Вальпарин и Триапин

У взрослых в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

• эссенциальная артериальная гипертензия.

Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от возраста и массы тела пациента.

Для взрослых начальная доза составляет 600 мг/сут с последующим увеличением дозы на 200 мг каждые 3 дня до достижения оптимального эффекта. Кратность приема - 1-2 раза/сут. Максимально рекомендуемая доза 1-2 г/сут.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.

У пациентов пожилого возраста режим дозирования Вальпарина ХР сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально.

Для детей с массой тела более 20 кг начальная доза - 400 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно до достижения оптимальных значений - обычно 20-30 мг/кг/сут в 1 или 2 приема.

У детей массой тела до 20 кг не следует применять Вальпарин ХР.

Таблетки следует проглатывать целиком, вне зависимости от приема пищи, с достаточным количеством жидкости.

Таблетки нельзя делить на части, толочь и жевать.

Триапин 2,5 мг+2,5 мг

1 таблетка в сутки. Максимальная доза - 2 таблетки/сут.

Триапин 5 мг+5 мг

1 таблетка в сутки. Максимальная доза - 1 таблетка/сут.

Повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте или к другим компонентам препарата; острый гепатит; хронический гепатит; заболевания печени в анамнезе, порфирия; комбинация с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; не рекомендуется применять в комбинации с ламотриджином.

С осторожностью. Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), органические заболевания головного мозга, заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; гипопротеинемия, умственная отсталость у детей, врожденные ферментопатии, почечная недостаточность.

• ангионевротический отек в анамнезе (риск быстрого развития ангионевротического отека);
• нестабильность гемодинамики: кардиогенный шок, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт;
• атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• гемодинамичеки значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);
• состояние после трансплантации почек;
• первичный гиперальдостеронизм;
• выраженная печеночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин) или гемодиализ (отсутствие достаточного клинического опыта);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с определенными высоко проточными мембранами (полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с декстрана сульфатом (высокий риск развития тяжелых анафилактоидных реакций);
• недостаточность лактазы, непереносимости галактозы, или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);
• повышенная чувствительность к фелодипину (или другим производным дигидропиридина), рамиприлу, другим ингибиторам АПФ или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

• состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (стенозирующие поражения коронарных и мозговых артерий, выраженные желудочковые нарушения ритма);
• состояния сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (выраженная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность средней степени тяжести, гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии при наличии двух почек, предшествующий прием диуретиков, нарушения водно-электролитного баланса, диарея, рвота);
• нарушения функции почек (КК 20-50 мл/мин.) (риск развития гиперкалиемии и снижения количества лейкоцитов);
• системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка; склеродермия);
• сопутствующая терапия глюкокортикостероидами, иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом и солями лития, угнетение костномозгового кроветворения (риск нарушения иммунных реакций, нейтропении или агранулоцитоза); сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии); пожилой возраст (риск более выраженного гипотензивного действия); гиперкалиемия.

Со стороны центральной нервной системы: атаксия; случаи когнитивных нарушений с прогрессирующим наступлением вплоть до развития полной картины синдрома деменции (обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата); состояния спутанности сознания или конвульсий; ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия); обратимый паркинсонизм; головная боль, головокружение, легкий постуральный тремор и сонливость, изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), дизартрия.

Со стороны пищеварительной системы: часто в начале лечения - гастроинтестинальные нарушения (тошнота, рвота, гастралгия, снижение аппетита или повышение аппетита, диарея), которые обычно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата; нарушение функции печени; панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 месяцев лечения, чаще на 2-12 неделе).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или панцетопиния); тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящие к развитию гипокоагуляции (сопровождается удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью и др.).

Со стороны мочевыводящей системы: энурез; случаи обратимого синдрома Фанкони (неясного генеза).

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение грудных желез, галакторея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит; ангионевротический отек, фотосенсибилизация, случаи токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы.

