Вальпарин и Изозид Комп.

У взрослых в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее);
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:

• лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические); синдром Леннокса-Гасто;
• лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

• туберкулез любой локализации у взрослых и детей: лечение и профилактика, в т. ч. в составе комбинированной терапии.

Режим дозирования подбирают индивидуально в зависимости от возраста и массы тела пациента.

Для взрослых начальная доза составляет 600 мг/сут с последующим увеличением дозы на 200 мг каждые 3 дня до достижения оптимального эффекта. Кратность приема - 1-2 раза/сут. Максимально рекомендуемая доза 1-2 г/сут.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.

У пациентов пожилого возраста режим дозирования Вальпарина ХР сходен с режимом дозирования у взрослых и подбирается индивидуально.

Для детей с массой тела более 20 кг начальная доза - 400 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно до достижения оптимальных значений - обычно 20-30 мг/кг/сут в 1 или 2 приема.

У детей массой тела до 20 кг не следует применять Вальпарин ХР.

Внутрь. Изозид Комп. следует принимать натощак, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды.

Ежедневная доза взрослым составляет 5 мг (3-8 мг) изониазида на килограмм веса тела пациента ежедневно. В среднем это соответствует дневной дозе в 300 мг. При прерывистой, периодической форме лечения доза составляет 15 мг/кг массы тела в неделю.

Детям изониазид назначают из расчета 20 мг/м² поверхности тела, или приблизительно 10 мг/кг веса тела.

Повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте или к другим компонентам препарата; острый гепатит; хронический гепатит; заболевания печени в анамнезе, порфирия; комбинация с мефлохином; комбинация со зверобоем продырявленным; не рекомендуется применять в комбинации с ламотриджином.

С осторожностью. Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), органические заболевания головного мозга, заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; гипопротеинемия, умственная отсталость у детей, врожденные ферментопатии, почечная недостаточность.

• гиперчувствительность;
• эпилепсия;
• эпилептический синдром;
• полиомиелит (в т.ч. в анамнезе);
• бронхиальная астма;
• псориаз;
• хроническая почечная недостаточность;
• макрогематурия;
• гепатит;
• цирроз печени;
• флебит.

С осторожностью: тяжелая форма сердечной недостаточности, артериальная гипертензия, ИБС, распространенный атеросклероз, заболевание нервной системы, гипотиреоз, беременность (не назначать в дозе выше 10 мг/кг).

Одновременное употребление алкоголя способствует усилению гепатотоксических реакций.

Со стороны центральной нервной системы: атаксия; случаи когнитивных нарушений с прогрессирующим наступлением вплоть до развития полной картины синдрома деменции (обратимы в течение нескольких недель или месяцев после отмены препарата); состояния спутанности сознания или конвульсий; ступор или летаргия, иногда приводившая к преходящей коме (энцефалопатия); обратимый паркинсонизм; головная боль, головокружение, легкий постуральный тремор и сонливость, изменения поведения, настроения или психического состояния (депрессия, чувство усталости, галлюцинации, агрессивность, гиперактивное состояние, психозы, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность), дизартрия.

Со стороны пищеварительной системы: часто в начале лечения - гастроинтестинальные нарушения (тошнота, рвота, гастралгия, снижение аппетита или повышение аппетита, диарея), которые обычно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата; нарушение функции печени; панкреатит, вплоть до тяжелых поражений с летальным исходом (в первые 6 месяцев лечения, чаще на 2-12 неделе).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения или панцетопиния); тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящие к развитию гипокоагуляции (сопровождается удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью и др.).

Со стороны мочевыводящей системы: энурез; случаи обратимого синдрома Фанкони (неясного генеза).

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение грудных желез, галакторея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, васкулит; ангионевротический отек, фотосенсибилизация, случаи токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы.

Лабораторные показатели: изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений в анализах функций печени, особенно при политерапии (отмены препарата не требуется); возможна гипераммониемия, связанная с неврологическими симптомами (требуется дальнейшее обследование); возможно повышение активности «печеночных» трансаминаз; снижение содержания фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без клинических проявлений и особенно при высоких дозах (вальпроевая кислота обладает ингибирующим действием на вторую стадию агрегации тромбоцитов); гипонатриемия.

Прочие: тератогенный риск; диплопия, нистагм, мелькание "мушек" перед глазами, алопеция; обратимая или необратимая потеря слуха; периферические отеки; увеличение массы тела; нарушение менструального цикла, аменорея, нарушения со стороны иммунной системы.

Связанное с изониазидом:

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, быстро проходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови в течение первого месяца лечения, гастралгия, токсический гепатит. Редко - стойкое повышение активности ферментов.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, редко – необычная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут участиться припадки. При применении высоких доз изониазида – периферическая невропатия, проявляющаяся парестезиями кожи кистей стоп; гиперрефлексия, тремор, судороги, токсическая энцефалопатия, психоз, бессонница; неврит и атрофия зрительного нерва

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая, сидеробластная и апластическая анемия; тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны системы гомеостаза: ацидоз.

