Вальдоксан и Флюкостат

• криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат можно использовать для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (в т.ч. инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение можно проводить у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
• кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
• генитальный кандидоз: лечение вагинального кандидоза (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
• профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии;
• микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикозы и кандидоз кожи;
• глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза - 25 мг 1 раз/сут вечером. При отсутствии клинической динамики после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг 1 раз/сут вечером.

Следует контролировать функцию печени в начале терапии, через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, а также в соответствии с клинической ситуацией.

Лекарственную терапию депрессий следует проводить, по крайней мере, еще в течение 6 мес после полного прекращения симптомов.

Препарат принимают внутрь.

Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Длительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите терапию обычно продолжают, по крайней мере, 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение длительного времени.

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет в среднем 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут. При недостаточной клинической эффективности доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

При орофарингеальном кандидозе препарат назначают в среднем по 50-100 мг 1 раз/сут; продолжительность терапии - 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.

При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают в средней дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например, эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек, эффективная доза составляет в среднем 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней.

Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных СПИД после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз/нед.

При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг 1 раз/мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.

При баланите, вызванном Candida spp., флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.

Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например, у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При микозах кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 нед., однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед.).

При отрубевидном лишае рекомендуемая доза составляет 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель; некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточным однократный прием препарата в дозе 300-400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 нед.

При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз/нед. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и 6-12 мес соответственно.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяется индивидуально и составляет при кокцидиоидомикозе 11-24 мес, при паракокцидиоидомикозе - 2-17 мес, при споротрихозе - 1-16 мес, при гистоплазмозе - 3-17 мес.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флюкостат применяют ежедневно 1 раз/сут.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.

Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых) в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек препарат применяют в соответствии с обычным режимом дозирования.

У пациентов с нарушениями функции почек при однократном приеме изменение дозы препарата не требуется. При многократном применении препарата при КК более 50 мл/мин препарат назначают в средней дозе. При КК от 11 до 50 мл/мин следует сначала назначить ударную дозу от 50 мг до 400 мг, затем - дозу, составляющую 50% от рекомендуемой. Пациентам, у которых регулярно проводится диализ, назначают одну дозу препарата после каждого сеанса гемодиализа.

Печеночная недостаточность, цирроз, заболевание печени в активной фазе; одновременное применение сильных ингибиторов цитохрома CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к агомелатину.

• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. терфенадина или астемизола);
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.

С осторожностью следует применять препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, одновременно с приемом потенциально опасных гепатотоксичных лекарственных средств, при алкоголизме, в случае проаритмогенных состояний у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных препаратов, вызывающих аритмии).

Со стороны ЦНС: часто (≥1/100, <1/10) - тревожность, головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто (≥1/1000, <1/100) - парестезии; неуточненная частота - суицидальные мысли и поведение.

Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1/100, <1/10) - тошнота, диарея, запор, боль в эпигастрии, повышение активности АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН (1.1% на фоне агомелатина в дозе 25/50 мг и 0.7% на фоне плацебо); редко (≥1/10 000, <1/1000) - гепатит.

Дерматологические реакции: часто (≥1/100, <1/10) - потливость; нечасто - экзема; редко - эритематозная сыпь.

Со стороны органа зрения: нечасто (≥1/1000, <1/100) - нечеткое зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто (≥1/100, <1/10) - боль в области спины.

Прочие: часто (≥1/100, <1/10) - утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: изменение вкуса, тошнота, метеоризм, рвота, боли в животе, диарея; редко - нарушения функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ).

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - судороги.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание, трепетание желудочков.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко – злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Прочие: редко - нарушения функции почек, алопеция.

Антидепрессант, агонист мелатониновых МТ₁- и МТ₂-рецепторов и антагонист серотониновых 5-НТ_2с-рецепторов.

Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам.

Агомелатин усиливает высвобождение допамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В экспериментальных исследованиях на животных со смоделированной десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов.

Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.

Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6-8 недель) в дозах 25-50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.

Также показана эффективность применения агомелатина у пациентов с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥ 25). Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.

Подтвержден поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 мес) в дозе 25-50 мг 1 раз/сут. Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени до наступления рецидива заболевания (р=0.0001).

Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимательность и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Прием агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна и улучшению его качества (начиная с первой недели лечения) и снижению частоты сердечных сокращений; при этом заторможенности в дневное время не отмечается. На фоне приема агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).

Прием агомелатина не оказывает влияния на массу тела, ЧСС и АД, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.

Противогрибковый препарат. Флуконазол – представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Активен в отношении возбудителей оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (≥ 80%) всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (< 5%); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приема пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения.

При применении в терапевтических дозах C_max агомелатина увеличивалась пропорционально дозе. При приеме в более высоких дозах отмечался более выраженный эффект "первого прохождения" через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.

V_d в равновесном состоянии составлял порядка 35 л. Связывание с белками плазмы - 95% независимо от концентрации агомелатина, возраста или наличия почечной недостаточности.

При печеночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.

После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 и CYP2C9. Изофермент CYP2C19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.

T_1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Выведение происходит быстро. Метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном почками (80%) в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При неоднократном назначении препарата кинетика не меняется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры существенно не изменялись.

При применении агомелатина в дозе 25 мг у пациентов со слабо выраженной (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз, соответственно, по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печеночной недостаточности.

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется. Биодоступность составляет 90%. C_max флуконазола в плазме крови после приема натощак в дозе 150 мг составляет 90% от его содержания в плазме при в/в введении в дозе 2.5-3.5 мг/л.

T_max достигается через 0.5-1.5 ч после приема. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь.

Концентрация в плазме прямо пропорциональна принятой дозе.

Распределение

90% C_ss достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь 90% уровень C_ss ко 2-му дню. Кажущийся V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны концентрациям в плазме. У больных с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от уровней его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Выведение

T_1/2 составляет около 30 ч.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживаются в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Метаболитов флуконазола в крови не обнаружено.

Данные о применении агомелатина при беременности отсутствуют. При необходимости применения при беременности требуется осторожность и тщательная оценка ожидаемой пользы терапии для матери и возможного риска для плода.

Неизвестно, выделяется ли агомелатин с грудным молоком у человека. При необходимости применения агомелатина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие. Было показано, что агомелатин и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Применение Флюкостата при беременности возможно только в случае тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превышает возможный риск для плода.

Поскольку флуконазол выделяется с грудным молоком в концентрациях, близких к концентрациям в плазме, в период грудного вскармливания не рекомендуется назначать препарат.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказание: детский возраст до 3 лет.

У пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек препарат применяют в соответствии с обычным режимом дозирования.

С осторожностью применять при больших депрессивных эпизодах у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени; при одновременном назначении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин); у пациентов с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе; у пациентов, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также у пациентов, имевших суицидальные намерения до начала терапии; у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), особенно при лечении больших депрессивных эпизодов с деменцией; пациентам, злоупотребляющим алкоголем или принимающим препараты, способные вызвать нарушение функции печени.

Эффективность применения у пациентов пожилого возраста не установлена.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени существенного изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения при больших депрессивных эпизодах у пациентов с умеренной или выраженной почечной недостаточностью ограничен.

При появлении симптомов мании следует прекратить прием агомелатина.

При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии. Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под строгим медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу при ухудшении состояния, суицидальном и необычном поведении, а также при появлении суицидальных мыслей.

Результаты мета-анализа клинических исследований антидепрессантов у пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1А2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) из-за возможности повышения концентрации агомелатина.

Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии, через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, а также в другое время в соответствии с клинической ситуацией. При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови следует провести повторное определение в течение 48 ч. Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН, прием агомелатина следует прекратить. В дальнейшем следует регулярно контролировать функциональное состояние печени до нормализации активности трансаминаз.

При развитии симптомов нарушения функции печени следует провести функциональные печеночные тесты. С учетом лабораторных данных и клинической картины следует принять решение о прекращении или продолжении терапии агомелатином. При развитии желтухи необходимо прекратить терапию.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с приемом флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или другими препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома P450.

Агомелатин метаболизируется в печени при участии преимущественно изоферментов CYP1А2 (90%) и при участии CYP2C9/19 (10%). Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина.

Флувоксамин, является сильным ингибитором изофермента CYP1A2 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается примерно в 60 (12-412) раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано.

Одновременное применение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта.

Не рекомендуется применение агомелатина совместно с этанолом.

При применении флуконазола с варфарином отмечалось увеличение протромбинового времени на 12%. В связи с этим рекомендуется контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих Флюкостат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

При одновременном применении флуконазол увеличивает T_1/2 пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Совместное назначение флуконазола и пероральных гипогликемических препаратов допускается, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени. Поэтому при необходимости сочетанного применения этих препаратов необходимо мониторирование концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T_1/2 флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому у пациентов, получающих одновременно рифампицин, дозу флуконазола рекомендуется увеличить.

Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. при применении флуконазола и циклоспорина у пациентов с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме крови.

Пациенты, получающие теофиллин в высоких дозах, или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. одновременный прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и терфенадина или цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмии типа "пируэт").

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождающемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

При одновременном применении флуконазола и зидовудина отмечается повышение концентрации зидовудина в плазме, которое вызвано снижением превращения последнего в его метаболит.

При одновременном применении флуконазола с мидазоламом повышается риск психомоторных эффектов, с такролимусом - повышается риск нефротоксичности.

Данные о передозировке агомелатина ограничены.

Симптомы: сонливость, боль в эпигастрии, беспокойство, слабость, тревога, ажитация, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание. При приеме пациентом агомелатина в дозе 2450 мг состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или изменения лабораторных показателей.

Лечение: специфические антидоты для агомелатина не известны; симптоматическое лечение и мониторинг в специализированных отделениях с последующим наблюдением.

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме примерно на 50%.