Валсафорс и Синоприл

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) у больных, получающих стандартную терапию, в т.ч. диуретиками, препаратами наперстянки, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами (не одновременно). Применение каждого из перечисленных препаратов не является обязательным.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения пациентов, принимающих препараты наперстянки и/или диуретики).

Принимать таблетки внутрь, не разжевывая, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии

Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз/сут. Антигипертензивный эффект развивается в течение 2 недель лечения; максимальный эффект отмечается через 4 недели. Тем больным, у которых не удается достичь адекватного снижения АД, суточная доза может быть увеличена до 160 мг или дополнительно назначены диуретические средства. Максимальная суточная доза составляет 320 мг.

Больным с нарушением функции почек или больным с печеночной недостаточностью, не сопровождающейся холестазом, изменений дозы препарата не требуется.

Валсафорс может назначаться также совместно с другими антигипертензивными средствами.

При хронической сердечной недостаточности

Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг 2 раза/сут. Возможно постепенное увеличение дозы до 80 мг 2 раза/сут, при хорошей переносимости - до 160 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза - 320 мг, разделенная на 2 приема.

У пациентов, одновременно получающих диуретики, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходим регулярный контроль функции почек, АД. При появлении клинических признаков артериальной гипотензии, необходимо уменьшить дозы.

Препарат следует принимать внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи, приблизительно в одно и то же время суток.

При лечении артериальной гипертензии рекомендованная начальная доза Синоприла составляет 10 мг/сут (для пациентов, не получающих других антигипертензивных препарататов). Суточная поддерживающая доза - 20 мг, которую можно увеличить до максимальной - 40 мг/сут в зависимости от динамики АД.

При отсутствии удовлетворительного терапевтического эффекта следует дополнительно назначить другой антигипертензивный препарат. Для полного развития гипотензивного эффекта может потребовться 2-4-недельный курс лечения, что следует учитывать при увеличении дозы.

Пациентам с артериальной гипертензией, получающим мочегонные препараты, следует прекратить их прием за 2-3 дня до начала применения Синоприла. При невозможности их отмены Синоприл назначают в начальной дозе не выше 5 мг/сут. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч), поскольку может возникнуть выраженное снижение АД.

При лечении реноваскулярной гипертензии или других состояниях с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы целесообразно назначать также низкую начальную дозу 2.5-5 мг/сут под усиленным врачебным контролем (АД, функции почек, концентрация калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу, продолжая строгий врачебный контроль, следует определить в зависимости от динамики АД.

При лечении артериальной гипертензии у пациентов с почечной недостаточностью ввиду того, что Синоприл выделяется почками, начальная доза должна быть определена в зависимости от клиренса креатинина, затем в соответствии с реакцией, следует установить поддерживающую дозу в условиях контроля функции почек, уровня калия, натрия в сыворотке крови.

При лечении хронической сердечной недостаточности рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/сут. Она может быть постепенно увеличена до поддерживающей суточной дозы - 5-20 мг/сут. Максимальная суточная доза - 20 мг/сут.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, при соблюдении диеты с ограничением натрия, при состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), печеночная недостаточность на фоне обструкции желчевыводящих путей, почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин), гемодиализ, хроническая сердечная недостаточность.

• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. после применения ингибиторов АПФ);
• наследственный отек Квинке;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью применяют препарат при выраженном нарушении функции почек, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, почечной недостаточности, азотемии, гиперкалиемии, стенозе устья аорты, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, первичном гиперальдостеронизме, артериальной гипотензии, цереброваскулярных заболеваниях ( в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, коронарной недостаточности, аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. склеродермия, СКВ), угнетении костномозгового кроветворения, соблюдении диеты с ограничением натрия, гиповолемических состояниях (в т.ч. диарея, рвота), у пациентов пожилого возраста.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение, в т.ч. постуральное, вертиго; нечасто - бессонница; иногда - обморок (при применении после перенесенного инфаркта миокарда).

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, фарингит, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД и ортостатическая гипотензия; иногда (при применении после перенесенного инфаркта миокарда) - сердечная недостаточность.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, диарея, боль в животе.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, миалгия, артралгия.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - снижение либидо; очень редко - нарушение функции почек.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая сывороточную болезнь и васкулит.

Со стороны лабораторных параметров: редко - снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение сывороточного азота мочевины; часто - гиперкалиемия.

Прочие: часто - общая слабость; нечасто - отеки, астения, повышенная утомляемость.

Наиболее часто встречаются: головоружение, головная боль (5-6% пациентов), слабость, диарея, сухой кашель (3% пациентов), тошнота, рвота, ортостатическая артериальная гипотензия, кожная сыпь, боль в груди (1-3% пациентов).

