Валсафорс и Винкатера

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) у больных, получающих стандартную терапию, в т.ч. диуретиками, препаратами наперстянки, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами (не одновременно). Применение каждого из перечисленных препаратов не является обязательным.

• распространенный неоперабельный немелкоклеточный рак легкого;
• распространенный рак молочной железы, рефрактерный или прогрессирующий после химиотерапии, включающей антрациклины;
• рак предстательной железы, резистентный к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами пероральных глюкокортикостероидов).

Принимать таблетки внутрь, не разжевывая, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии

Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз/сут. Антигипертензивный эффект развивается в течение 2 недель лечения; максимальный эффект отмечается через 4 недели. Тем больным, у которых не удается достичь адекватного снижения АД, суточная доза может быть увеличена до 160 мг или дополнительно назначены диуретические средства. Максимальная суточная доза составляет 320 мг.

Больным с нарушением функции почек или больным с печеночной недостаточностью, не сопровождающейся холестазом, изменений дозы препарата не требуется.

Валсафорс может назначаться также совместно с другими антигипертензивными средствами.

При хронической сердечной недостаточности

Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг 2 раза/сут. Возможно постепенное увеличение дозы до 80 мг 2 раза/сут, при хорошей переносимости - до 160 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 320 мг, разделенная на 2 приема.

У пациентов, одновременно получающих диуретики, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходим регулярный контроль функции почек, АД. При появлении клинических признаков артериальной гипотензии, необходимо уменьшить дозы.

Винкатера вводится строго внутривенно в виде 6-10 внутривенной болюсной инъекции или 20-30 минутной инфузии.

Винкатера применяется как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

В режиме монотерапии обычная доза препарата составляет 25-30 мг/м² поверхности тела один раз в неделю. Препарат разводят в 0.9 % растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы до концентрации 1.5-3.0 мг/мл. После введения препарата вену следует промыть, введя дополнительно не менее 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

Для пациентов с площадью поверхности тела ≥2 м² разовая доза Винкатеры не должна превышать 60 мг.

Коррекция режима дозирования Винкатеры в зависимости от гематологических показателей:

У пациентов с гипертермией и/или сепсисом на фоне нейтропении в период лечения или при пропуске 2 еженедельных введений препарата подряд из-за низкого числа нейтрофилов дозы при последующих введениях должны составлять в процентном соотношении к предыдущим дозам:

Коррекция режима дозирования препарата Винкатера при печеночной недостаточности: больным с печеночной недостаточностью Винкатера должна назначаться с осторожностью, при появлении гипербилирубинемии на фоне лечения Винкатерой последующие дозы должны быть уменьшены согласно следующим рекомендациям:

Дети: безопасность и эффективность Винкатеры у детей не изучена.

Пожилые люди: какие-либо специальные инструкции по применению Винкатеры у пожилых людей отсутствуют.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, при соблюдении диеты с ограничением натрия, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), печеночная недостаточность на фоне обструкции желчевыводящих путей, почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин), гемодиализ, хроническая сердечная недостаточность.

• выраженные нарушения функции печени, не связанные с опухолевым процессом;
• исходное содержание нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови и тромбоцитов <75 000 клеток/мкл крови;
• тяжелые инфекционные заболевания во время начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;
• беременность и период лактации;
• детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
• повышенная чувствительность к винкаалкалоидам или другим составным частям препарата.

С осторожностью: при дыхательной недостаточности, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. после предыдущей химиотерапии или лучевого лечения), запорах или явлениях кишечной непроходимости в анамнезе, нейропатии в анамнезе, одновременный прием ингибиторов изофермента CYP3A4.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение, в т.ч. постуральное, вертиго; нечасто - бессонница; иногда - обморок (при применении после перенесенного инфаркта миокарда).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД и ортостатическая гипотензия; иногда (при применении после перенесенного инфаркта миокарда) - сердечная недостаточность.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, диарея, боль в животе.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, миалгия, артралгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - снижение либидо; очень редко - нарушение функции почек.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь и васкулит.

Со стороны лабораторных параметров: редко - снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение сывороточного азота мочевины; часто - гиперкалиемия.

Прочие: часто - общая слабость; нечасто - отеки, астения, повышенная утомляемость.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия; редко - тромбоцитопения. Наименьшее число гранулоцитов наблюдается на 7-10 день от начала терапии, восстановление происходит в последующие 7-14 дней. Кумулирования гематотоксичности не отмечено.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: снижение или выпадение глубоких сухожильных рефлексов, парестезии, гиперестезии, слабость в ногах, боль в области челюстей, головная боль, парез кишечника, редко - паралитическая непроходимость кишечника.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, дисфагия, мукозиты, панкреатит, повышение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны органов дыхания: затруднение дыхания, одышка, бронхоспазм, интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клегке, повышение или снижение артериального давления, тахикардия, "'приливы" жара к лицу; редко - инфаркт миокарда, отек легких.

Местные реакции: боль или покраснение в месте инъекции; при экстравазации - воспаление подкожной клетчатки, флебит и, возможно, некроз окружающих тканей.

Прочие: аллергические реакции; слабость, миалгия, артралгия, кожные высыпания, повышение концентрации креатинина, гипонатриемия, геморрагический цистит и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Антагонист рецепторов ангиотензина II. Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.

Валсартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Оказывает антагонистическое действие избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Следствием блокады АТ₁-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ₂-рецепторы. Не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты пульса. После назначения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимум снижения АД достигается в пределах 4-6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

После приема препарата внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%.

Фармакокинетическая кривая имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т_1/2α - < 1 ч и Т_1/2β - около 9 ч).

В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз/сут кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. V_d в период равновесного состояния низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч).

Количество валсартана, который выводится с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Больные пожилого возраста

У некоторых больных пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у больных молодого возраста, однако, не было показано какой-либо клинической значимости этого.

Больные с нарушением функции почек

Не было выявлено корреляции между функцией почек и системным воздействием валсартана, что и следовало ожидать, учитывая, что для данного вещества почечный клиренс составляет только 30% от величины общего клиренса. Поэтому у больных с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется. Однако валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.

Больные с нарушением функции печени

Около 70% от величины всосавшейся дозы препарата выводится с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации, и, как можно ожидать, системное воздействие валсартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому у больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется корректировки дозы препарата.

После внутривенного введения препарата прослеживается трехфазная кинетика. Средний T_1/2 в конечной фазе составляет 40 (27.7-43.6) ч. Связь с белками плазмы составляет 79.6-91.2%. Интенсивно связывается с тромбоцитами, лимфоцитами, альфа1-кислым гликопротеином, альбумином и липопротеинами. Хорошо проникает в ткани и задерживается в них длительное время. Большие количества определяются в селезенке, печени, почках, легких и вилочковой железе, умеренные - в сердце и мышцах, минимальные - в жировой ткани, головном и костном мозге. Концентрация в легких в 300 раз превышает концентрацию в плазме.

Метаболизируется в печени, главным образом, под действием изоформы фермента CYP 3А4, относящегося к системе цитохромов P450. Образует ряд метаболитов; один из метаболитов - диацетилвинорелбин сохраняет противоопухолевую активность. Выводится преимущественно с желчью.

Фармакокинетика винорелбина, вводимого в дозе 20 мг/м² еженедельно, у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью, не меняется. Фармакокинетика винорелбина не зависит от возраста пациентов.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Дефицит в организме натрия и/или сниженный ОЦК

У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или сниженным ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения Валсафорсом может возникать клинически выраженная артериальная гипотензия.

Перед началом лечения следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК, например, путем уменьшения дозы диуретика. В случае развития артериальной гипотензии, пациента следует уложить на спину, и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора. После того, как АД стабилизируется, лечение можно продолжать.

Стеноз почечной артерии

Учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на РААС, могут вызывать повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры предосторожности рекомендуется систематический контроль этих показателей.

Нарушения функции почек

Больным с нарушением функции почек не требуется корректировки дозы препарата. Однако, при выраженных нарушениях (КК менее 10 мл/мин) рекомендуется соблюдать осторожность.

Нарушения функции печени

У больных с печеночной недостаточностью не требуется корректировки дозы препарата. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, однако у больных с обструкцией желчевыводящих путей клиренс валсартана снижен. При назначении препарата этим больным следует соблюдать особую осторожность.

Хроническая сердечная недостаточность

Вследствие угнетения РААС у чувствительных пациентов возможны изменения функции почек. У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и (редко) острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Поэтому необходима оценка степени нарушения функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью.

Влияние на способность водить автомашину и работать с механизмами

При назначении Валсафорса, также как и других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении механизмами, требующими повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение препаратом Винкатера следуег проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Лечение проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и уровень гемоглобина перед каждой инъекцией.

При нарушении функции печени дозы Винкатеры следует снизить.

При нарушении функции почек необходимо усиленное наблюдение за больным.

При появлении признаков нейротоксичности 2-ой и более степени лечение препаратом следует отменить.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать больного для исключения легочной токсичности.

При экстравазации инфузию препарата следует немедленно прекратить, оставшуюся дозу вводят в другую вену.

Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии, необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При попадании Винкатеры в глаза их следует обильно и тщательно промыть водой.

Клинически значимого взаимодействия с такими лекарственными средствами, как циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид не выявлено.

Поскольку валсартан не подвергается сколько-нибудь существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма, которые являются следствием индукции или ингибирования системы цитохрома Р450.

Несмотря на то, что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, не выявлено какого-либо значимого взаимодействия с диклофенаком, фуросемидом и варфарином.

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия или солей, содержащих калий, может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

При совместном применении с другими цитостатиками возможно взаимное усугубление побочных эффектов, в первую очередь - миелосуппрессии.

При совместном применении с митомицином С возможно развитие острой дыхательной недостаточности.

При применении совместно с паклитакселом повышается риск нейротоксичности. Применение на фоне лучевой терапии приводит к радиосенсибилизации. Применение винорелбина после лучевой терапии может привести к повторному появлению лучевых реакций.

Одновременное применение препарата с индукторами и ингибиторами цитохрома Р450 может привести к изменению фармакокинетики винорелбина.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. При выраженном снижении АД - в/в введение физиологического раствора. Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма при помощи гемодиализа.

Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга и проявления нейротоксичности. Специфический антидот не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Лечение симптоматическое.