Вальпарин и Филахромин

У взрослых в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

• впервые, выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+), хронический миелоидный лейкоз у детей и взрослых;
• положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
• впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+);
• острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
• рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
• миелодиспластические/мнелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
• системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом;
• гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;
• адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей) (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
• неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
• неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от возраста и массы тела пациента.

Для взрослых начальная доза составляет 600 мг/сут с последующим увеличением дозы на 200 мг каждые 3 дня до достижения оптимального эффекта. Кратность приема - 1-2 раза/сут. Максимально рекомендуемая доза 1-2 г/сут.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.

У пациентов пожилого возраста режим дозирования Вальпарина ХР сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально.

Для детей с массой тела более 20 кг начальная доза - 400 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно до достижения оптимальных значений - обычно 20-30 мг/кг/сут в 1 или 2 приема.

У детей массой тела до 20 кг не следует применять Вальпарин ХР.

Филахромин следует принимать внутрь, во время приема пищи, запивая полным стаканом воды.

Дозы 400 и 600 мг в сутки следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером. Для пациентов (включая детей), которые не могут проглотить капсулу целиком, содержимое капсулы разводят водой или яблочным соком. Получившуюся "суспензию" следует принимать внутрь сразу после приготовления.

При хроническом миелолейкозе (ХМП) рекомендуемая доза Филахромина зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза для взрослых составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.

Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела (мг/м²).

Детям с хронической фазой и фазой акселерации ХМЛ рекомендуется доза 340 мг/м²/сут. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.

Нет данных по применению препарата у детей младше 2-х лет.

При остром лимфобластном лейкозе с (Ph+) рекомендуемая доза Филахромина составляет 600 мг/сут.

При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях (МДС/МПЗ) рекомендуемая доза Филахромина составляет 400 мг/сут.

При неоперабельных и/или метастатических ГИСО рекомендуемая доза Филахромина составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов, препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Филахромина с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

Лечение Филахромином проводят до первых признаков прогрессирования заболевания.

При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.

При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Филахромина составляет 800 мг/сут.

При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза Филахромина составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии, выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Филахромина составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сутки.

При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip likel и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг может быть рассмотрено при недостаточной эффективности и отсутствии побочных эффектов.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени препарат следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения иматиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории пациентов терапию препаратом также можно начинать с дозы 400 мг 1 раз/сут. При плохой переносимости терапии иматинибом начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности увеличена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.

Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата

Лечение должно быть приостановлено при развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в зависимости от тяжести наблюдавшегося серьезного побочного эффекта.

При увеличении концентрации билирубина и активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5 х ВГН и активности трансаминаз печени до значения менее 2.5 х ВГН. Терапию Филахромином следует возобновить с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м² в сутки.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих побочных эффектов.

Рекомендации по уменьшению дозы в соответствии с развитием нейтропении и тромбоцитопении представлены в таблице:

Повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте или к другим компонентам препарата; острый гепатит; хронический гепатит; заболевания печени в анамнезе, порфирия; комбинация с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; не рекомендуется применять в комбинации с ламотриджином.

С осторожностью. Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), органические заболевания головного мозга, заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; гипопротеинемия, умственная отсталость у детей, врожденные ферментопатии, почечная недостаточность.

• детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

Следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

Со стороны центральной нервной системы: атаксия; случаи когнитивных нарушений с прогрессирующим наступлением вплоть до развития полной картины синдрома деменции (обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата); состояния спутанности сознания или конвульсий; ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия); обратимый паркинсонизм; головная боль, головокружение, легкий постуральный тремор и сонливость, изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), дизартрия.

Со стороны пищеварительной системы: часто в начале лечения - гастроинтестинальные нарушения (тошнота, рвота, гастралгия, снижение аппетита или повышение аппетита, диарея), которые обычно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата; нарушение функции печени; панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 месяцев лечения, чаще на 2-12 неделе).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или панцетопиния); тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящие к развитию гипокоагуляции (сопровождается удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью и др.).

Со стороны мочевыводящей системы: энурез; случаи обратимого синдрома Фанкони (неясного генеза).

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение грудных желез, галакторея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит; ангионевротический отек, фотосенсибилизация, случаи токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы.

Лабораторные показатели: изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии (отмены препарата не требуется); возможна гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (требуется дальнейшее обследование); возможно повышение активности «печеночных» трансаминаз; снижение содержания фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроевая кислота обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов); гипонатриемия.

Прочие: тератогенный риск; диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами, алопеция; обратимая или необратимая потеря слуха; периферические отеки; увеличение массы тела; нарушение менструального цикла, аменорея, нарушения со стороны иммунной системы.