Редкие побочные эффекты встречаются <1% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, ортостатическая артериальная гипотензия, нарушение функции почек; редко - сердцебиение; тахикардия; инфаркт миокарда; цереброваскулярный инсульт у пациентов с повышенным риском заболевания, вследствие выраженного снижения АД.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, анорексия, диспепсия, изменения вкуса, боли в животе, панкреатит, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром, лабильность настроения, спутанность сознания, импотенция.

Со стороны системы кроветворения: возможны лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, при длительном лечении - небольшое снижение гемоглобина и гематокрита, эритроцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек, олигурия, анурия, острая почечная недостаточность, уремия, протеинурия.

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия, азотемия, гиперурикемия, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно при наличии в анамнезе заболеваний почек, сахарного диабета и реноваскулярной гипертензии).

Дерматологические реакции: крапивница, повышенное потоотделение, кожный зуд, алопеция.

Аллергические реакции: 0.1% - ангионевротический отек (лицо, верхние и нижние конечности, губы, язык, гортань или надгортанник); редко - синдром, включающий ускорение СОЭ, артралгию и появление антинуклеарных антител.

Прочие: редко - миалгия, лихорадка, нарушение развития плода.

Антагонист рецепторов ангиотензина II. Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является ангиотензин II, который образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он способствует задержке натрия и стимулирует секрецию альдостерона.

Валсартан - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Оказывает антагонистическое действие избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Следствием блокады АТ₁-рецепторов является повышение плазменной концентрации ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные АТ₂-рецепторы. Не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением частоты пульса. После назначения внутрь разовой дозы препарата у большинства больных начало антигипертензивного действия отмечается в пределах 2 ч, а максимум снижения АД достигается в пределах 4-6 ч. После приема препарата антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. При повторных назначениях препарата максимальное снижение АД, вне зависимости от принятой дозы, обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии.

Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.

Ингибитор АПФ пролонгированного действия, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I, что ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона.

Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы.

При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. Начало действия - через 1 ч. Максимальный эффект определяется через 6-7 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца.

При резкой отмене препарата не наблюдалось выраженного повышения АД.

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у бпациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

После приема препарата внутрь всасывание валсартана происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности валсартана составляет 23%.

Фармакокинетическая кривая имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т_1/2α - < 1 ч и Т_1/2β - около 9 ч).

В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечалось. При приеме препарата 1 раз/сут кумуляция незначительная. Концентрации препарата в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

Валсартан в значительной степени (на 94-97%) связывается с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином. V_d в период равновесного состояния низкий (около 17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч), плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч).

Количество валсартана, который выводится с калом, составляет 70% (от величины принятой внутрь дозы). С мочой выводится около 30%, преимущественно в неизмененном виде.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Больные пожилого возраста

У некоторых больных пожилого возраста системное воздействие валсартана было несколько более выраженным, чем у больных молодого возраста, однако, не было показано какой-либо клинической значимости этого.

Больные с нарушением функции почек

Не было выявлено корреляции между функцией почек и системным воздействием валсартана, что и следовало ожидать, учитывая, что для данного вещества почечный клиренс составляет только 30% от величины общего клиренса. Поэтому у больных с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется. Однако валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, поэтому его выведение при гемодиализе маловероятно.

Больные с нарушением функции печени

Около 70% от величины всосавшейся дозы препарата выводится с желчью, преимущественно в неизмененном виде. Валсартан не подвергается значительной биотрансформации, и, как можно ожидать, системное воздействие валсартана не коррелирует со степенью нарушений функции печени. Поэтому у больных с печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и при отсутствии холестаза не требуется корректировки дозы препарата.

Всасывание и распределение

Абсорбция из ЖКТ около 30%. Биодоступность около 29%; прием пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата. После приема препарата внутрь C_max лизиноприла в плазме достигается в течение 6 ч. В дозе 10 мг/сут C_max составляет 32-38 нг/мл.

Лизиноприл почти не связывается с белками плазмы, связывается исключительно с АПФ. В неизмененном виде попадает в системное кровообращение.

Метаболизм и выведение

Метаболизму почти не подвергается, выводится почками в неизмененном виде. Фракция, связанная с АПФ, выводится медленно. T_1/2 составляет 12.6 ч.

Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры - низкая.

Синоприл противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При установлении беременности применение Синоприла следует как можно раньше прекратить.

Данных о негативном влиянии препарата на плод в случае применения в I триместре беременности нет. Применение препарата во II и III триместре беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод: выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, внутриутробная смерть.

За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Нет данных о выделении лизиноприла с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Дефицит в организме натрия и/или сниженный ОЦК

У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или сниженным ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях в начале лечения Валсафорсом может возникать клинически выраженная артериальная гипотензия.

