоротиазида.

Максимальное снижение АД обычно достигается за 2-4 недели терапии. Однако некоторым пациентам может потребоваться от 4 до 8 недель лечения для достижения адекватного контроля АД. Это следует принимать во внимание в период титрования дозы.

Трансплантация почек: назначают по 1 г перорально 2 раза/сут (суточная доза 2 г), В клинических исследованиях использовали дозу 1.5 г 2 раза/сут (суточная доза 3 г), которая оказалась безопасной и эффективной, но у реципиентов почечных трансплантатов такое увеличение дозы не сопровождалось повышением эффективности иммуносупрессивной терапии. В целом, у пациентов, получавших 2 г/сут, профиль безопасности был лучше, чем у тех, кто получал 3 г/сут.

Трансплантация сердца: Рекомендуемая доза составляет 1.5 г перорально 2 раза/сут (суточная доза 3 г).

Трансплантация печени: рекомендуемая доза составляет 1.5 г перорально 2 раза/сут. Первую пероральную дозу пациент должен принять как можно раньше после трансплантации. Показано, что пища снижает Стаж МФК примерно на 40%, и поэтому микофенолата мофетил рекомендуется принимать натощак.

У больных пожилого и старческого возраста (≥ 65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза равняется 1 г 2 раза/сут, а после пересадки сердца или печени - 1.5 г 2 раза/сут.

• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин);
• беременность, планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлена);
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;
• повышенная чувствительность к валсартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида, или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) или ингибиторами АПФ.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержаших заменителей пищевой соли и других лекарственных средств, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, гепарин).

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, с состояниями, сопровождающимися водно-электролитными нарушениями: нефропатии сопровождающейся потерей солей, и преренальным (кардиогенным) нарушением функции почек, у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гипокальциемией.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с выраженным дефицитом в организме натрия и/или со сниженным ОЦК (например, получающих высокие дозы диуретиков), с умеренно выраженными нарушениями функции печени, хронической сердечной недостаточностью (III-IV функционального класса по классификации NYНA), митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, системной красной волчанкой, первичным гиперальдостеронизмом, сахарным диабетом, гиперурикемией, гиперхолестеринемией и триглицеридемией, с обструктивными заболеваниями желчевыводящих путей и холестазом, у пациентов с закрытоугольной глаукомой, а также у пациентов после трансплантации почки.

• повышенная чувствительность к микофенолата мофетилумикофеноловой кислоте или к любому другому ингредиенту препарата.

С осторожностью

Мониторинг: полный анализ крови делают еженедельно в течение первого месяца лечения, раз в две недели в течение второго и третьего месяцев лечения и далее один раз в месяц на протяжении первого года терапии.

Желудочно-кишечные кровотечения: лечение микофенолата мофетилом сопровождается повышенной частотой желудочно-кишечных побочных эффектов, включая нечастые случаи изъязвления ЖКТ, кровотечения и перфорации, и поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих активными серьезными желудочно-кишечными заболеваниями.

Замедленное восстановление функции почечного аллотрансплантата: у таких пациентов нет необходимости снижать дозу микофенолата мофетила, но необходимо пристально следить за их состоянием.

Поскольку ММФ является ингибитором ИМФДГ, то с теоретической точки зрения, не следует назначать его пациентам с редким, генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдрома Леша-Найена и Келли-Зигмиллера). Не рекомендуется совмещать применение микофенолата мофетила с азотиоприном, так как они оба вызывают супрессию костного мозга. Их совместное применение не было изучено.

Указанные ниже побочные эффекты приведены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Нежелательные явления носили в целом слабовыраженный и преходящий характер.

Комбинация валсартан/гидрохлоротиазид

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезия; очень редко - головокружение; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель; частота неизвестна - некардиогенный отек легких.

Со стороны ЖКТ: нечасто - тошнота; очень редко -диарея.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия; очень редко - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции почек.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, повышение креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, нейтропения, повышение азота мочевины крови.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость; очень редко - носовое кровотечение, вирусная инфекция, лихорадка.

В клинической практике применения комбинации валсартан/гидрохлоротиазид также наблюдались следующие побочные эффекты (частота неизвестна): боль в животе, боли в верхней части живота, тревога, артрит, астения, боль в спине, бронхит (в т.ч. острый), боль в груди, постуральное головокружение, диспепсия, одышка, сухость слизистой оболочки полости рта, носовые кровотечения, эректильная дисфункция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, гриппоподобное состояние, бессонница, растяжение связок, мышечные спазмы, мышечный гипертонус, заложенность носа, назофарингит, тошнота, боль в шее, периферические отеки, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, боль в гортани и глотке, пирексия, гипертермия, синусит, сонливость, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушение зрения.