Лабораторные показатели: изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии (отмены препарата не требуется); возможна гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (требуется дальнейшее обследование); возможно повышение активности «печеночных» трансаминаз; снижение содержания фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроевая кислота обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов); гипонатриемия.

Прочие: тератогенный риск; диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами, алопеция; обратимая или необратимая потеря слуха; периферические отеки; увеличение массы тела; нарушение менструального цикла, аменорея, нарушения со стороны иммунной системы.

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥ 10%), часто (≥1%, <10); нечасто (≥0.1%, < 1%); редко (≥0.01%, < 0.1%) и очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), неизвестная частота (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

В связи с приемом рамиприла возможно развитие перечисленных ниже побочных реакций

Со стороны ЦНС и органов чувств

Нечасто - головная боль, чувство усталости, нарушение равновесия, конъюнктивит аллергической природы.

Редко - сонливость, подавленность настроения, нарушения сна, импотенция, снижение либидо, спутанность сознания, чувство беспокойства, раздражительность, тремор, нарушения слуха (например, звон в ушах), снижение четкости зрения, нарушения вкуса и обоняния, временная потеря вкусовых ощущений.

Очень редко - парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто - чрезмерное снижение АД (артериальная гипотензия, ортостатическая реакция), сопровождающееся такими симптомами, как головокружение, снижение способности к концентрации внимания, усиленное потоотделение, слабость, нарушение зрения (эти явления чаще наблюдаются в начале лечения и у больных с гипонатриемией и гиповолемией, сердечной недостаточностью - особенно, после острого инфаркта миокарда, тяжелой степенью артериальной гипертензии, а также при повышении дозы рамиприла и (или) диуретиков); периферические отеки (в области голеностопных суставов).

Редко - потеря сознания (обморок).

С выраженным снижением АД могут быть связаны следующие побочные реакции:

Нечасто - тахикардия

Редко - ощущение сердцебиения, стенокардия.

Очень редко - инфаркт миокарда, преходящее нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт; нарушения ритма (появление или усиление), усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений.

Со стороны органов дыхания

Часто - сухой, непродуктивный кашель, чаще возникающий у женщин и у некурящих пациентов, усиливающийся ночью и в горизонтальном положении лежа.

Редко - бронхоспазм, одышка, бронхит, синусит, ринит.

Очень редко - ангионевротический отек с вовлечением гортани, глотки и/или языка (см. раздел «Особые указания»), чаще встречающийся у пациентов негроидной расы.

Со стороны ЖКТ

Нечасто - тошнота, снижение аппетита.

Редко - боли в эпигастральной области с повышением активности «печеночных» ферментов, диспептические расстройства, рвота, диарея или запор, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, включая слизистую оболочку ротовой полости и языка, сухость во рту, жажда.

Очень редко - панкреатит, ангионевротический отек тонкой кишки, частичная или полная кишечная непроходимость.

Со стороны печени

Очень редко - нарушения функции печени (включая развитие острой печеночной недостаточности), гепатит; при приеме ингибиторов АПФ описаны случаи возникновения синдрома поражения печени, начинавшегося с холестатическои желтухи и переходившего в некроз печеночной ткани (иногда с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; аллергические реакции:

Нечасто - аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек с вовлечением губ, лица, и/или конечностей), при возникновении которых требуется отмена рамиприла.

Очень редко - тяжелые кожные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), макулопапулезная экзантема и энантема, пузырчатка, ухудшение течения псориаза, псориазоформные, пемфигоидные и лихеноидные поражения кожи и слизистых оболочек, фотосенсибилизация, алопеция, онихолизис, васкулит и обострение или развитие синдрома Рейно. При подозрении на развитие серьезных кожных реакций, больной должен немедленно сообщить о них врачу и прекратить прием рамиприла.

Некоторые кожные реакции могут сопровождаться лихорадкой, миалгией, артралгией (или) артритом, васкулитом, эозинофилией и/или повышением титра антинуклеарных антител.

Со стороны почек

Нечасто - нарушение функции почек или усиление уже имевшегося нарушения функции почек.