Перед началом лечения следует провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК, например, путем уменьшения дозы диуретика. В случае развития артериальной гипотензии, пациента следует уложить на спину, и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора. После того, как АД стабилизируется, лечение можно продолжать.

Стеноз почечной артерии

Учитывая, что другие лекарственные средства, влияющие на РААС, могут вызывать повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови у больных с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии, в качестве меры предосторожности рекомендуется систематический контроль этих показателей.

Нарушения функции почек

Больным с нарушением функции почек не требуется корректировки дозы препарата. Однако, при выраженных нарушениях (КК менее 10 мл/мин) рекомендуется соблюдать осторожность.

Нарушения функции печени

У больных с печеночной недостаточностью не требуется корректировки дозы препарата. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, однако у больных с обструкцией желчевыводящих путей клиренс валсартана снижен. При назначении препарата этим больным следует соблюдать особую осторожность.

Хроническая сердечная недостаточность

Вследствие угнетения РААС у чувствительных пациентов возможны изменения функции почек. У больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью лечение ингибиторами АПФ и антагонистами ангиотензиновых рецепторов может сопровождаться олигурией и/или нарастанием азотемии и (редко) острой почечной недостаточностью и/или смертельным исходом. Поэтому необходима оценка степени нарушения функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью.

Влияние на способность водить автомашину и работать с механизмами

При назначении Валсафорса, также как и других антигипертензивных средств, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении механизмами, требующими повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Симптоматическая гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при уменьшении объема жидкости, вызванном терапией диуретиками, уменьшением соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (с одновременной почечной недостаточностью или без нее), возможно выраженное снижение АД. Чаще выявляется у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности вследствие применения больших доз диуретика, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение надо начинать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков).

Подобных правил следует придерживаться при назначении Синоприла пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

При применении Синоприла у некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или пониженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения лечения.

До начала лечения Синоприлом следует нормализовать концентрацию натрия и/или восполнить потерянный объем жидкости, тщательно контролировать действие начальной дозы Синоприла на АД пациента.

В случае стеноза почечной артерии (особенно при билатеральном стенозе или при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при недостаточности кровообращения вследствие недостатка натрия и/или жидкостей, применение Синоприла может привести к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается обратимой после отмены препарата.

При остром инфаркте миокарда

Показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Синоприл возможно применять совместно с в/в введением или применением трансдермальных систем нитроглицерина.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД.

У пациентов пожилого возраста та же самая доза приводит к более высокой концентрации препарата в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии Синоприла между пожилыми и молодыми людьми не выявлено.

Ввиду того, что нельзя исключить потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, требуется периодический контроль картины крови.

При применении препарата в условиях диализа с полиакрил-нитрил-мембраной может возникать анафилактический шок, поэтому рекомендуется другой тип мембраны для диализа или назначение других антигипертензивных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии лизиноприла, примененного в терапевтических дозах, на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, однако необходимо учитывать, что возможно возникновение головокружения, поэтому следует соблюдать осторожность.

Клинически значимого взаимодействия с такими лекарственными средствами, как циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид не выявлено.

Поскольку валсартан не подвергается сколько-нибудь существенному метаболизму, для него маловероятны клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма, которые являются следствием индукции или ингибирования системы цитохрома Р450.

Несмотря на то, что валсартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови, не выявлено какого-либо значимого взаимодействия с диклофенаком, фуросемидом и варфарином.

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия или солей, содержащих калий, может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.

Требуется особая осторожность при одновременном применении препарата с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактон, триамтерен, амилорид), калием, заместителями соли, содержащими калий, поскольку повышается риск развития гиперкалиемии (особенно при нарушенной почечной функции). Совместное назначение возможно только на основе индивидуального решения лечащего врача при регулярном контроле уровня калия в сыворотке и функции почек.

При одновременном применении Синоприла с диуретиками, другими антигипертензивными средствами возможен аддитивный антигипертензивный эффект - риск выраженного снижения АД.

При одновременном применении Синоприла с НПВС (в т.ч. индометацин), эстрогенами, адреностимуляторами возможно снижение антигипертензивного действия лизиноприла.

При одновременном применении Синоприла с литием может уменьшиться выделение лития, поэтому следует регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

При одновременном применении Синоприла с антацидами и колестирамином последние снижают всасывание в ЖКТ.

Синоприл может усиливать эффект этанола.

Синоприл уменьшает выведение калия из организма при лечении диуретиками.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту. При выраженном снижении АД - в/в введение физиологического раствора. Маловероятно, что валсартан можно вывести из организма при помощи гемодиализа.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение жидкости, контроль АД, нормализация водно-электролитного баланса. Синоприл может быть выведен из организма с помощью гемодиализа.