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением каждого компонента в отдельности.

Валсартан

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции повышенной чувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - отек Квинке, кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - почечная недостаточность.

В клинической практике применения валсартана также наблюдались следующие побочные эффекты (частота неизвестна) у пациентов с артериальной гипертензией независимо от их причинной связи с препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отеки, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

Гидрохлоротиазид

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения (иногда в сочетании с пурпурой); очень редко - агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения; частота неизвестна - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышение концентрации липидов в плазме крови (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида); часто - гипомагниемия и гиперурикемия, редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета; очень редко - гипохлоремический алкалоз.

Нарушения психики: редко - депрессия, нарушения сна.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, парестезия.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения (особенно в первые несколько недель лечения); частота неизвестна - острый приступ закрытоугольной глаукомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - аритмия; часто - ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - респираторный дистресс-синдром, включая отек легких и пневмонит.

Со стороны ЖКТ: часто - снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота; редко - дискомфорт в животе, запор, диарея; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - внутрипеченочный холестаз или желтуха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница или другие формы кожной сыпи; редко - фотосенсибилизация; очень редко - некротизирующий васкулит, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки; частота неизвестна - многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - мышечные спазмы.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна - гипертермия, астения.

Основными побочными эффектами микофенолата мофетила являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота, а также повышенная частота некоторых инфекций.

Описаны редкие случаи таких серьезных угрожающих жизни инфекций, как менингит и инфекционный эндокардит, кроме того, наблюдалось повышение частоты таких серьезных инфекций, как туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция.

К числу других побочных эффектов, возникающих у ≥ 3% пациентов, получающих комбинированную терапию микофенолата мофетилом, циклоспорином и кортикостероидами, относятся:

Со стороны организма в целом: боль, боль в животе, лихорадка, боль в сердце, инфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, фибрилляция предсердий, артериальная гипотензия, поражение периферических сосудов, постуральная гипотензия, тахикардия, тромбоз, вазодилатация, желудочковые экстрасистолы, застойная сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия, вентрикулярная тахикардия, трепетание предсердий, гипертензия в системе легочной артерии, остановка сердца, повышение венозного давления, обмороки, суправентрикулярные экстрасистолы, бледность, спазм сосудов.

Со стороны ЦНС: тревожность, депрессия, гипертензия, парестезии, сонливость, эмоциональная лабильность, нейропатия, судороги, галлюцинации, головокружение, тремор, бессонница.

Со стороны кожи: алопеция, грибковый дерматит, гирсутизм, зуд, доброкачественные опухоли кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы, потливость, кровоподтеки и рак кожи.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, нарушения функции паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотиреоз.

Метаболические и пищевые нарушения: отек, гиперхолестеринемия, гиперпротеинемия, увеличение АЛТ.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, эзофагит, метеоризм, гастрит, гастроэнтерит, кровотечения, гингивит, гиперплазия десен, гепатит, непроходимость кишечника, инфекции, изъязвление слизистой полости рта, ректальная патология, увеличение печени, дисфагия, желтуха, стоматит, жажда, боль в животе, тошнота, запор, диарея.

Со стороны мочеполовой системы: альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, боль, пиелонефрит, учащенное мочеиспускание, никтурия, почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, патология простаты, задержка мочи, герпетические и ЦМВ инфекции, гиперурикемия, нефронекроз, инфекционные поражения нижних отделов мочеполовых путей.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, поражения суставов, спазмы икроножных мышц, миастения.

Со стороны дыхательной системы: астма, отек легких, плевральный выпот, ринит, синусит, ателектаз легкого, икота, пневмоторакс, усиленное отделение мокроты, носовое кровотечение, апноэ, изменение голоса, боль, кровохарканье, опухоли, кашель, инфекции.

Со стороны органов чувств: амблиопия, катаракта, конъюнктивит, боль в ушах, глухота, глазная фитология, шум в ушах, нарушения зрения, нарушения слезных желез, глазные кровоизлияния.

