Вальпарин и Генолар

У взрослых в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС у пациентов в возрасте 6 лет и старше.

Лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов, у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от возраста и массы тела пациента.

Для взрослых начальная доза составляет 600 мг/сут с последующим увеличением дозы на 200 мг каждые 3 дня до достижения оптимального эффекта. Кратность приема - 1-2 раза/сут. Максимально рекомендуемая доза 1-2 г/сут.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.

У пациентов пожилого возраста режим дозирования Вальпарина ХР сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально.

Для детей с массой тела более 20 кг начальная доза - 400 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно до достижения оптимальных значений - обычно 20-30 мг/кг/сут в 1 или 2 приема.

У детей массой тела до 20 кг не следует применять Вальпарин ХР.

Вводят п/к. Дозу и частоту введения определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг). В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 недели соответствии со схемой лечения. Дозу следует корректировать при значительных изменениях массы тела.

Повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте или к другим компонентам препарата; острый гепатит; хронический гепатит; заболевания печени в анамнезе, порфирия; комбинация с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; не рекомендуется применять в комбинации с ламотриджином.

С осторожностью. Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), органические заболевания головного мозга, заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; гипопротеинемия, умственная отсталость у детей, врожденные ферментопатии, почечная недостаточность.

Повышенная чувствительность к омализумабу; пациенты с атопической бронхиальной астмой в возрасте до 6 лет; пациенты с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет.

Со стороны центральной нервной системы: атаксия; случаи когнитивных нарушений с прогрессирующим наступлением вплоть до развития полной картины синдрома деменции (обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата); состояния спутанности сознания или конвульсий; ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия); обратимый паркинсонизм; головная боль, головокружение, легкий постуральный тремор и сонливость, изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), дизартрия.

Со стороны пищеварительной системы: часто в начале лечения - гастроинтестинальные нарушения (тошнота, рвота, гастралгия, снижение аппетита или повышение аппетита, диарея), которые обычно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата; нарушение функции печени; панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 месяцев лечения, чаще на 2-12 неделе).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или панцетопиния); тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящие к развитию гипокоагуляции (сопровождается удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью и др.).

Со стороны мочевыводящей системы: энурез; случаи обратимого синдрома Фанкони (неясного генеза).

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение грудных желез, галакторея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит; ангионевротический отек, фотосенсибилизация, случаи токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы.

Лабораторные показатели: изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии (отмены препарата не требуется); возможна гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (требуется дальнейшее обследование); возможно повышение активности «печеночных» трансаминаз; снижение содержания фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроевая кислота обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов); гипонатриемия.

Прочие: тератогенный риск; диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами, алопеция; обратимая или необратимая потеря слуха; периферические отеки; увеличение массы тела; нарушение менструального цикла, аменорея, нарушения со стороны иммунной системы.

Определение категорий частоты развития нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (<1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, включая вирусной этиологии, инфекции мочевыводящих путей; редко – паразитарные инвазии.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции и другие аллергические состояния, включая ангионевротический отек, возникновение антител к омализумабу; частота неизвестна - анафилаксия и анафилактоидные реакции (отмечались как при первом, так и при повторном применениях препарата в большинстве случаев в течение 2 ч после п/к инъекции, у некоторых пациентов спустя более 2 ч после введения омализумаба), сывороточная болезнь (может включать повышение температуры тела, лимфаденопатию), аллергический гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс).

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головная боль в области придаточных пазух носа; нечасто - головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - постуральная гипотензия, "приливы". В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение омализумабом, отмечалось развитие тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в т.ч. летальный исход по неустановленным причинам). При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска, соотношение рисков составило 1.32.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – кашель, аллергический бронхоспазм; редко – отек гортани.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диарея, диспепсические явления. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет часто - боль в верхнем отделе живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, сыпь, зуд, фотосенсибилизация; редко – ангионевротический отек; частота неизвестна.

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна – тяжелая идиопатическая тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль; частота неизвестна – отечность суставов.

Общие реакции: часто – повышение температуры тела; нечасто - увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние. В клинических исследованиях у детей 6-12 лет очень часто – повышение температуры тела.

Местные реакции: часто - реакции в месте инъекции, такие как боль, эритема, зуд, отечность, кровотечение, крапивница.

Противосудорожный препарат. Натрия вальпроат повышает содержание гамма-аминобутировой кислоты (GABA) в головном мозге, что соответственно увеличивает содержание GABA в постсинаптических нейронах. Кроме того, натрия вальпроат влияет на перенос ионов калия через мембраны нейронов. В результате происходит подавление развития, а также распространения эпилептического возбуждения по нейронам.