Очень редко - острая почечная недостаточность; протеинурия, иногда со снижением почечной функции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и другие

Очень редко - спазмы мышц, миалгия, артралгия, лихорадка.

Со стороны картины крови и лабораторных показателей

Нечасто - увеличение сывороточных концентраций мочевины и креатинина (особенно у пациентов с нарушением функции почек), повышение концентрации билирубина и активности «печеночных» ферментов.

Редко - снижение концентрации гемоглобина, уменьшение гематокрита, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение концентрации ионов калия (в особенности у пациентов сахарным диабетом), снижение концентрации ионов натрия, повышение активности ферментов поджелудочной железы.

Очень редко - агранулоцитоз или панцитопения (особенно у пациентов с нарушением функции почек, заболеваниями соединительной ткани или при одновременно проводимом лечении аллопуринолом, прокаинамидом и некоторыми средствами, подавляющими иммунную систему), повышение титра антинуклеарных антител, гемолиз/гемолитическая анемия, в том числе в результате недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, протеинурия.

Неблагоприятное влияние на плод

Нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.

В связи с приемом фелодипина возможно развитие перечисленных ниже побочных реакций.

Со стороны ЦНС и органов чувств

Часто - головная боль.

Нечасто - головокружение, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто - «приливы» крови к коже лица, периферические отеки.

Нечасто - тахикардия, ощущение усиленного сердцебиения.

Редко - потеря сознания (обморок).

Очень редко - лейкоцитокластический васкулит, экстрасистолия, выраженное снижение АД.

Со стороны ЖКТ и печени

Нечасто - тошнота, боли в эпигастральной области.

Редко - рвота, гиперплазия десен, слизистой оболочки языка, гингивит.

Очень редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек; аллергические реакции

Нечасто - кожная сыпь, зуд.

Редко - крапивница.

Очень редко - ангионевротический отек губ или языка, реакции фотосенсибилизации, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны почек

Редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Редко - миалгия, артралгия.

Прочие

Нечасто - усталость.

Редко - импотенция, сексуальные расстройства.

Очень редко - лихорадка, гипергликемия.

Противосудорожный препарат. Натрия вальпроат повышает содержание гамма-аминобутировой кислоты (GABA) в головном мозге, что соответственно увеличивает содержание GABA в постсинаптических нейронах. Кроме того, натрия вальпроат влияет на перенос ионов калия через мембраны нейронов. В результате происходит подавление развития, а также распространения эпилептического возбуждения по нейронам.

Натрия вальпроат обладает противосудорожной активностью при различных типах эпилепсии у людей. Препарат не обладает выраженным снотворными и седативным эффектами, а также не оказывает угнетающего действия на дыхательный центр. Натрия вальпроат не оказывает отрицательного действия на АД, ЧСС, функцию почек и температуру тела.

Оба лекарственных средства, входящих в состав комбинации: БМКК - фелодипин и ингибитор АПФ - рамиприл, снижают артериальное давление (АД) за счет дилатации периферических кровеносных сосудов. БМКК расширяют артериальное русло, тогда как ингибиторы АПФ расширяют и артериальное, и венозное русло. Вазодилатация и, следовательно, снижение АД может активировать симпатическую нервную систему и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Ингибирование АПФ приводит к снижению плазменной концентрации ангиотензина II.

Гипотензивное действие одной дозы препарата Триапин развивается через 1-2 ч. Максимальный гипотензивный эффект достигается в течение 2-4 недель, при длительном лечении эффект сохраняется. Эффект гипотензивный сохраняется при 24-часовом интервале дозирования.

Фелодипин является блокатором «медленных» кальциевых каналов, снижающим АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления в результате прямого релаксирующего воздействия на гладкую мускулатуру сосудов. Благодаря селективному воздействию на гладкую мускулатуру артериол, терапевтические дозы фелодипина не оказывают влияния на сократимость миокарда и проводимость. Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках. Это не влияет на нормальную клубочковую фильтрацию. При нарушении почечной функции клубочковая фильтрация может возрастать. Фелодипин обладает слабым натрийуретическим и диуретическим действием, задержки жидкости в организме не происходит.

