Валцикон и Гликлазид

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет:

• лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес, а также лабиальный герпес;
• профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая генитальный герпес, в т.ч. у взрослых с иммунодефицитом;
• профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов.

Взрослые:

• лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса.

• сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела;
• профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем интенсивного гликемического контроля.

Препарат Валцикон принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой.

Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес, а также лабиальный герпес

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза/сут. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В случае первичного герпеса, который может протекать в более тяжелой форме, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней.

При рецидивах инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex, наиболее верным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. Применение валацикловира может предотвратить развитие поражения, если его применять при первых признаках и симптомах рецидива, вызванного вирусом Herpes simplex.

В качестве альтернативного лечения лабиального герпеса эффективно назначение валацикловира в дозе 2000 мг 2 раза/сут в течение 1 суток. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 ч (но не раньше чем через 6 ч) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 сут, т.к. превышение продолжительности этого курса лечения не приводит к дополнительной клинической пользе.

Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая генитальный герпес, в т.ч. у взрослых с иммунодефицитом

Иммунокомпетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

У иммунокомпетентных пациентов рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз/сут. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

Взрослые с иммунодефицитом

У взрослых пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии.

Профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет

Рекомендуемая доза составляет 2000 мг 4 раза/сут, назначается как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от КК. Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза/сут в течение 7 дней.

Особые группы пациентов

Дети. Эффективность лечения валацикловиром у детей не исследовали.

Пациенты пожилого возраста. Необходимо учитывать возможное нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста - доза валацикловира должна быть соответствующим образом скорректирована. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Пациенты с нарушением функции почек. Дозу валацикловира рекомендуется уменьшать у пациентов с выраженным нарушением функции почек (см. режим дозирования в таблице 2). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Таблица 2. Коррекция дозы валацикловира для применения у взрослых и подростков от 12 до 18 лет с нарушением функции почек

Дополнительная информация для показания: лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес, а также лабиальный герпес

Опыт применения валацикловира у детей со значениями КК менее 50 мл/мин/1.73 м² отсутствует.

Дополнительная информация для показания: профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов

Необходимо часто определять КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями КК.

Дополнительная информация для показания: лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса

Валацикловир следует применять после гемодиализа у пациентов, которым проводят периодический гемодиализ.

Пациенты с нарушением функции печени

На основании исследования с применением однократной дозы валацикловира 1000 мг у взрослых пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (при сохраненной синтетической функции печени) коррекции дозы валацикловира не требуется. Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (некомпенсированным циррозом), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы валацикловира, однако клинический опыт при данных патологиях ограничен.

Информация о дозах более 4000 мг/сут для пациентов с инфекциями, вызванными вирусом Herpes simplex и цитомегаловирусом, указана в разделе "Особые указания".

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемую дозу препарата следует принимать внутрь, 1 раз/сут, предпочтительно во время завтрака. Рекомендуется проглотить таблетку или половину таблетки целиком, не разжевывая и не измельчая.

Суточная доза может составлять 30-120 мг (1/2 - 2 таблетки) в один прием.

При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день.

Как и в отношении других гипогликемических лекарственных средств, дозу препарата в каждом случае необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы крови и гликированного гемоглобина (HbA1c).

Начальная доза

Начальная рекомендуемая доза (в т.ч. для пациентов пожилого возраста, ≥65 лет) - 30 мг/сут (1/2 таблетки).

В случае адекватного контроля препарат в этой дозе может использоваться для поддерживающей терапии. При неадекватном гликемическом контроле суточная доза препарата может быть последовательно увеличена до 60, 90 или 120 мг.

Повышение дозы возможно не ранее чем через 1 месяц терапии препаратом в ранее назначенной дозе. Исключение составляют пациенты, у которых концентрация глюкозы крови не снизилась после 2 недель терапии. В таких случаях доза препарата может быть увеличена через 2 недели после начала приема.

Максимальная рекомендуемая суточная доза препарата составляет 120 мг. Наличие риски на таблетках 60 мг позволяет делить таблетку и принимать суточную дозу как 30 мг (1/2 таблетки 60 мг), так и при необходимости 90 мг (1 таблетка 60 мг и 1/2 таблетки 60 мг).