Натрия вальпроат обладает противосудорожной активностью при различных типах эпилепсии у людей. Препарат не обладает выраженным снотворными и седативным эффектами, а также не оказывает угнетающего действия на дыхательный центр. Натрия вальпроат не оказывает отрицательного действия на АД, ЧСС, функцию почек и температуру тела.

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК; селективно связывается с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.

Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций.

При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.

При применении омализумаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической бронхиальной астмой отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы (определяемых как ухудшение течения бронхиальной астмы, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо. При применении омализумаба в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений бронхиальной астмы и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

У пациентов с бронхиальной астмой и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов бронхиальной астмы и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции.

У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI-рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.

Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI-рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов хронической идиопатической крапивницы снижается. Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.

Всасывание

После приема внутрь таблеток с контролируемым высвобождением C_max в плазме достигается в течение 2-8 ч. Биодоступность препарата - около 100%.

Терапевтическая эффективность проявляется при концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л. В то же время фармакологический и терапевтический эффекты данного препарата с контролируемым высвобождением не всегда зависят от его концентрации в плазме.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 80-90%.

V_d составляет 0.2 л/кг.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и выводится с мочой. Пресистемный метаболизм не отмечается. T_1/2 составляет примерно 8-20 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей T_1/2 уменьшается.

После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, C_max достигается в среднем через 7-8 дней.

При применении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии AUC была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн. дальтон.

После п/к введения кажущийся V_d составлял 78±32 мл/кг. Распределение омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей было сходно с таковым у пациентов с атопической бронхиальной астмой.

В экспериментальных исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки крови.

Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. T_1/2 омализумаба из плазмы составляет в среднем 24-26 дней, кажущийся клиренс при C_ss в среднем составлял 2.4-3 мл/кг/сут.

На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ХИК период полувыведения омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3.0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).

Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

В исследованиях на животных показано тератогенное действие.

По имеющимся данным, у человека вальпроевая кислота преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особенно укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроевой кислотой.

Учитывая вышеизложенное, при беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроевой кислотой, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия; минимальную эффективную суточную дозу следует разделить на два приема.

В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. они позволяют минимизировать риск возникновения пороков развития нервной трубки.

Вальпроевая кислота может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.

У новорожденного обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком в концентрациях от 1% до 10%. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Специальных исследований по применению омализумаба у беременных женщин не проводилось. В экспериментальных исследованиях не было выявлено прямого или непрямого отрицательного влияния на течение беременности, развитие эмбриона и плода, течение родов и развитие новорожденных. Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер.

Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Следует учитывать, что человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому омализумаб не следует применять в период грудного вскармливания. В случае необходимости применения омализумаба грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан детям до 3 лет.

Для детей с массой тела более 20 кг начальная доза - 400 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно до достижения оптимальных значений - обычно 20-30 мг/кг/сут в 1 или 2 приема.

У детей массой тела до 20 кг не следует применять Вальпарин ХР.

До начала лечения и в течение первых 6 месяцев терапии необходим периодический контроль функции печени, особенно у пациентов группы риска.

Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка в печени и особенно - протромбиновый индекс. При значительном снижении концентрации протромбина, выраженном уменьшении содержания фибриногена, факторов свертываемости крови, повышении концентрации билирубина и активности трансаминаз, лечение препаратом Вальпарин следует приостановить. Если пациент получает одновременно салицилаты, то их следует также немедленно отменить, поскольку салицилаты и вальпроевая кислота имеют общие пути метаболизма.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принимать во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска:

• неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;
• рецидив эпилептических припадков на фоне противоэпилептической терапии.

Следует предупредить пациента, а если это ребенок, то его семью, о необходимости незамедлительно ставить в известность врача о возникновении указанных симптомов. Помимо клинического обследования в таких случаях следует немедленно провести анализ функции печени.

В редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда - с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста больных. Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.

Следует подчеркнуть, что при лечении как препаратом Вальпарин , так и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется провести более полное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы при необходимости пересмотреть дозу и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.

Перед началом терапии, перед хирургическим вмешательством, при возникновении гематом или спонтанных кровотечений необходим общий анализ крови (включая определение числа тромбоцитов, времени кровотечения и показателей коагулограммы).

При возникновении на фоне лечения симптоматики "острого" живота и таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или анорексия необходимо определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита. При повышенной активности ферментов поджелудочной железы препарат следует отменить, принимая альтернативные терапевтические меры.

При применении Вальпарина у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется учитывать повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и снизить дозу.