Рамиприл. Образующийся под действием «печеночных» ферментов активный метаболит рамиприла - рамиприлат является длительно действующим ингибитором АПФ. В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного сосудорасширяющего вещества - брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД, а также вносит свой вклад в кардиопротективное действие рамиприла и его эндотелиопротективное действие, обусловленное индукцией образования оксида азота (NO) в эндотелиоцитах в результате активации простагландиновой системы и увеличения синтеза простагландинов под влиянием повышения в крови и тканях активности калликреин-кининовой системы.

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия. В связи с наличием отрицательной обратной связи между концентрацией ангиотензина II и секрецией ренина, снижение концентрации ангиотензина II приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

Предполагается также, что с повышением активности брадикинина частично связано возникновение некоторых нежелательных реакций (сухой кашель).

Всасывание

После приема внутрь таблеток с контролируемым высвобождением C_max в плазме достигается в течение 2-8 ч. Биодоступность препарата - около 100%.

Терапевтическая эффективность проявляется при концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л. В то же время фармакологический и терапевтический эффекты данного препарата с контролируемым высвобождением не всегда зависят от его концентрации в плазме.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 80-90%.

V_d составляет 0.2 л/кг.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и выводится с мочой. Пресистемный метаболизм не отмечается. T_1/2 составляет примерно 8-20 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей T_1/2 уменьшается.

Фелодипин (лекарственная форма пролонгированного действия): биодоступность составляет около 15% и не зависит от приема пищи.

C_max достигается через 3 - 5 ч. Связь с белками плазмы крови составляет 99%. V_d в равновесном состоянии - 10 л/кг. T_1/2 фелодипина составляет, примерно 25 ч, равновесное состояние достигается через 5 дней.

При длительном лечении риск кумуляции отсутствует. Клиренс фелодипина составляет в среднем 1200 мл/мин. У пациентов пожилого возраста снижение клиренса ведет к повышению концентрации фелодипина в плазме крови. Возраст является лишь частичным объяснением межиндивидуальных различий концентрации фелодипина в плазме крови. Фелодипин метаболизируется в печени, и все его известные метаболиты лишены сосудорасширяющего действия. Примерно, 70% принятой дозы выводится в виде метаболитов почками, и около 10% - через кишечник. Менее 0.5% дозы выводится в неизмененном виде почками. Нарушение функции почек не влияет на плазменные концентрации фелодипина.

Рамиприл: после приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Пища замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого в результате метаболизма рамиприла образуется необладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновои кислотой, рамиприлат также глюкуронируется и метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты.

Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2.5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита - рамиприлата - после приема внутрь 2.5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с внутривенным введением тех же доз рамиприла).

После приема рамиприла внутрь максимальные плазменные концентрации рамиприла и рамиприлата достигаются через 1 и 2-4 ч, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T_1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2.5 мг и более равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом применении препарата «эффективный» T_1/2 в зависимости от дозы составляет 13-17 ч.

Связь с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата - 56%.

После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л, соответственно.

Приблизительно 80-90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы в виде рамиприлата и его метаболитов. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10-20% от общего количества метаболитов в моче, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла составляет приблизительно 2%.

При нарушениях функции почек (КК менее 60 мл/мин) выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Биоэквивалентность фиксированной комбинации ( фелодипин+рамиприл) и одновременно принимаемых отдельных препаратов фелодипина и рамиприла

Фармакокинетика рамиприла, рамиприлата и фелодипина препарата Триапин существенно не изменяется по сравнению таковой для отдельных препаратов фелодипина и рамиприла: таблеток фелодипина пролонгированного действия и таблеток рамиприла. Фелодипин не влияет на ингибирование АПФ, вызываемое рамиприлатом. Таким образом, таблетки фиксированной комбинации фелодипин+рамиприл являются биоэквивалентными одновременно принимаемым отдельным компонентам этой комбинации (фелодипина пролонгированного действия и рамиприла).