Переход с приема другого гипогликемического лекарственного средства на препарат Гликлазид-СЗ, таблетки с пролонгированным высвобождением 60 мг

Препарат Гликлазид-СЗ, таблетки с пролонгированным высвобождением 60 мг можно применять вместо другого перорального гипогликемического лекарственного средства. При переводе на препарат Гликлазид-СЗ пациентов, получающих другие пероральные гипогликемические препараты, следует учитывать их дозу и Т_1/2. Как правило, переходного периода при этом не требуется. Начальная доза должна составлять 30 мг и затем должна титроваться в зависимости от концентрации глюкозы крови.

При замене препаратом Гликлазид-СЗ производных сульфонилмочевины с длительным Т_1/2 во избежание гипогликемии, вызванной аддитивным эффектом двух гипогликемических средств, можно прекратить их прием на несколько дней. Начальная доза препарата Гликлазид-СЗ при этом также составляет 30 мг (1/2 таблетки 60 мг) и при необходимости может быть повышена в дальнейшем, как описано выше.

Комбинированный прием с другим гипогликемическим лекарственным средством

Препарат Гликлазид-СЗ может применяться в сочетании с бигуанидинами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином.

При неадекватном гликемическом контроле следует назначить дополнительно инсулинотерапию с проведением тщательного медицинского контроля.

Профилактика осложнений сахарного диабета

Для достижения интенсивного гликемического контроля можно постепенно увеличивать дозу препарата Гликлазид-СЗ до 120 мг/сут в дополнение к диете и физическим упражнениям до достижения целевого уровня HbA1c. Следует помнить о риске развития гипогликемии. Кроме того, к терапии можно добавить другие гипогликемические лекарственные средства, например, метформин, ингибитор альфа-глюкозидазы, производное тиазолидиндиона или инсулин.

Коррекции дозы препарата для пациентов старше 65 лет не требуется.

Коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени не требуется. Рекомендуется проведение тщательного медицинского контроля.

У пациентов, относящихся к группе риска развития гипогликемии (недостаточное или несбалансированное питание; тяжелые или плохо компенсированные эндокринные расстройства - гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз; отмена ГКС после их длительного приема и/или применения в высоких дозах; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы - тяжелая ИБС, тяжелый атеросклероз сонных артерий, распространенный атеросклероз) рекомендуется применять минимальную дозу (30 мг) препарата Гликлазид-СЗ.

Данные об эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

• повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру или любому другому компоненту препарата;
• детский возраст до 12 лет;
• детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.

С осторожностью

• почечная недостаточность;
• одновременный прием нефротоксичных лекарственных средств;
• клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции.

• повышенная чувствительность к гликлазиду, другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• тяжелая почечная или печеночная недостаточность (в этих случаях рекомендуется применять инсулин);
• прием миконазола (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Не рекомендуется применять в комбинации с фенилбутазоном или даназолом (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью: пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, гипотиреоз, надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, почечная и/или печеночная недостаточность, длительная терапия ГКС, алкоголизм.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена следующим образом: очень часто (≥1 на 10), часто (≥1 на 100 и <1 на 10), нечасто (≥1 на 1000 и <1 на 100), редко (≥1 на 10000 и <1 на 1000), очень редко (<1 на 10000).

Данные клинических исследований

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Данные постмаркетинговых исследований

Со стороны системы крови и органов кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения. В основном, лейкопения наблюдалась у больных со сниженным иммунитетом.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психические нарушения: редко - головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания; очень редко - ажитация, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома. Перечисленные выше симптомы, в основном, обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с нарушениями функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У взрослых пациентов с трансплантированным органом, получающих высокие дозы валацикловира (8 г/сут) для профилактики цитомегаловирусной инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: редко - дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расцениваются как проявления гепатита.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко - зуд; очень редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек); редко - нарушение функции почек; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек. Сообщалось о случаях осаждения кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Необходимо соблюдать адекватный питьевой режим во время лечения.