При необходимости назначения препарата пациентам с системной красной волчанкой и другими заболеваниями иммунной системы следует оценить ожидаемый лечебный эффект и возможный риск терапии, поскольку при применении Вальпарина в исключительно редких случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

Во время лечения не допускается прием напитков, содержащих этанол.

Пациентов необходимо предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакции.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, а также у пациентов с повышенным риском развития гельминтных инвазий (особенно в эндемичных районах). При применении омализумаба, как и при любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические реакции.

Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности.

Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными.

Не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

В редких случаях наблюдается образование антител к омализумабу.

У пациентов с бронхиальной астмой тяжелой степени в редких случаях может развиваться системный гиперэозинофильный синдром или аллергический эозинофильный гранулематозный васкулит (синдром Чарга-Стросс), для лечения которых обычно применяют терапию системными ГКС.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические лекарственные препараты, в т.ч. омализумаб, могут проявиться или развиться системная эозинофилия или васкулит. Эти случаи, как правило, связаны со снижением дозы пероральных ГКС.

Врачу следует проявлять настороженность к развитию выраженной эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшения течения легочных симптомов, патологии придаточных пазух носа, осложнений со стороны сердца и/или нефропатии у таких пациентов.

В случае развития вышеуказанных нарушений тяжелой степени со стороны иммунной системы следует рассмотреть возможность отмены омализумаба.

У пациентов, получавших терапию гуманизированными моноклональными антителами, в т.ч. омализумабом, в редких случаях наблюдалось развитие сывороточной болезни и подобных ей состояний, что является проявлением отсроченных аллергических реакций 3 типа. Начало развития таких состояний обычно отмечалось на 1-5 день после первой или последующих инъекций, а также при длительной терапии. Симптомы, позволяющие заподозрить развитие сывороточной болезни, включают артрит/артралгию, сыпь (крапивница или другие формы), лихорадку и лимфаденопатию. В качестве профилактики и лечения данной патологии возможно применение антигистаминных препаратов и ГКС. Следует проинформировать пациента о возможности развития данного состояния и предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении возможных симптомов.

Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенной концентрации IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или при пищевой аллергии.

Не следует резко отменять терапию системными или ингаляционными ГКС после начала лечения омализумабом. Дозу указанных препаратов, применяемых одновременно с омализумабом, снижают постепенно под наблюдением врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение, повышенная утомляемость, синкопальные состояния или сонливость следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Противопоказанные комбинации

Мефлохин: риск эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.

Зверобой продырявленный: опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Нерекомендуемые комбинации

Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций вплоть до развития токсического эпидермального некролиза. Кроме того, повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется вальпроевой кислотой). Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

Карбамазепин: повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под действием карбамазепина. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, коррекция их дозы, особенно в начале лечения.

Карбапенемы, монобактамы: меропенем, панипенем, и, по экстраполяции, азтреонам и имипенем: повышением риска появления судорог в связи со снижением концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме крови, может потребоваться коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным средством и после его отмены.

Фелбамат: повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови с риском развития передозировки. Рекомендуется: клинический и лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены).

Фенобарбитал, примидон: повышение концентрации фенобарбитала и примидона в плазме с признаками их передозировки, обычно у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением ее печеночного метаболизма под влиянием фенобарбитала или примидона. Рекомендуется: клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении первых признаков седации, определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в крови.

Фенитоин: изменение концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под влиянием фенитоина. Рекомендуется: клинический мониторинг с определением концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме и при необходимости - коррекция их доз.

Топирамат: риск развития гипераммониемии или энцефалопатии. Рекомендуется: клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии.

Нейролептики, ингибиторы МАО (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины: Вальпроевая кислота потенцирует действие психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Рекомендуется: клинический мониторинг и, при необходимости, коррекция дозы препарата.

Циметидин и эритромицин: повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови.

Зидовудин: вальпроевая кислота может повышать концентрацию зидовудина в плазме, что приводит к повышению токсичности зидовудина.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Нимодипин (перорально и, по экстраполяции, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие уменьшения его метаболизма под влиянием вальпроевой кислоты и повышения концентрации в плазме крови.

Ацетилсалициловая кислота: усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие повышения его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с антикоагулянтами антагонистов витамина К требуется тщательный мониторинг протромбинового индекса.

Прочие формы взаимодействий

Вальпроевая кислота не обладает фермент-индуцирующим эффектом и поэтому не влияет на эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение: в стационаре - промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10-12 ч; наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Как правило, прогноз благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.