В исследованиях на животных показано тератогенное действие.

По имеющимся данным, у человека вальпроевая кислота преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особенно укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроевой кислотой.

Учитывая вышеизложенное, при беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроевой кислотой, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия; минимальную эффективную суточную дозу следует разделить на два приема.

В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. они позволяют минимизировать риск возникновения пороков развития нервной трубки.

Вальпроевая кислота может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.

У новорожденного обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком в концентрациях от 1% до 10%. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан детям до 3 лет.

Для детей с массой тела более 20 кг начальная доза - 400 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно до достижения оптимальных значений - обычно 20-30 мг/кг/сут в 1 или 2 приема.

У детей массой тела до 20 кг не следует применять Вальпарин ХР.

До начала лечения и в течение первых 6 месяцев терапии необходим периодический контроль функции печени, особенно у пациентов группы риска.

Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка в печени и особенно - протромбиновый индекс. При значительном снижении концентрации протромбина, выраженном уменьшении содержания фибриногена, факторов свертываемости крови, повышении концентрации билирубина и активности трансаминаз, лечение препаратом Вальпарин следует приостановить. Если пациент получает одновременно салицилаты, то их следует также немедленно отменить, поскольку салицилаты и вальпроевая кислота имеют общие пути метаболизма.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принимать во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска:

• неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;
• рецидив эпилептических припадков на фоне противоэпилептической терапии.

Следует предупредить пациента, а если это ребенок, то его семью, о необходимости незамедлительно ставить в известность врача о возникновении указанных симптомов. Помимо клинического обследования в таких случаях следует немедленно провести анализ функции печени.

В редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда - с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста больных. Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.

Следует подчеркнуть, что при лечении как препаратом Вальпарин , так и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется провести более полное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы при необходимости пересмотреть дозу и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.

Перед началом терапии, перед хирургическим вмешательством, при возникновении гематом или спонтанных кровотечений необходим общий анализ крови (включая определение числа тромбоцитов, времени кровотечения и показателей коагулограммы).

При возникновении на фоне лечения симптоматики "острого" живота и таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или анорексия необходимо определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита. При повышенной активности ферментов поджелудочной железы препарат следует отменить, принимая альтернативные терапевтические меры.

При применении Вальпарина у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется учитывать повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и снизить дозу.

При необходимости назначения препарата пациентам с системной красной волчанкой и другими заболеваниями иммунной системы следует оценить ожидаемый лечебный эффект и возможный риск терапии, поскольку при применении Вальпарина в исключительно редких случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

Во время лечения не допускается прием напитков, содержащих этанол.

Пациентов необходимо предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакции.

При возникновении отеков, например, лица (губ, век) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек языка, глотки, или гортани (возможные симптомы: нарушение глотания или дыхания) может угрожать жизни и требует оказания неотложной помощи (незамедлительное подкожное введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0.3-0.5 мл) либо медленное внутривенное введение 1 мг/мл эпинефрина (обратите внимание на инструкцию по разведению) под контролем ЭКГ и АД. Больной подлежит госпитализации и наблюдению в течение не менее 12-24 ч до полного разрешения симптомов.

Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, то у таких больных все-таки существует повышенный риск его развития при приеме препарата Триапин.

Интестинальная форма ангионевротического отека была зарегистрирована у больных, получавших лечение ингибиторами АПФ. У таких больных возникала боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях без предварительного отека лица и при нормальной активности С₁- эстеразы. Данное состояние было диагностировано в ходе проведения компьютерной томографии или ультразвукового исследования брюшной полости или же во время хирургического вмешательства; симптомы разрешались после отмены ингибитора АПФ. У больных, принимающих ингибитор АПФ и имеющих боли в животе, в дифференциальный диагноз должна быть включена интестинальная форма ангионевротического отека.