Прочие: увеличение живота, озноб и лихорадка, отек лица, гриппоподобный синдром, кровотечения, грыжа, усталость, боль в области таза, экхимоз, эритроцитоз, боль в шее, целлюлит, петехии, флебит, тромбоз, увеличение или уменьшение массы тела, нарушение заживления ран, обезвоживание, анемия, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения.

Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят блокатор рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Ангиотензин II является активным гормоном РААС и образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке ионов натрия.

Валсартан - активный специфический блокатор рецепторов ангиотензина II. Он избирательно блокирует рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за вазопрессорное действие ангиотензина II. Увеличение в сыворотке крови концентрации ангиотензина II вследствие блокады валсартаном AT₁-рецепторов может приводить к стимуляции незаблокированных АТ₂-рецепторов, что уравновешивает вазопрессорные эффекты, связанные с возбуждением АТ₁-рецепторов.

Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Т.к. валсартан не ингибирует АПФ, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и вызывающий разрушение брадикинина, развитие побочных эффектов, связанных с накоплением брадикинина, маловероятно.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие большое значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na⁺) и хлора (Cl^-). Подавление ко-транспортной системы Na⁺ и Cl^-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Cl^- в данной системе. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение ОЦК, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.

Иммунодепрессивное средство. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

При совместном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременный прием гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на фармакокинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен выраженный антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита - МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади AUC_МФК, составляет, в среднем, 94% от таковой при его в/в введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения - 0.4 мкг/мл).

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUC были примерно на 30% ниже, а C_max - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 мес после пересадки).

Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (UC_МФК) при его применении в дозе 1.5 г 2 раза/сут у пациентов после трансплантации почки. Однако C_max МФК при приеме микофенолата мофетила во время еды снижается на 40%.

Как правило, примерно через 6-12 ч после приема микофенолата мофетила наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме, что свидетельствует о печеночно-кишечной рециркуляции ММФ. При одновременном применении колестирамина AUC_МФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы.

МФК метаболизируется, в основном, под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT 1А9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и возможно является причиной некоторых побочных эффектов МФК (диарея, лейкопения).

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, 6% - с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества ММФ (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUC_МФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких транспортеров: транспортный полипептид органических анионов (ТПОА) и белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида через желчь. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

У беременных женщин не проводили адекватные и хорошо контролируемые исследования микофенолата мофетила. Этот препарат можно назначать беременной женщине только в том случае, когда потенциальная польза для будущей матери перевешивает возможные риски для плода. За 1 неделю и менее до начала лечения микофенолата мофетила у женщин, способных к деторождению, должен быть отрицательным результат исследования мочи на беременность с чувствительностью не менее 50 мМЕ/мл. Терапию микофенолата мофетилом нельзя начинать до получения отрицательного результата теста на беременность. Необходимо применять эффективную контрацепцию до начала лечения микофенолата мофетила, во время лечения и на протяжении 6 недель после окончания лечения. Это правило распространяется даже для женщин, страдающих бесплодием, за исключением тех случаев, когда последнее обусловлено гистерэктомией. При отсутствии воздержания от половой жизни необходимо одновременно применять два эффективных способа предохранения от беременности. В случае возникновения беременности во время лечения микофенолата мофетилом пациентка должна обсудить с врачом целесообразность сохранения беременности.

Исследования на крысах, получавших микофенолата мофетил, показали, что микофеноловая кислота проникает в молоко. Не известно, способно ли это вещество проникать в грудное молоко женщин. Вскармливание младенцев матерьми, которые получают микофенолата мофетил, может, в принципе вызвать серьезные побочные эффекты, и поэтому в таких ситуациях нужно решать дилемму - отказаться от грудного вскармливания или же отменить микофенолата мофетил, принимая во внимание значимость лечения женщины этим препаратом.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) может возрастать риск нежелательных явлений, например, некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с более молодыми пациентами.

Изменения содержания электролитов сыворотки крови

Валсартан. При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Гидрохлоротиазид. Тиазидные диуретики из-за способности снижать содержание калия и магния в сыворотке крови должны с осторожностью применяться у пациентов с состояниями, сопровождающимися электролитными нарушениями: нефропатия, сопровождающаяся потерей солей, и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. При возникновении клинических проявлений гипокалиемии (мышечной слабости, парезов, изменений показателей ЭКГ) лечение данной комбинацией следует прекратить. Перед началом применения комбинации необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию. Всем пациентам, принимающим препараты, содержащие тиазидные диуретики, необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови, в особенности калия.