В развернутой стадии ХМЛ или ГИСО больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных действий иматиниба из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

Известно, что ежедневный длительный прием иматиниба внутрь у взрослых и детей с ХМЛ в целом переносится хорошо. У большинства пациентов на определенном этапе лечения возможны побочные эффекты легко или умеренно выраженные.

Побочные эффекты сходны у пациентов, получающих иматиниб по различным показаниям.

У пациентов со злокачественными ГИСО реже отмечается миелосупрессия, а внутриопухолевые кровотечения характерны только для данной группы.

Частота развития побочных эффектов и общая частота побочных эффектов различной степени тяжести сходны у пациентов, получающих терапию иматинибом в дозе 400 мг в сутки и 800 мг в сутки.

Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом препарата - проходящие легкая тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, повышенная утомляемость, миалгии и мышечные судороги, сыпь, периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях. Все эти явления легко купируются.

Сочетанные побочные действия, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрая прибавка массы тела с периферическими отеками или без них могут быть в целом квалифицированы как "задержка жидкости". Для устранения вышеуказанных побочных эффектов необходимо на время, прекратить терапию иматинибом, назначить диуретические средства. В некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьезных и даже угрожающих жизни.

Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Определение частоты: очень часто (> 10%), часто (от > 1% и < 10%), нечасто (>0.1% и < 1%), редко (>0.01% и < 0.1%), очень редко (< 0.01%), включая отдельные сообщения.

Инфекционные заболевания: нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония¹, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром распада опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

Нарушения обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышенный аппетит или снижение аппетита, подагра, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль²; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая невропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног (синдром Виттмаака-Экбома), тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко - повышение внутричерепного давления,'судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, конъюнктивит, повышение слезоотделения, "затуманивание" зрения, кровоизлияние под конъюнктиву, сухость конъюнктивы; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, папиллярный отек, ретинальные кровоизлияния, блефарит; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, шум в ушах, потеря слуха, вертиго.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердцебиение, застойная сердечная недостаточность³, отек легких, тахикардия, нарушение проницаемости капилляров; повышение АД, понижение АД, приливы к лицу⁴, тромбозы/эмболии; редко - аритмии, мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияния⁴; редко - гематомы, похолодание конечностей, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот⁵, боли в глотке, или, гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония; редко - плевральная боль, легочный фиброз, плеврит, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, рефлюкс-эзофагит, боли в животе⁶; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, изъязвление слизистой оболочки полости рта, стоматит, сухость во рту, гастрит, панкреатит; нечасто - отрыжка, желудочно-кишечные кровотечения⁷, некроз опухоли, хейлит, асцит, язва желудка, дисфагия, мелена, панкреатит, дивертикулит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, легкое образование гематом, уртикария, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром, Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантемный пустулез, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях⁸; часто - отечность в области суставов; нечасто - ишиалгия, скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит, острый некроз скелетных мышц (рабдомиолиз), миопатия, аваскулярный некроз головки бедренной кости.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны репродуктивной и эндокринной систем: нечасто - гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, снижение потенции, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко - у женщин кровотечение из кисты яичника.

Общие расстройства: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка; нечасто - общее недомогание, боль в груди.

Прочие: очень часто - увеличение массы тела; часто - снижение массы тела; нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназьь и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови; очень редко - анафилактический шок.

¹ Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.
² Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

³ Побочные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации. и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.

⁴ Приливы наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁵ Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с ХМЛ в хронической фазе.

^6/7Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁸ Мышечно-скелетные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях чаще отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁹ Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некрозе печени.

Противосудорожный препарат. Натрия вальпроат повышает содержание гамма-аминобутировой кислоты (GABA) в головном мозге, что соответственно увеличивает содержание GABA в постсинаптических нейронах. Кроме того, натрия вальпроат влияет на перенос ионов калия через мембраны нейронов. В результате происходит подавление развития, а также распространения эпилептического возбуждения по нейронам.

Натрия вальпроат обладает противосудорожной активностью при различных типах эпилепсии у людей. Препарат не обладает выраженным снотворными и седативным эффектами, а также не оказывает угнетающего действия на дыхательный центр. Натрия вальпроат не оказывает отрицательного действия на АД, ЧСС, функцию почек и температуру тела.

Иматиниб избирательно ингибирует фермент Bеr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bеr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bеr-Abl-тирозинкиназу, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. У больных хроническим миелолейкозом иматиниб селективно ингибирует Bеr-Abl-позитивные колонии, обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Иматиниб селективно ингибирует Bеr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромапьных опухолей, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

Всасывание

После приема внутрь таблеток с контролируемым высвобождением C_max в плазме достигается в течение 2-8 ч. Биодоступность препарата - около 100%.

Терапевтическая эффективность проявляется при концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л. В то же время фармакологический и терапевтический эффекты данного препарата с контролируемым высвобождением не всегда зависят от его концентрации в плазме.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 80-90%.

