Вальдоксан и Слипзон

Преходящие нарушения сна.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза - 25 мг 1 раз/сут вечером. При отсутствии клинической динамики после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг 1 раз/сут вечером.

Следует контролировать функцию печени в начале терапии, через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, а также в соответствии с клинической ситуацией.

Лекарственную терапию депрессий следует проводить, по крайней мере, еще в течение 6 мес после полного прекращения симптомов.

Внутрь. Назначают в дозе 7.5-15 мг 1 раз/сут за 15-30 мин до сна. При необходимости, по рекомендации врача доза может быть увеличена до 30 мг. Продолжительность лечения - от 2 до 5 дней.

Печеночная недостаточность, цирроз, заболевание печени в активной фазе; одновременное применение сильных ингибиторов цитохрома CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к агомелатину.

Повышенная чувствительность к доксиламину; закрытоугольная глаукома или семейный анамнез закрытоугольной глаукомы; заболевания уретры и предстательной железы, сопровождающиеся нарушением оттока мочи; детский возраст до 15 лет.

С осторожностью: пациентам со случаями апноэ в анамнезе - в связи с тем, что доксиламин может усугублять синдром ночного апноэ (внезапная остановка дыхания во сне); пациентам старше 65 лет - в связи с возможными головокружениями и замедленными реакциями с опасностью падений (например, при ночных пробуждениях после приема снотворных), а также в связи с возможным удлинением Т_1/2; пациентам с почечной и печеночной недостаточностью (Т_1/2 может удлиняться).

Со стороны ЦНС: часто (≥1/100, <1/10) - тревожность, головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто (≥1/1000, <1/100) - парестезии; неуточненная частота - суицидальные мысли и поведение.

Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1/100, <1/10) - тошнота, диарея, запор, боль в эпигастрии, повышение активности АЛТ и/или ACT более чем в 3 раза по сравнению с ВГН (1.1% на фоне агомелатина в дозе 25/50 мг и 0.7% на фоне плацебо); редко (≥1/10 000, <1/1000) - гепатит.

Дерматологические реакции: часто (≥1/100, <1/10) - потливость; нечасто - экзема; редко - эритематозная сыпь.

Со стороны органа зрения: нечасто (≥1/1000, <1/100) - нечеткое зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто (≥1/100, <1/10) - боль в области спины.

Прочие: часто (≥1/100, <1/10) - утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения и аккомодации, нечеткое зрение.

Со стороны мочевыводящей системы: задержка мочи.

Со стороны нервной системы: сонливость в дневное время, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровня креатинфосфокиназы.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Антидепрессант, агонист мелатониновых МТ₁- и МТ₂-рецепторов и антагонист серотониновых 5-НТ_2с-рецепторов.

Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам.

Агомелатин усиливает высвобождение допамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В экспериментальных исследованиях на животных со смоделированной десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов.

Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.

Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6-8 недель) в дозах 25-50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.

Также показана эффективность применения агомелатина у пациентов с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥ 25). Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.

Подтвержден поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 мес) в дозе 25-50 мг 1 раз/сут. Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени до наступления рецидива заболевания (р=0.0001).

Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимательность и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Прием агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна и улучшению его качества (начиная с первой недели лечения) и снижению частоты сердечных сокращений; при этом заторможенности в дневное время не отмечается. На фоне приема агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).

Прием агомелатина не оказывает влияния на массу тела, ЧСС и АД, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.

Блокатор гистаминовых H₁-рецепторов из группы этаноламинов. Оказывает седативное, снотворное действие. Сокращает время засыпания, повышает длительность и качество сна, не изменяет фазы сна. Оказывает противоаллергическое действие. Обладает м-холиноблокирующей активностью.

Выраженность седативного действия сопоставима с барбитуратами. Длительность действия - 6-8 ч.

После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (≥ 80%) всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (< 5%); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приема пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения.

При применении в терапевтических дозах C_max агомелатина увеличивалась пропорционально дозе. При приеме в более высоких дозах отмечался более выраженный эффект "первого прохождения" через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.

V_d в равновесном состоянии составлял порядка 35 л. Связывание с белками плазмы - 95% независимо от концентрации агомелатина, возраста или наличия почечной недостаточности.

При печеночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.

После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 и CYP2C9. Изофермент CYP2C19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.

T_1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Выведение происходит быстро. Метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном почками (80%) в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При неоднократном назначении препарата кинетика не меняется.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры существенно не изменялись.

При применении агомелатина в дозе 25 мг у пациентов со слабо выраженной (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз, соответственно, по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печеночной недостаточности.

После приема внутрь C_max в плазме крови достигается в среднем через 2 ч. T_1/2 - около 10 ч.