При применении комбинации следует учитывать способность тиазидных диуретиков вызывать гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз, а также усугублять имеющуюся гипонатриемию. Гипонатриемия в этих случаях редко сопровождается неврологической симптоматикой. Необходим регулярный контроль содержания натрия в плазме крови.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК. У пациентов, получающих тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, необходимо наблюдать за появлением клинических симптомов дефицита натрия в организме и/или снижения ОЦК. У пациентов с выраженным дефицитом натрия в организме и/или сниженным ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях после начала терапии комбинацией может развиваться выраженное снижение АД, сопровождающееся клиническими проявлениями. До начала лечения комбинацией необходимо скорректировать содержание натрия в организме и/или восполнить ОЦК, в противном случае лечение необходимо начинать под строгим врачебным контролем.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием комбинации может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, поэтому у таких пациентов данную комбинацию следует применять с осторожностью.

Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при приеме других вазодилатирующих средств следует соблюдать осторожность при приеме комбинации у пациентов с аортальным или митральным стенозом и обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нарушение функции почек

Пациентам со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (СКФ>30 мл/мин/1.73 м²) изменений дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек при приеме комбинации требуется периодический мониторинг концентрации калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени без сопутствующих явлений холестаза препарат комбинацию следует применять с осторожностью.

Хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (по классификации NYHA ), в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда

У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью), терапия ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Обследование пациентов с недостаточностью кровообращения и пациентов, перенесших инфаркт миокарда, должно включать исследование функции почек.

Системная красная волчанка

Имеются сообщения об обострении и ухудшении течения заболеваний соединительной ткани (например, системной красной волчанки) при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Снижение клиренса мочевой кислоты может привести к гиперурикемии и развитию подагры у предрасположенных пациентов.

Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция почками и могут вызывать незначительное повышение содержания кальция в плазме крови при отсутствии сопутствующих нарушений обмена кальция. Выраженная гиперкальциемия на фоне терапии тиазидным диуретиком (>12 мг/дл) или не отвечающая на отмену препарата может свидетельствовать о наличии сопутствующего нарушения обмена кальция. У нескольких пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией на фоне длительного применения тиазидных диуретиков определяли патологические изменения в паращитовидных железах.

До проведения исследования паращитовидных желез необходимо отменить прием тиазидных диуретиков.

Реакции гиперчувствительности

Возникновение реакций гиперчувствительности на фоне применения гидрохлоротиазида наиболее часто отмечалось у пациентов с аллергическими реакциями и бронхиальной астмой в анамнезе.

При лечении валсартаном были сообщения о развитии ангионевротического отека, сопровождающегося отеком гортани и голосовых складок, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых пациентов из этой группы возникал ранее ангионевротический отек на фоне приема других лекарственных средств, в т. ч. ингибиторов АПФ. При развитии ангионевротического отека комбинацию следует немедленно отменить, дальнейшее применение комбинации противопоказано.

Реакции фоточувствительности

При приеме тиазидных диуретиков сообщалось о развитии реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности рекомендуется прекратить прием комбинации. В случае необходимости возобновления приема диуретика необходимо избегать воздействия УФ излучения.

Острый приступ закрытоугольной глаукомы

На фоне применения гидрохлоротиазида отмечались случаи транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Фактором риска острого развития закрытоугольной глаукомы могу быть данные анамнеза об аллергических реакциях на сульфаниламид и пенициллин. Симптомы: внезапное начало, резкое снижение зрения или боль в глазу, обычно возникающие в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Нелеченная закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо прекратить прием гидрохлоротиазида. Дополнительное медикаментозное или хирургической лечение может потребоваться, если внутриглазное давление после отмены препарата не снижается.

Результаты допинг-контроля

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии данной комбинацией возможны головокружение или обморок, с осторожностью следует применять у пациентов, которые занимаются управлением транспортных средств и другими потенциально опасными видами деятельности.

У больных, принимающих микофенолата мофетил, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных опухолей, в частности, рака кожи. Следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

На фоне применения микофенолата мофетила существует повышенный риск развития оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса. Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или С, или инфекции, вызванной полиомавирусами (нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, ПМЛ, ассоциированная с JC-вирусом). Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или С у пациентов-носителей вирусов гепатита В или С, получавших иммуносупрессивную терапию. Данные инфекции часто связаны с высокой общей иммуносуппрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным нарушениям или к летальному исходу, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики пациентов с иммуносупрессией и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

При применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами наблюдались случаи гипогаммаглобулинемии при рецидивирующих инфекциях. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на альтернативный иммуносупрессант приводил к нормализации уровней IgG в сыворотке крови.