Пи лечении ингибиторами АПФ ангионевротический отек чаще регистрируется у больных негроидной расы по сравнению с больными европеоидной расы.

Необходимо наблюдение за функцией почек, особенно в течение первых недель лечения и особенно тщательное у пациентов с сопутствующей недостаточностью кровообращения, заболеванием сосудов почек (например, при стенозе почечных артерий еще клинически незначимом, либо при одностороннем гемодинамически значимом стенозе почечной артерии, так как в этом случае даже незначительное увеличение концентрации сывороточного креатинина может указывать на одностороннее снижение функции почек) в случаях имевшегося ранее нарушения функции почек.

У некоторых больных, получавших лечение ингибиторами АПФ, в том числе рамиприлом, наблюдали повышение концентрации калия в сыворотке крови. К группе риска развития гиперкалиемии относятся больные с почечной недостаточностью, сахарным диабетом или больные, одновременно применяющие калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие соли, а также больные, принимающие другие средства, применение которых сопровождается повышением концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин). Если одновременное применение перечисленных лекарственных средств необходимо, следует регулярно контролировать концентрации калия в сыворотке крови.

Вероятность развития протеинурии выше у больных с недостаточностью почечной функции или при относительно высоких дозах ингибиторов АПФ.

Существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если больного с реноваскулярной гипертензией и установленным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки лечат ингибиторам АПФ. У больных с односторонним стенозом почечной артерии (при наличии двух почек) снижение почечной функции может протекать лишь с небольшими изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови.

Опыт по назначению препарата Триапин больным с недавно пересаженной почкой отсутствует.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ сопровождается синдромом, который начинается с холестатической желтухи, затем прогрессирует в молниеносный некроз печени (иногда с летальным исходом). Механизм этого синдрома неизвестен. При развитии желтухи или выраженного повышения активности «печеночных» трансаминаз, следует отменить ингибитор АПФ и обеспечить соответствующий врачебный уход.

Во время больших хирургических операций или при лечении обезболивающими средствами, способными снижать АД, возможно развитие артериальной гипотензии, которую можно корректировать с помощью увеличения объема циркулирующей крови.

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять у пациентов с существенными гемодинамическими нарушениями функции левого желудочка (например, стеноз аорты или митрального клапана, обструктивная кардиомиопатия). В начальной стадии лечения необходимо особенно тщательное медицинское наблюдение.

У некоторых больных, главным образом, у больных с хронической сердечной недостаточностью (а также с почечной недостаточностью, так и без нее), принимавших высокие дозы «петлевых» диуретиков, в случае гипонатриемии или при снижении почечной функции после первой дозы препарата возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Таким образом, назначение таким больным препарата Триапин должно проводиться только после дополнительного анализа состояния и должного титрования доз отдельных компонентов. Триапин можно назначать только в при стабильной гемодинамике. У больных, страдающих артериальной гипертензией без сердечной или почечной недостаточности, возможно развитие артериальной гипотензии, главным образом, в случае сниженного объема крови, обусловленного диуретической терапией, ограниченным содержанием соли в диете, диареей или рвотой.

Больных, для которых снижение АД представляет особую опасность (например, больных с коронарной или цереброваскулярной недостаточностью), следует начинать лечить и проводить подбор необходимых доз этой комбинации с помощью отдельных препаратов фелодипина и рамиприла. Если удастся достичь удовлетворительного по уровню и стабильного АД с помощью доз рамиприла и фелодипина, равных дозам, содержащимся в препарате Триапин, то больного можно перевести на прием фиксированной комбинации. В некоторых случаях фелодипин может вызывать артериальную гипотензию с тахикардией, способной спровоцировать обострение течения стенокардии.