Прочие: у больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же основными и/или сопутствующими заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Учитывая опыт применения гликлазида, следует помнить о возможности развития следующих побочных эффектов.

Гипогликемия

Как и другие препараты группы сульфонилмочевины, препарат Гликлазид-СЗ может вызывать гипогликемию в случае нерегулярного приема пищи и особенно, если прием пищи пропущен. Возможные симптомы гипогликемии: головная боль, сильное чувство голода, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, нарушение сна, раздражительность, возбуждение, снижение концентрации внимания, замедленная реакция, депрессия, спутанность сознания, нарушение зрения и речи, афазия, тремор, парезы, потеря самоконтроля, ощущение беспомощности, нарушение восприятия, головокружение, слабость, судороги, брадикардия, бред, поверхностное дыхание, сонливость, потеря сознания с возможным развитием комы, вплоть до летального исхода.

Также могут отмечаться адренергические реакции: повышенное потоотделение, "липкая" кожа, беспокойство, тахикардия, повышение АД, ощущение сердцебиения, аритмия и стенокардия. Как правило, симптомы гипогликемии купируются приемом углеводов (сахара). Прием сахарозаменителей неэффективен. На фоне других производных сульфонилмочевины отмечались рецидивы гипогликемии после успешного ее купирования.

При тяжелой или длительной гипогликемии показана неотложная медицинская помощь, возможно, с госпитализацией, даже при наличии эффекта от приема углеводов.

Другие побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запоры. Прием препарата во время завтрака позволяет избежать этих симптомов или минимизировать их.

Реже отмечаются побочные эффекты, указанные ниже.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, эритема, макуло-папулезная сыпь, буллезные реакции (такие как, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: гематологические нарушения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения) развиваются редко. Как правило, эти явления обратимы в случае прекращения терапии.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ, ЩФ), гепатит (единичные случаи). При появлении холестатической желтухи необходимо прекратить терапию.

Эти явления обычно обратимы в случае прекращения терапии.

Со стороны органа зрения могут возникать преходящие зрительные расстройства, вызванные изменением концентрации глюкозы крови, особенно в начале терапии.

Побочные эффекты, присущие производным сульфонилмочевины

Как и на фоне приема других производных сульфонилмочевины отмечались следующие побочные эффекты: эритроцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, аллергический васкулит, гипонатриемия. Отмечалось повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени (например, с развитием холестаза и желтухи) и гепатит; проявления уменьшались со временем после отмены препаратов сульфонилмочевины, но в отдельных случаях приводили к жизнеугрожающей печеночной недостаточности.

Валацикловир представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина). В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.

Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса 1 и 2 типов (Herpes simplex 1, 2 типов), вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (Varicella zoster virus), цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр и вируса герпеса человека 6 типа.

Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму - ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

По результатам обширного исследования штаммов вирусов Herpes simplex и Varicella zoster, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных.

Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию.

Гликлазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приема внутрь, который отличается от аналогичных препаратов наличием N-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью.

Гликлазид снижает концентрацию глюкозы крови, стимулируя секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса. Повышение концентрации постпрандиального инсулина и С-пептида сохраняется после 2 лет терапии.

Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты.

Влияние на секрецию инсулина

При сахарном диабете 2 типа препарат восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи или введением глюкозы.

Гемоваскулярные эффекты

Гликлазид снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на механизмы, которые могут обусловливать развитие осложнений при сахарном диабете: частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В₂), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена.

Интенсивный гликемический контроль, основанный на применении гликлазида с пролонгированным высвобождением, достоверно снижает микро- и микрососудистые осложнения сахарного диабета 2 типа, в сравнении со стандартным гликемическим контролем.

Всасывание

После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из ЖКТ, быстро и практически полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени - валацикловиргидролазой.

При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не снижается от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению C_max в плазме крови по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.

Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2000 мг здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени

Значения С_max и AUC отражают среднее стандартное отклонение.

Значения для Т_max отражают медианное значение и диапазон значений.

C_max валацикловира в плазме крови составляет лишь 4% от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. Вирусы Varicella zoster и Herpes simplex значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.