У пациентов с рецидивирующими инфекциями, получающих микофенолата мофетил, следует измерять уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При устойчивой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо применять соответствующие клинические меры, с учетом возможных цитостатических эффектов, которые МФК оказывает на Т и В лимфоциты.

Имеются данные о развитии бронхоэктазов у взрослых и детей, которые получали микофенолата мофетил, в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев переход с микофенолата мофетила на другой иммуносупрессант приводил к снижению выраженности симптомов со стороны дыхательной системы. Риск развития бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Имеются отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе, некоторые из которых были с летальным исходом. Рекомендуется обследовать пациентов со стойкими легочными симптомами, такими как кашель и одышка.

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших микофенолата мофетил в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении микофенолата мофетила не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы микофенолата мофетила или его отмены. Однако, у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости незамедлительно сообщать врачу о любых признаках инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - 2 раза в месяц, а затем на протяжении первого года - ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин. При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1.3×10³/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

Пациентам, получающим микофенолата мофетил, не следует быть донорами крови в период лечения и, как минимум, в течение 6 недель после его последнего приема.

В ходе лечения ММФ вакцинация может быть менее эффективной; необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Прием ММФ может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Микофенолат является мощным тератогеном для человека. Отмечались случаи спонтанных абортов (с частотой от 45% до 49%) и врожденных пороков развития (расчетная частота от 23% до 27%) при применении ММФ во время беременности.

Лечащему врачу следует убедиться, что женщина, принимающая микофенолат, понимает риск нанесения вреда ребенку, необходимость в эффективной контрацепции, а также необходимость незамедлительной консультации с лечащим врачом, если вероятно наступление беременности.

Женщины детородного потенциала должны использовать как минимум один надежный метод контрацепции перед началом, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения терапии микофенолата мофетилом, если воздержание от половой жизни невозможно. Предпочтительно использовать 2 взаимодополняющих метода контрацепции одновременно для минимизации возможности неэффективной контрацепции и наступления незапланированной беременности.

Донорство спермы не разрешено в период лечения и в течение 90 дней после последнего приема микофенолата мофетила.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Препараты лития - при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и связанное с этим усиление токсических проявлений. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с данной комбинацией, поскольку почечный клиренс препаратов лития снижается под воздействием тиазидных диуретиков. Одновременное применение комбинации валсартан + гидрохлоротиазид противопоказано.

Гипотензивные препараты - возможно усиление антигипертензивного эффекта при совместном применении с другими средствами, снижающими АД (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, прямые ингибиторы ренина, блокаторы рецепторов ангиотензина II).

Прессорные амины - возможно ослабление действия прессорных аминов (норэпинефрина, эпинефрина), не требующее прекращения совместного применения.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 - могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов рецепторов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном приеме. Одновременный прием комбинации валсартан+ гидрохлоротиазид и НПВС может привести к нарушению функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. При необходимости совместного применения данной комбинации и НПВС перед началом лечения необходимо оценить функцию почек и скорректировать водно-электролитные нарушения.

Калийсодержащих заменителей пищевой соли; других лекарственных средств, повышающих содержание калия в сыворотке крови (например, гепарина) требует соблюдения мер предосторожности (в т.ч. частого определения содержания калия в крови).

Лекарственные препараты, которые способны вызывать гипокалиемию - риск гипокалиемии, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении ГКС, слабительных средств, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона, пенициллина, ацетилсалициловой кислоты или ее производных и антиаритмических препаратов.

Двойная блокада РААС - при лечении препаратами, влияющими на РААС, особенно при их комбинации, у чувствительных пациентов сообщалось о выраженном снижении АД, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушении функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение комбинации валсартан + гидрохлоротиазид противопоказано.

Требуется соблюдать осторожность при комбинации блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен. Одновременный прием блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) противопоказан.

Белки-переносчики - по результатам исследования in vitro на культурах гепатоцитов валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное назначение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (С_max и AUC). Одновременное применение противопоказано.

Курареподобные миорелаксанты - тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов. Одновременное применение противопоказано.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови - гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими противосудорожными препаратами (карбамазепин). Следует соблюдать осторожность при длительном совместном назначении гидрохлоротиазида вместе с вышеуказанными препаратами.