Триапин может вызывать агранулоцитоз и нейтропению. Эти нежелательные реакции были продемонстрированы и при приеме других ингибиторов АПФ: реже у больных без осложнений, и чаще у больных с почечной недостаточностью, особенно, когда последняя сопровождается системным заболеванием соединительной ткани (например, системной красной волчанкой или склеродермией) на фоне лечения иммунодепрессивными средствами. Следует обеспечить контроль числа лейкоцитов у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (коллагенозами), особенно, если болезнь сопровождается нарушением функции почек. После отмены ингибитора АПФ нейтропения и агранулоцитоз обратимы. Если во время лечения препаратом Триапин развиваются такие симптомы, как повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов и (или) воспаление горла, следует обратиться к врачу и сразу же проверить число лейкоцитов.

Во время лечения ингибитором АПФ возможно появление «сухого» кашля, который исчезает после отмены препарата.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь) может привести к усилению гипогликемического действия с риском развития гипогликемии. Этот эффект наиболее выражен в начале лечения и у больных с нарушением функции почек.

Метаболизм фелодипина осуществляется с помощью изофермента CYP3A4. Следовательно, следует избегать комбинаций с препаратами - мощными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4. По той же причине следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока (смотри раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Не рекомендуется комбинировать препараты лития с ингибитором АПФ.

У больных в ходе проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловые мембраны) на фоне приема ингибиторов АПФ (см. также инструкции производителей мембран) были описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся, аллергоподобные (анафилактоидные) реакции повышенной чувствительности, иногда вплоть до развития шока. Необходимо избегать совместного применения препарата Триапин и такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно использование других мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата. Поэтому данный метод не следует применять для пациентов, при лечении которых применяли ингибиторы АПФ.

Подобно другим ингибиторам АПФ возрастает вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых при проведении десенсибилизации (например, пчел и ос).

Данный препарат содержит лактозу. Его нельзя принимать больным с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, недостаточности лактазы и нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты (например, такие симптомы, связанные со снижением АД, как головокружение) могут приводить к нарушению способности к концентрации внимания и замедлять психомоторные реакции, что может повышать риск в ситуациях, когда это имеет особое значение, например при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Противопоказанные комбинации

Мефлохин: риск эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.

Зверобой продырявленный: опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Нерекомендуемые комбинации

Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций вплоть до развития токсического эпидермального некролиза. Кроме того, повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется вальпроевой кислотой). Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

Карбамазепин: повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под действием карбамазепина. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, коррекция их дозы, особенно в начале лечения.

Карбапенемы, монобактамы: меропенем, панипенем, и, по экстраполяции, азтреонам и имипенем: повышением риска появления судорог в связи со снижением концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме крови, может потребоваться коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным средством и после его отмены.

Фелбамат: повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови с риском развития передозировки. Рекомендуется: клинический и лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены).

Фенобарбитал, примидон: повышение концентрации фенобарбитала и примидона в плазме с признаками их передозировки, обычно у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением ее печеночного метаболизма под влиянием фенобарбитала или примидона. Рекомендуется: клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении первых признаков седации, определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в крови.

Фенитоин: изменение концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под влиянием фенитоина. Рекомендуется: клинический мониторинг с определением концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме и при необходимости - коррекция их доз.

Топирамат: риск развития гипераммониемии или энцефалопатии. Рекомендуется: клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии.

Нейролептики, ингибиторы МАО (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины: Вальпроевая кислота потенцирует действие психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Рекомендуется: клинический мониторинг и, при необходимости, коррекция дозы препарата.

Циметидин и эритромицин: повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови.

Зидовудин: вальпроевая кислота может повышать концентрацию зидовудина в плазме, что приводит к повышению токсичности зидовудина.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Нимодипин (перорально и, по экстраполяции, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие уменьшения его метаболизма под влиянием вальпроевой кислоты и повышения концентрации в плазме крови.

Ацетилсалициловая кислота: усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие повышения его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с антикоагулянтами антагонистов витамина К требуется тщательный мониторинг протромбинового индекса.

Прочие формы взаимодействий

Вальпроевая кислота не обладает фермент-индуцирующим эффектом и поэтому не влияет на эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.