Распределение

Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови очень низкая (15%). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-OH-ACV); около 2.5% для метаболита 9-(карбоксиметокси)метил-гуанина (CMMG).

Метаболизм

После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превращается в малые метаболиты: CMMG под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы; 8-OH-ACV под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88% от общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир, 11% на CMMG и 1% на 8-OH-ACV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.

Выведение

У пациентов с нормальной функцией почек Т_1/2 ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 ч. Менее 1% от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизменном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% принятой дозы) и метаболита ацикловира - CMMG.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний Т_1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функцией почек.

Экспозиция ацикловира и его метаболитов CMMG и 8-OH-ACV в плазме крови и ЦСЖ оценивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациентов с нормальной функцией почек (средний КК 111 мл/мин, диапазон 91-144 мл/мин), получавших 2000 мг каждые 6 ч, и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний КК 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1500 мг каждые 12 ч. При тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, так же как и в ЦСЖ, концентрации ацикловира, CMMG и 8-OH-ACV были в 2, 4 и 5-6 раз выше соответственно. Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови), CMMG и 8-OH-ACV между двумя популяциями: с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Т_1/2 ацикловира не зависит от функции печени.

Беременность. В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг/сут, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг/сут.

ВИЧ-инфекция. У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами.

Трансплантация органов. C_max ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших 2000 мг валацикловира 4 раза/сут, была сопоставима или выше C_max, наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.

Всасывание

После приема внутрь гликлазид полностью абсорбируется. Концентрация гликлазида в плазме крови возрастает постепенно в течение первых 6 ч, уровень плато поддерживается от 6 до 12 ч. Индивидуальная вариабельность низкая.

Прием пищи не влияет на скорость или степень абсорбции гликлазида.

Распределение

С белками плазмы крови связывается приблизительно 95% гликлазида. V_d - около 30 л. Прием препарата Гликлазид-СЗ в дозе 60 мг 1 раз/сут обеспечивает поддержание эффективной концентрации гликлазида в плазме крови более 24 ч.

Взаимосвязь между принятой дозой (до 120 мг) и AUC является линейной.

Метаболизм

Гликлазид метаболизируется преимущественно в печени. Активные метаболиты в плазме крови отсутствуют.

Выведение

Гликлазид выводится, главным образом, почками: выведение осуществляется в виде метаболитов, менее 1% выводится почками в неизмененном виде. Т_1/2 гликлазида составляет в среднем от 12 до 20 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У лиц пожилого возраста не наблюдается существенных изменений фармакокинетических параметров.

Беременность

Имеются ограниченные данные о применении валацикловира при беременности. Валацикловир следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

В регистрах беременных были задокументированы исходы беременности у женщин, принимавших валацикловир или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир является активным метаболитом валацикловира), 111 и 1246 наблюдений соответственно (из которых 29 и 756 соответственно принимали препараты в I триместре беременности), представляли собой исходы беременности, зарегистрированные проспективно. Анализ данных, представленных в регистре беременных, подвергшихся воздействию ацикловира, не выявил увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией, ни по одному из пороков развития не выявлено специфичности или закономерности, указывающих на общую причину. Поскольку в регистр беременных включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.

Период грудного вскармливания

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, проникает в грудное молоко. После приема валацикловира в дозе 500 мг внутрь C_max в грудном молоке в 0.5-2.3 раза (в среднем в 1.4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Соотношение значений AUC ацикловира в грудном молоке к AUC в сыворотке крови матери варьировались от 1.4 до 2.6 (среднее значение 2.2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2.24 мкг/мл (9.95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза/сут дети, находящиеся на грудном вскармливании, подвергаются такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0.61 мг/кг/сут. Т_1/2 ацикловира из грудного молока такой же, как и из плазмы крови. Валацикловир в неизменном виде не определялся в плазме крови матери, грудном молоке или моче ребенка.

Валацикловир следует назначать с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания.

Тем не менее, ацикловир для в/в введения применяется для лечения заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex, у младенцев в дозе 30 мг/кг/сут.

Фертильность

В исследованиях на животных валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Тем не менее, применение высоких доз ацикловира при парентеральном введении вызывало тестикулярные эффекты у крыс и собак.