Лекарственные средства, способные спровоцировать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" - антиаритмических средства класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические средства класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид), соталол; некоторые антипсихотические средства (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пиозид, галоперидол, дроперидол); другие препараты (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в). Ввиду риска развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Гипогликемические средства - тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе, в связи с чем может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития молочнокислого ацидоза, вызванного возможными нарушениями функции почек, связанными с приемом гидрохлоротиазида.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид - одновременный прием тиазидных диуретиков, в т.ч. гидрохлоротиазида, с бета-адреноблокаторами может увеличить риск развития гипергликемии. Тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут усилить гипергликемический эффект диазоксида.

Противоподагрические препараты (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) - может потребоваться коррекция дозы урикозурических средств (пробенецид или сульфинпиразон), поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременный прием тиазидных диуретиков, в т.ч.гидрохлоротиазида, может повысить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

Н- и м-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут снижать биодоступность гидрохлоротиазида.

Колестирамин и колестипол могут нарушать абсорбцию одновременно применяемых препаратов. Интервал между приемами должен составлять 4-6 ч.

Витамин D и соли кальция - одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к гиперкальциемии, вследствие усиления реабсорбции кальция.

Циклоспорин - при одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры.

Метилдопа - сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием, (например, циклофосфамида, метотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия.

Этанол, барбитураты и наркотические средства - совместное применение с гидрохлоротиазидом может потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

При приеме йодоконтрастных веществ в высоких дозах на фоне сниженного ОЦК в виду приема диуретиков существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности.

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме, чем при применении только ацикловира. Изменения показателей фармакокинетики (а именно, повышение концентрации МФКГ на 8%) МФКГ (фенольный глюкуронид МФК) были минимальными и не считаются клинически значимыми. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что ММФ и ацикловир (или его пролекарства, например, валацикловир) конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

При совместном применении микофенолата мофетила с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих микофенолата мофетил одновременно с ингибиторами протонного насоса и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на все антациды, так как при приеме магния и алюминия гидроксида одновременно с микофенолата мофетилом концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме микофенолата мофетила с ингибиторами протонного насоса.

Следует соблюдать осторожность при применении лекарственных препаратов, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин, антибиотики), в силу их потенциала снижать эффективность микофенолата мофетила.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении колестирамина из-за возможности снижения эффективности микофенолата мофетила.

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако, при прекращении одновременного применения циклоспорина следует ожидать увеличения AUC_МФК примерно на 30%. Циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может привести к снижению экспозиции МФК примерно на 30-50% у пациентов после трансплантации почек, получающих микофенолата мофетил и циклоспорин. Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими глюкуронирование МФК (исавуконазол и телмисартан), ее экспозиция может увеличиться.

У пациентов, которые не принимали циклоспорин, одновременный прием микофенолата мофетила и рифампицина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 18-70% (AUC_0-12). Рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы микофенолата мофетила для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало С_max и AUC_0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно, без каких-либо клинических последствий (например, отторжения трансплантата). Тем не менее, рекомендуется принимать микофенолата мофетил как минимум за 1 ч до или через 3 ч после приема севеламера для минимизации воздействия на всасывание МФК. Данные в отношении применения микофенолата мофетила совместно с препаратами, отличными от севеламера и связывающими фосфаты, отсутствуют.

У пациентов после пересадки печени, начавших терапию микофенолата мофетилом и такролимусом, не отмечалось значимого воздействия на AUC и С_max МФК (активного метаболита микофенолата мофетила). Напротив, у пациентов с печеночным трансплантатом после многократного приема микофенолата мофетила в дозе 1,5 г 2 раза/сут AUC такролимуса возрастала примерно на 20%. У пациентов после трансплантации почек применение микофенолата мофетила, по-видимому, не влияло на концентрацию такролимуса.

Живые ослабленные вакцины не следует вводить пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено.

Симптомы: при приеме 4-5 г микофенолата мофетила в сутки повышается, по сравнению с приемом 3 г/сут и менее, частота желудочно-кишечных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея), а также гематологических нарушений, в частности нейтропении.

Лечение: МФК и ГМФК обычно не удаляются из организма с помощью гемодиализа. Следует отметить, однако, что при высоких концентрациях ГМФК в плазме (более 100 мг/мл) небольшие количества этого вещества все же выводятся посредством гемодиализа. Выведение МФК можно ускорить с помощью секвестрантов желчных кислот, таких как холестирамин.