Абсорбция высокая, метаболизируется в печени. Хорошо проникает через гистотематические барьеры (включая ГЭБ). Выводится на 60 % почками в неизмененном виде, частично - через ЖКТ.

Данные о применении агомелатина при беременности отсутствуют. При необходимости применения при беременности требуется осторожность и тщательная оценка ожидаемой пользы терапии для матери и возможного риска для плода.

Неизвестно, выделяется ли агомелатин с грудным молоком у человека. При необходимости применения агомелатина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие. Было показано, что агомелатин и его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Возможно применение доксиламина у беременных женщин по показаниям в рекомендуемых дозах на протяжении всего периода беременности. В случае назначения доксиламина на поздних сроках беременности следует принимать во внимание атропиноподобные и седативные свойства доксиламина при наблюдении за состоянием новорожденного.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания связи с возможностью развития седативного или возбуждающего эффекта у новорожденного.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью следует применять у пациентов старше 65 лет - в связи с возможными головокружениями и замедленными реакциями с опасностью падения (например, при ночных пробуждениях после приема снотворных). Ввиду данных об увеличении концентрации в плазме крови, уменьшении плазменного клиренса и удлинении Т_1/2 рекомендуется коррекция дозы данной категории больных в сторону уменьшения.

С осторожностью применять при больших депрессивных эпизодах у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени; при одновременном назначении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин); у пациентов с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе; у пациентов, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также у пациентов, имевших суицидальные намерения до начала терапии; у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше), особенно при лечении больших депрессивных эпизодов с деменцией; пациентам, злоупотребляющим алкоголем или принимающим препараты, способные вызвать нарушение функции печени.

Эффективность применения у пациентов пожилого возраста не установлена.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени существенного изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения при больших депрессивных эпизодах у пациентов с умеренной или выраженной почечной недостаточностью ограничен.

При появлении симптомов мании следует прекратить прием агомелатина.

При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии. Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под строгим медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу при ухудшении состояния, суицидальном и необычном поведении, а также при появлении суицидальных мыслей.

Результаты мета-анализа клинических исследований антидепрессантов у пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1А2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) из-за возможности повышения концентрации агомелатина.

Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии, через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, а также в другое время в соответствии с клинической ситуацией. При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови следует провести повторное определение в течение 48 ч. Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН, прием агомелатина следует прекратить. В дальнейшем следует регулярно контролировать функциональное состояние печени до нормализации активности трансаминаз.

При развитии симптомов нарушения функции печени следует провести функциональные печеночные тесты. С учетом лабораторных данных и клинической картины следует принять решение о прекращении или продолжении терапии агомелатином. При развитии желтухи необходимо прекратить терапию.

Как все снотворные или седативные средства, доксиламин может усугублять синдром ночного апноэ, увеличивая число и продолжительность приступов апноэ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения доксиламина, в связи с возможной сонливостью в дневное время суток, следует избегать вождения транспортных средств, а также других видов деятельности, требующих быстрых психомоторных реакций

Агомелатин метаболизируется в печени при участии преимущественно изоферментов CYP1А2 (90%) и при участии CYP2C9/19 (10%). Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина.

Флувоксамин, является сильным ингибитором изофермента CYP1A2 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается примерно в 60 (12-412) раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано.

Одновременное применение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта.

Не рекомендуется применение агомелатина совместно с этанолом.

При одновременном приеме доксиламина с антидепрессантами (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин), барбитуратами, бензодиазепинами, клонидином, производными морфина (анальгетики, противокашлевые препараты), нейролептиками, анксиолитиками, антагонистами Н1-гистаминовых рецепторов, гипотензивными препаратами центрального действия, талидомидом, баклофеном, пизотифеном усиливается угнетающее действие на ЦНС.

При одновременном применении с атропином и атропиноподобными средствами, имипрамином, противопаркинсоническими средствами с антихолинергическим действием, дизопирамидом, производными фенотиазина повышается риск развития антихолинергических побочных эффектов (сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания).

При одновременном применении с этанолом усиливается седативное действие доксиламина, необходимо избегать его одновременного употребления с алкогольными напитками и лекарственными препаратами, содержащими этанол.

Данные о передозировке агомелатина ограничены.

Симптомы: сонливость, боль в эпигастрии, беспокойство, слабость, тревога, ажитация, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание. При приеме пациентом агомелатина в дозе 2450 мг состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или изменения лабораторных показателей.

Лечение: специфические антидоты для агомелатина не известны; симптоматическое лечение и мониторинг в специализированных отделениях с последующим наблюдением.