Исследования по влиянию валацикловира на фертильность у людей не проводились. Однако не было зарегистрировано изменений в количестве, подвижности и морфологии сперматозоидов у 20 пациентов через 6 месяцев ежедневного применения валацикловира в дозах от 400 мг до 1000 мг.

Беременность

Опыт применения гликлазида во время беременности отсутствует. Данные о применении других производных сульфонилмочевины во время беременности ограничены.

В исследованиях на лабораторных животных тератогенные эффекты гликлазида выявлены не были.

Для снижения риска развития врожденных пороков необходим оптимальный контроль (проведение соответствующей терапии) сахарного диабета. Пероральные гипогликемические препараты в период беременности не применяются. Инсулин является препаратом выбора для терапии сахарного диабета у беременных. Рекомендуется заменить прием пероральных гипогликемических препаратов на инсулинотерапию как в случае планируемой беременности, так и в том случае, если беременность наступила на фоне приема препарата.

Период грудного вскармливания

Принимая во внимание отсутствие данных о поступлении гликлазида в грудное молоко и риск развития неонатальной гипогликемии, во время терапии препаратом кормление грудью противопоказано.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 12 лет, а также в возрасте до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.

С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста.

Гидратация

У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо обеспечить адекватный водно-электролитный баланс.

Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста

Поскольку ацикловир выводится почками, необходимо уменьшить дозу валацикловира у пациентов с нарушением функции почек. У пациентов пожилого возраста может наблюдаться нарушение функции почек, поэтому следует рассмотреть уменьшение дозы для этой группы пациентов. Как пациенты пожилого возраста, так и пациенты с нарушением функции почек входят в группу повышенного риска развития неврологических осложнений. Таким пациентам необходимо обеспечить тщательный врачебный контроль. Как правило, эти реакции, в основном, носят обратимый характер в случае отмены препарата.

Лечение лабиального герпеса и профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболеваний

Применение высоких доз валацикловира при нарушении функций печени и после пересадки печени. Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4000 мг/сут и выше) у пациентов с заболеванием печени, поэтому таким пациентам высокие дозы валацикловира должны назначаться с осторожностью.

Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было установлено, что профилактическое назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления цитомегаловирусной-инфекции и заболевания.

Применение при генитальном герпесе. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от половых контактов при наличии симптомов, даже если лечение валацикловиром уже было начато.

Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но полностью не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия валацикловиром рекомендуется в сочетании с надежными средствами барьерной контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами.

Гипогликемия

При приеме производных сульфонилмочевины, в т.ч. гликлазида, может развиваться гипогликемия, в некоторых случаях - в тяжелой и продолжительной форме, требующей госпитализации и в/в введения раствора декстрозы в течение нескольких дней (см. раздел "Побочное действие").

Препарат может быть назначен только тем пациентам, питание которых регулярно и включает завтрак. Очень важно поддерживать достаточное поступление углеводов с пищей, т.к. риск развития гипогликемии возрастает при нерегулярном или недостаточном питании, а также при потреблении пищи, бедной углеводами. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических упражнений, после употребления алкоголя или при приеме нескольких гипогликемических лекарственных средств одновременно.

Как правило, симптомы гипогликемии проходят после приема пищи, богатой углеводами (например, сахаром). Следует иметь в виду, что прием сахарозаменителей не способствует устранению гипогликемических симптомов. Опыт применения других производных сульфонилмочевины свидетельствует о том, что гипогликемия может рецидивировать, несмотря на эффективное первоначальное купирование этого состояния. В случае если гипогликемические симптомы обладают ярко выраженным характером или являются продолжительными, даже в случае временного улучшения состояния после приема пищи, богатой углеводами, необходимо оказание скорой медицинской помощи, вплоть до госпитализации.