Аллергические реакции: "волчаночноподобный" синдром, кожная сыпь, пурпура, лимфаденопатия, васкулит, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Связанное с пиридоксином:

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва, возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Противосудорожный препарат. Натрия вальпроат повышает содержание гамма-аминобутировой кислоты (GABA) в головном мозге, что соответственно увеличивает содержание GABA в постсинаптических нейронах. Кроме того, натрия вальпроат влияет на перенос ионов калия через мембраны нейронов. В результате происходит подавление развития, а также распространения эпилептического возбуждения по нейронам.

Натрия вальпроат обладает противосудорожной активностью при различных типах эпилепсии у людей. Препарат не обладает выраженным снотворными и седативным эффектами, а также не оказывает угнетающего действия на дыхательный центр. Натрия вальпроат не оказывает отрицательного действия на АД, ЧСС, функцию почек и температуру тела.

[I] - Инструкция по медицинскому применению одобрена фармакологическим комитетом МЗ РФ

Изониазид действует бактерицидно, угнетает синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим компонентом клеточной стенки микобактерий. Особенно активен в отношении быстро размножающихся микроорганизмов (в т.ч. расположенных внутриклеточно).

Пиридоксин играет важную роль в обмене веществ; необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В фосфорилиновой форме пиридоксин является коферментом большого количества ферментов, действующих на неокислительный обмен аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена.

Всасывание

После приема внутрь таблеток с контролируемым высвобождением C_max в плазме достигается в течение 2-8 ч. Биодоступность препарата - около 100%.

Терапевтическая эффективность проявляется при концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40-100 мг/л. В то же время фармакологический и терапевтический эффекты данного препарата с контролируемым высвобождением не всегда зависят от его концентрации в плазме.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 80-90%.

V_d составляет 0.2 л/кг.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и выводится с мочой. Пресистемный метаболизм не отмечается. T_1/2 составляет примерно 8-20 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей T_1/2 уменьшается.

Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. Но показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. T_max — 1-2 ч, C_max после приема внутрь однократной дозы 300 мг — 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная — до 10%. Объем распределения — 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N–ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксичное действие путем образования смешанной окидазной системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием мало N– ацетилтрансферазы. Является ингибитором ферментной системы CYP2C9 и CYP3A2E1 в печени. Е_1/2 для "быстрых ацетиляторов" — 0.5 -1.6 ч; для медленных — 2-5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6.7 ч. Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях T_1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75—95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов — N-ацетилизониазида и изоникотиновои кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у "медленных" — не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

В исследованиях на животных показано тератогенное действие.

По имеющимся данным, у человека вальпроевая кислота преимущественно вызывает нарушение развития нервной трубки: миеломенингоцеле, расщелина позвоночника (1-2%). Описаны случаи лицевой дисморфии и пороков развития конечностей (особенно укорочение конечностей), а также пороки развития сердечно-сосудистой системы.

Риск пороков развития выше при комбинированной противоэпилептической терапии, чем при монотерапии вальпроевой кислотой.

Учитывая вышеизложенное, при беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В период беременности не следует прерывать противоэпилептическое лечение вальпроевой кислотой, если оно эффективно. В таких случаях рекомендуется монотерапия; минимальную эффективную суточную дозу следует разделить на два приема.

В дополнение к противоэпилептической терапии могут быть добавлены препараты фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. они позволяют минимизировать риск возникновения пороков развития нервной трубки.

Вальпроевая кислота может вызывать геморрагический синдром у новорожденных, что, по-видимому, связано с гипофибриногенемией. Были отмечены случаи развития афибриногенемии с летальным исходом. Возможно, это связано с уменьшением ряда факторов свертывания крови.

У новорожденного обязательно проводят определение числа тромбоцитов, уровня фибриногена в плазме и факторов свертывания крови.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком в концентрациях от 1% до 10%. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

Препарат противопоказан детям до 3 лет.

Для детей с массой тела более 20 кг начальная доза - 400 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно до достижения оптимальных значений - обычно 20-30 мг/кг/сут в 1 или 2 приема.

У детей массой тела до 20 кг не следует применять Вальпарин ХР.

Дозировка для детей:

Изониазид принимается из расчета 20 мг на м² поверхности тела, или приблизительно 10 мг на кг веса тела.

До начала лечения и в течение первых 6 месяцев терапии необходим периодический контроль функции печени, особенно у пациентов группы риска.