V_d составляет 0.2 л/кг.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и выводится с мочой. Пресистемный метаболизм не отмечается. T_1/2 составляет примерно 8-20 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей T_1/2 уменьшается.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания и замедление скорости всасывания. Коэффицент вариации для показателя AUC составляет 40-60%.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется в основном в печени. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровеносном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного препарата.

Выведение

Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы (кишечником - 68%, почками - 13%). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). T_1/2 иматиниба составляет около 18 ч. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет V_d незначительно увеличивается (на 12%). Значение клиренса иматиниба увеличивается при увеличении массы тела пациента. Однако эти изменения не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела и возраста пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Как и у взрослых, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата после приема внутрь. Установлена кумуляция препарата после повторного приема.

При нарушении функции печени сывороточные концентрации иматиниба могут возрастать. При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1.5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

В исследованиях на животных показано тератогенное действие.

По имеющимся данным, у человека вальпроевая кислота преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особенно укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроевой кислотой.

Учитывая вышеизложенное, при беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроевой кислотой, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия; минимальную эффективную суточную дозу следует разделить на два приема.

В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. они позволяют минимизировать риск возникновения пороков развития нервной трубки.

Вальпроевая кислота может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.

У новорожденного обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком в концентрациях от 1% до 10%. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет.Иматиниб оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

Иматиниб не следует назначать в период беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, при этом следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом следует применять эффективные методы контрацепции.

Известно, что неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком. Женщинам, принимающим Филахромин, следует отказаться от кормления грудью.

Препарат противопоказан детям до 3 лет.

Для детей с массой тела более 20 кг начальная доза - 400 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно до достижения оптимальных значений - обычно 20-30 мг/кг/сут в 1 или 2 приема.

У детей массой тела до 20 кг не следует применять Вальпарин ХР.

До начала лечения и в течение первых 6 месяцев терапии необходим периодический контроль функции печени, особенно у пациентов группы риска.

Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка в печени и особенно - протромбиновый индекс. При значительном снижении концентрации протромбина, выраженном уменьшении содержания фибриногена, факторов свертываемости крови, повышении концентрации билирубина и активности трансаминаз, лечение препаратом Вальпарин следует приостановить. Если пациент получает одновременно салицилаты, то их следует также немедленно отменить, поскольку салицилаты и вальпроевая кислота имеют общие пути метаболизма.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принимать во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска:

• неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;
• рецидив эпилептических припадков на фоне противоэпилептической терапии.

Следует предупредить пациента, а если это ребенок, то его семью, о необходимости незамедлительно ставить в известность врача о возникновении указанных симптомов. Помимо клинического обследования в таких случаях следует немедленно провести анализ функции печени.

В редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда - с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста больных. Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.

Следует подчеркнуть, что при лечении как препаратом Вальпарин , так и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется провести более полное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы при необходимости пересмотреть дозу и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.

Перед началом терапии, перед хирургическим вмешательством, при возникновении гематом или спонтанных кровотечений необходим общий анализ крови (включая определение числа тромбоцитов, времени кровотечения и показателей коагулограммы).

При возникновении на фоне лечения симптоматики "острого" живота и таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или анорексия необходимо определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита. При повышенной активности ферментов поджелудочной железы препарат следует отменить, принимая альтернативные терапевтические меры.

При применении Вальпарина у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется учитывать повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и снизить дозу.

При необходимости назначения препарата пациентам с системной красной волчанкой и другими заболеваниями иммунной системы следует оценить ожидаемый лечебный эффект и возможный риск терапии, поскольку при применении Вальпарина в исключительно редких случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

Во время лечения не допускается прием напитков, содержащих этанол.

Пациентов необходимо предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакции.

Лечение Филахромином следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуется соблюдать ocтopожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта с кожей, со слизистой оболочкой глаз или случайного вдыхания порошка препарата. После вскрытия капсул следует сразу вымыть руки.

Рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

При назначении препарата пациентам с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинические анализы периферической крови и печеночных ферментов.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца.

У пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями следует регулярно определять массу тела, так как при применении иматиниба часто отмечается выраженная задержка жидкости.

При быстром неожиданном увеличения массы тела следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию Филахромином и/или назначить диуретики. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом.

У пациентов с злокачественными ГИСО возможны желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения из опухоли. Отмечаются как внутрибрюшные, так и внутрипеченочные кровотечения, в зависимости от анатомической локализации опухоли.

У пациентов с МДС/МПЗ и высоким уровнем, эозинофилов следует проводить ЭКГ-исследование и определять сывороточную концентрацию тропонина. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных ГКС (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель одновременно с иматинибом.

Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина отмечается менее чем у 3% пациентов с ХМЛ и обычно контролируется снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляет около 1 недели).

Эффективность и безопасность применения Филахромина у детей младше 2-х лет пока не установлена.

Пациентам перенесшим тиреоидэктомию и получающим заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона, так как возможно развитие гипотиреоза.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии и заболеваниями сердца в начале терапии иматинибом, в отдельных случаях, отмечалось развитие кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности, которые купировались введением системных ГКС, мероприятиями направленными на поддержание кровообращения и временной отменой иматиниба.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Конкретных рекомендаций по режиму дозирования Филахромина у больных с нарушением функции почек нет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время данные о возможном влиянии Филахромипа на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов, как головокружение, обморок и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

Противопоказанные комбинации

Мефлохин: риск эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.

Зверобой продырявленный: опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Нерекомендуемые комбинации

Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций вплоть до развития токсического эпидермального некролиза. Кроме того, повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется вальпроевой кислотой). Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

Карбамазепин: повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под действием карбамазепина. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, коррекция их дозы, особенно в начале лечения.

Карбапенемы, монобактамы: меропенем, панипенем, и, по экстраполяции, азтреонам и имипенем: повышением риска появления судорог в связи со снижением концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме крови, может потребоваться коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным средством и после его отмены.

Фелбамат: повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови с риском развития передозировки. Рекомендуется: клинический и лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены).

Фенобарбитал, примидон: повышение концентрации фенобарбитала и примидона в плазме с признаками их передозировки, обычно у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением ее печеночного метаболизма под влиянием фенобарбитала или примидона. Рекомендуется: клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении первых признаков седации, определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в крови.

Фенитоин: изменение концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под влиянием фенитоина. Рекомендуется: клинический мониторинг с определением концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме и при необходимости - коррекция их доз.

Топирамат: риск развития гипераммониемии или энцефалопатии. Рекомендуется: клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии.

Нейролептики, ингибиторы МАО (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины: Вальпроевая кислота потенцирует действие психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Рекомендуется: клинический мониторинг и, при необходимости, коррекция дозы препарата.

Циметидин и эритромицин: повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови.

Зидовудин: вальпроевая кислота может повышать концентрацию зидовудина в плазме, что приводит к повышению токсичности зидовудина.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Нимодипин (перорально и, по экстраполяции, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие уменьшения его метаболизма под влиянием вальпроевой кислоты и повышения концентрации в плазме крови.

Ацетилсалициловая кислота: усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие повышения его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с антикоагулянтами антагонистов витамина К требуется тщательный мониторинг протромбинового индекса.

Прочие формы взаимодействий

Вальпроевая кислота не обладает фермент-индуцирующим эффектом и поэтому не влияет на эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.

Увеличение концентрации иматиниба в плазме крови возможно при одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) вследствие замедления метаболизма иматиниба. Необходима осторожность при сочетанном применении Филахромина с препаратами - ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона, рифампицина, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона или лекарственными средствами на основе зверобоя продырявленного) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение концентрации симвастатина в крови, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин и пимозид).

Иматиниб может увеличивать сывороточные концентрации других лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазолобензодиазепины, дигидропиридины, блокаторы медленных кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).

Иматиниб in vitro ингибирует также CYP2C9 и CYP2C19.

При одновременном применении с варфарином возможно увеличение протромбинового времени. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии иматинибом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина.

При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими лекарственными средствами, в высоких дозах возможно развитие транзиторной гепатотоксичности в виде повышения активности трансаминаз печени и гипербилирубинемии.

При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут оказывать гепатотоксическое действие, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим надо учитывать возможность усиления эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с иматинибом.

При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки совместно с метопрололом, субстратом фермента CYP2D6, . отмечалось умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением C_max и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их совместном применении с иматинибом, не требуется коррекции режима дозирования.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронирование парацетамола. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении иматиниба и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба совместно с парацетамолом.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение: в стационаре - промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10-12 ч; наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Как правило, прогноз благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.

В клинической практике отмечались случаи передозировки иматиниба. В целом исход передозировки был благоприятным (отмечалось улучшение состояния пациентов). Антидот к иматинибу не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Передозировка у взрослых

При приеме иматиниба в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза наблюдались тошнота, рвота, диарея; кожная сыпь, эритема, отеки, припухлость суставов, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита.

При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг/сут в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгии, желудочно-кишечные боли, повышение концентраций в крови креатинфосфокиназы и билирубина. При применении иматиниба в дозе 6400 мг однократно у пациента развились тошнота, рвота, абдоминальная боль, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности трансаминаз печени.

При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.

Передозировка у детей и подростков

При приеме иматиниба в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме иматиниба в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались диарея и снижение числа лейкоцитов.