Во избежание развития гипогликемии необходим тщательный индивидуальный подбор препаратов и режима дозирования, а также предоставление пациенту полной информации о проводимом лечении. Повышенный риск развития гипогликемии может отмечаться в следующих случаях:

• отказ или неспособность пациента (особенно пожилого возраста) следовать назначениям врача и контролировать свое состояние;
• недостаточное и нерегулярное питание, пропуск приемов пищи, голодание и изменение рациона;
• дисбаланс между физической нагрузкой и количеством принимаемых углеводов;
• почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• передозировка препарата Гликлазид-СЗ;
• некоторые эндокринные расстройства: заболевания щитовидной железы, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность;
• одновременный прием некоторых лекарственных средств (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Почечная и печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной и/или тяжелой почечной недостаточностью могут изменяться фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства гликлазида. Состояние гипогликемии, развивающееся у таких пациентов, может быть достаточно длительным, в таких случаях необходимо немедленное проведение соответствующей терапии.

Недостаточный гликемический контроль

Гликемический контроль у пациентов, получающих терапию гипогликемическими средствами, может быть ослаблен в следующих случаях: лихорадка, травмы, инфекционные заболевания или большие хирургические вмешательства. При данных состояниях может возникнуть необходимость прекратить терапию препаратом Гликлазид-СЗ и назначить инсулинотерапию.

У многих пациентов эффективность пероральных гипогликемических средств, в т.ч. гликлазида, имеет тенденцию снижаться после продолжительного периода лечения. Этот эффект может быть обусловлен как прогрессированием заболевания, так и снижением терапевтического ответа на препарат. Данный феномен известен как вторичная лекарственная резистентность, которую необходимо отличать от первичной, при которой лекарственный препарат уже при первом назначении не дает ожидаемого клинического эффекта. Прежде чем диагностировать у больного вторичную лекарственную резистентность, необходимо оценить адекватность подбора дозы и соблюдение больным предписанной диеты.

Лабораторные тесты

Для оценки гликемического контроля рекомендуется регулярное определение концентрации глюкозы крови натощак и гликированного гемоглобина HbA1c. Кроме того, целесообразно регулярно проводить самоконтроль концентрации глюкозы крови.

Производные сульфонилмочевины могут вызвать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Поскольку гликлазид является производным сульфонилмочевины, необходимо соблюдать осторожность при его назначении пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следует оценить возможность назначения гипогликемического препарата другой группы.

Информация для пациентов

Необходимо проинформировать пациента, а также членов его семьи о риске развития гипогликемии, ее симптомах и условиях, способствующих ее развитию. Пациента необходимо информировать о потенциальном риске и преимуществах предлагаемого лечения.

Пациенту необходимо разъяснить важность соблюдения диеты, необходимость регулярных физических упражнений и контроля концентрации глюкозы крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным развитием гипогликемии при применении препарата Гликлазид-СЗ пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и должны соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или выполнения работы, требующей высокой скорости физических и психических реакций, особенно в начале терапии.

Клинически значимое взаимодействие не установлено.

Ацикловир выводится почками, в основном в неизмененном виде, посредством активной почечной секреции. Сочетанное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови.

После назначения валацикловира в дозе 1000 мг и препаратов циметидин, пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и валацикловир, наблюдается повышение AUC ацикловира и, таким образом, снижается почечный клиренс ацикловира. Тем не менее, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекция дозы валацикловира не требуется.

При лечении лабиального герпеса, профилактике и лечении заболеваний, вызванных цитомегаловирусом, необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4000 мг/сут и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь выведения, т.к. существует потенциальная угроза повышения в плазме крови концентрации одного или обоих препаратов, или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессант, применяемый у пациентов после трансплантации органов) при одновременном применении этих препаратов.

Одновременное применение валацикловира с нефротоксичными препаратами, в т.ч. аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодсодержащим контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом, должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек, и требует регулярного мониторинга функции почек.

Препараты и вещества, способствующие увеличению риска развития гипогликемии (усиливающие действие гликлазида)

Противопоказанные сочетания

Миконазол (при системном введении и при применении геля на слизистой оболочке полости рта): усиливает гипогликемическое действие гликлазида (возможно развитие гипогликемии вплоть до состояния комы).

Нерекомендуемые сочетания

Фенилбутазон (системное введение): усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (вытесняет их из связи с белками плазмы и/или замедляет их выведение из организма).