Комбинации, применение которых не рекомендуется

• соли калия, калийсберегающие диуретики (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон) - более выраженное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови (при одновременном применении требуется тщательный контроль за концентрацией ионов калия в сыворотке крови);

Фелодипин является субстратом изофермента CYP3A4. Лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, оказывают значительное влияние на плазменную концентрацию фелодипина.

К лекарственным средствам, усиливающим метаболизм фелодипина за счет индукции изофермента CYP 3 A 4, относятся карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и рифампицин, а также зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При назначении фелодипина одновременно с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом AUC (площадь под кривой «концентрация-время») снижается на 93% , а C_max - на 82%. Подобный эффект возможен со зверобоем продырявленным. Следует избегать комбинаций с индукторами изофермента CYP3A4.

К мощным ингибиторам изофермента CYP3A4 относятся азольные противогрибковые средства, макролидные антибиотики, телитромицин и ингибиторы ВИЧ-протеазы. При одновременном применении фелодипина с итраконазолом C_max возрастает в 8 раз, a AUC - в 6 раз. Во время применения фелодипина одновременно с эритромицином показатели C_max и AUC повысились почти в 2.5 раза. Следует избегать комбинаций с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Грейпфрутовый сок подавляет изофермент CYP 3 A 4. Одновременный прием фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и AUC фелодипина, примерно, в 2 раза. Следует избегать этой комбинации.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

• гипотензивные средства (особенно диуретики) и другие препараты, снижающие АД (нитраты, трициклические антидепрессанты) - потенцирование гипотензивных эффектов;
• снотворные, наркотические и обезболивающие средства - могут вызвать более выраженное снижение АД;
• вазопрессорные адреномиметики (эпинефрин) могут вызвать ослабление действия рамиприла;
• аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, системные глюкокортикостероиды и другие препараты, которые могут влиять на гематологические показатели — совместное применение увеличивает риск развития лейкопении;
• литий - повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио-и нейротоксического действия лития;
• гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулин - в связи со снижением под влиянием рамиприла инсулинорезистентности возможно усиление гипогликемического эффекта этих средств вплоть до развития гипогликемии;
• нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин, ацетилсалициловая кислота) - возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и увеличения концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• гепарин - возможное повышение концентрации ионов калия в сыворотке крови;
• натрия хлорид - ослабление гипотензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов сердечной недостаточности;
• этанол - усиление вазодилатации;
• эстрогены - ослабление гипотензивного действия рамиприла (задержка
  жидкости);
• теофиллин - одновременное лечение фелодипином и теофиллином для
  приема внутрь снижает всасывание теофиллина, примерно, на 20%. Это
  явление, вероятно, имеет небольшое клиническое значение;
• такролимус - фелодипин может повысить концентрацию такролимуса. При одновременном применении необходимо следить за концентрацией такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение: в стационаре - промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10-12 ч; наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Как правило, прогноз благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.

Передозировка может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженным снижением АД, брадикардией (иногда тахикардией), атриовентрикулярной блокадой I-III степени, гипокалиемией, желудочковой экстрасистолией, фибрилляцией желудочков, шоком, нарушением электролитного равновесия и почечной недостаточностью.

Первичная детоксикация с помощью, например, промывания желудка, назначения адсорбентов и (или) слабительных средствах (по возможности в первые 30 минут). При выраженном снижении АД: помимо восполнения объема циркулирующей крови и солей может понадобиться назначение α₁-адренергических симпатомиметиков и ангиотензина II. При брадикардии, атриовентрикулярной блокаде или избыточном возбуждении блуждающего нерва ввести атропин. Специфическим антидотом фелодипина являются препараты кальция (при передозировке показано медленное внутривенное введение 10% кальция хлорида или кальция глюконата, с последующим переключением на длительную инфузию).

Опыта в отношении эффективности форсированного диуреза, изменения рН мочи, гемофильтрации или диализа для целей ускоренного выведения рамиприла или рамиприлата нет.