Предпочтительнее применять другой противовоспалительный препарат. Если прием фенилбутазона необходим, пациент должен быть предупрежден о необходимости гликемического контроля. При необходимости дозу препарата Гликлазид-СЗ следует корректировать во время приема фенилбутазона и после его окончания.

Этанол: усиливает гипогликемию, ингибируя компенсаторные реакции, может способствовать развитию гипогликемической комы. Необходимо отказаться от приема лекарственных средств, в состав которых входит этанол и употребления алкоголя.

Сочетания, требующие предосторожностей

Прием гликлазида в комбинации с некоторыми лекарственными средствами: другими гипогликемическими средствами (инсулином, акарбозой, метформином, тиазолидинидионами, ингибиторами дипептидилпептидазы-4, агонистами ГПП-1); бета-адреноблокаторами, флуконазолом; ингибиторами АПФ - каптоприлом, эналаприлом; блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов; ингибиторами МАО; сульфаниламидами; кларитромицином и НПВП) сопровождается усилением гипогликемического эффекта и риском гипогликемии.

Препараты, способствующие увеличению содержания глюкозы в крови (ослабляющие действие гликлазида)

Нерекомендуемые сочетания

Даназол: обладает диабетогенным эффектом. Если прием данного препарата необходим, пациенту рекомендуется тщательный контроль глюкозы крови. При необходимости совместного приема препаратов рекомендуется подбор дозы гипогликемического средства как во время приема даназола, так и после его отмены.

Сочетания, требующие предосторожностей

Хлорпромазин (нейролептик): в высоких дозах (более 100 мг/сут) увеличивает концентрацию глюкозы крови, снижая секрецию инсулина. Рекомендуется тщательный гликемический контроль. При необходимости совместного приема препаратов рекомендуется подбор дозы гипогликемического средства, как во время приема нейролептика, так и после его отмены.

ГКС (системное и местное применение: внутрисуставное, кожное, ректальное введение) и тетракозактид: повышают концентрацию глюкозы крови с возможным развитием кетоацидоза (снижение толерантности к углеводам). Рекомендуется тщательный гликемический контроль, особенно в начале лечения. При необходимости совместного приема препаратов, может потребоваться коррекция дозы гипогликемического средства как во время приема ГКС, так и после их отмены.

Ритодрин, сальбутамол, тербуталин (в/в введение): бета₂-адреномиметики способствуют повышению концентрации глюкозы в крови.

Необходимо уделять особое внимание важности самостоятельного гликемического контроля. При необходимости рекомендуется перевести пациента на инсулинотерапию.

Сочетания, которые должны быть приняты во внимание

Антикоагулянты (например, варфарин): производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при совместном приеме. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Симптомы: острая почечная недостаточность и неврологические нарушения, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, а также тошнота и рвота, наблюдались у пациентов, получавших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные. Подобные состояния чаще отмечались у пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, получивших повторные превышающие рекомендованные дозы валацикловира, вследствие несоблюдения режима дозирования.

Лечение: пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Гемодиализ в значительной степени способствует выведению ацикловира из плазмы крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой валацикловира.

Симптомы: при передозировке производными сульфонилмочевины может развиться гипогликемия.

Лечение: при возникновении умеренных симптомов гипогликемии без нарушения сознания или неврологических симптомов следует увеличить прием углеводов с пищей, уменьшить дозу препарата и/или изменить диету. Пристальное медицинское наблюдение за состоянием пациента должно продолжаться до тех пор, пока не будет уверенности в том, что его здоровью ничто не угрожает.

Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи и немедленная госпитализация.

В случае гипогликемической комы или при подозрении на нее пациенту внутривенно струйно вводят 50 мл 20-40% раствора декстрозы (глюкозы). Затем в/в капельно вводят 5-10% раствор декстрозы для поддержания концентрации глюкозы в крови выше 1 г/л. Тщательный контроль уровня глюкозы крови и наблюдение за пациентом необходимо проводить как минимум в течение последующих 48 ч. По прошествии данного периода времени в зависимости от состояния пациента лечащий врач решает вопрос о необходимости дальнейшего наблюдения.

Диализ неэффективен ввиду выраженного связывания гликлазида с белками плазмы.