Среди классических тестов наиболее важны тесты, отражающие синтез белка в печени и особенно - протромбиновый индекс. При значительном снижении концентрации протромбина, выраженном уменьшении содержания фибриногена, факторов свертываемости крови, повышении концентрации билирубина и активности трансаминаз, лечение препаратом Вальпарин следует приостановить. Если пациент получает одновременно салицилаты, то их следует также немедленно отменить, поскольку салицилаты и вальпроевая кислота имеют общие пути метаболизма.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании. В частности, следует принимать во внимание два фактора, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов, составляющих группу риска:

• неспецифические общие симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, крайняя усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе;
• рецидив эпилептических припадков на фоне противоэпилептической терапии.

Следует предупредить пациента, а если это ребенок, то его семью, о необходимости незамедлительно ставить в известность врача о возникновении указанных симптомов. Помимо клинического обследования в таких случаях следует немедленно провести анализ функции печени.

В редких случаях отмечались тяжелые формы панкреатита, иногда - с летальным исходом. Эти случаи наблюдали независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, хотя риск развития панкреатита снижался с увеличением возраста больных. Недостаточность функции печени при панкреатите повышает риск летального исхода.

Следует подчеркнуть, что при лечении как препаратом Вальпарин , так и другими противоэпилептическими препаратами, может наблюдаться небольшое, изолированное и временное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно в начале лечения, при отсутствии каких-либо клинических симптомов. В этом случае рекомендуется провести более полное обследование (включающее, в частности, определение протромбинового индекса) с тем, чтобы при необходимости пересмотреть дозу и повторить анализы в зависимости от изменения параметров.

Перед началом терапии, перед хирургическим вмешательством, при возникновении гематом или спонтанных кровотечений необходим общий анализ крови (включая определение числа тромбоцитов, времени кровотечения и показателей коагулограммы).

При возникновении на фоне лечения симптоматики "острого" живота и таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или анорексия необходимо определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита. При повышенной активности ферментов поджелудочной железы препарат следует отменить, принимая альтернативные терапевтические меры.

При применении Вальпарина у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется учитывать повышенную концентрацию свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и снизить дозу.

При необходимости назначения препарата пациентам с системной красной волчанкой и другими заболеваниями иммунной системы следует оценить ожидаемый лечебный эффект и возможный риск терапии, поскольку при применении Вальпарина в исключительно редких случаях отмечались нарушения со стороны иммунной системы.

Не рекомендуется назначать препарат пациентам с дефицитом ферментов карбамидного цикла. У таких больных было описано несколько случаев гипераммониемии, сопровождающейся ступором и/или комой.

Во время лечения не допускается прием напитков, содержащих этанол.

Пациентов необходимо предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и рекомендовать соблюдение диеты для сведения к минимуму такого воздействия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакции.

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулезными препаратами.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию активного вещества в крови и моче.

При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение таких реакций, как гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль головокружение, связанных с подавлением активности МАО и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением Cu²⁺могут быть ложноположительными, а на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Лабораторные показатели — АЛТ, ACT, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.

При появлении признаков токсического гепатита препарат отменяют.

Противопоказанные комбинации

Мефлохин: риск эпилептических припадков у больных эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.

Зверобой продырявленный: опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

Нерекомендуемые комбинации

Ламотриджин: повышенный риск тяжелых кожных реакций вплоть до развития токсического эпидермального некролиза. Кроме того, повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется вальпроевой кислотой). Если комбинация необходима, требуется тщательный клинический и лабораторный контроль.

Комбинации, требующие особых предосторожностей

Карбамазепин: повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под действием карбамазепина. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме и, возможно, коррекция их дозы, особенно в начале лечения.

Карбапенемы, монобактамы: меропенем, панипенем, и, по экстраполяции, азтреонам и имипенем: повышением риска появления судорог в связи со снижением концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Рекомендуется: клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме крови, может потребоваться коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения антибактериальным средством и после его отмены.

Фелбамат: повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови с риском развития передозировки. Рекомендуется: клинический и лабораторный контроль и, возможно, пересмотр дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены).

Фенобарбитал, примидон: повышение концентрации фенобарбитала и примидона в плазме с признаками их передозировки, обычно у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме, связанное с усилением ее печеночного метаболизма под влиянием фенобарбитала или примидона. Рекомендуется: клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала или примидона при появлении первых признаков седации, определение концентраций обоих противосудорожных препаратов в крови.

Фенитоин: изменение концентрации фенитоина в плазме, опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты, связанного с усилением метаболизма вальпроевой кислоты в печени под влиянием фенитоина. Рекомендуется: клинический мониторинг с определением концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме и при необходимости - коррекция их доз.

Топирамат: риск развития гипераммониемии или энцефалопатии. Рекомендуется: клинический и лабораторный контроль в течение первого месяца лечения и в случае возникновения симптомов аммониемии.

Нейролептики, ингибиторы МАО (МАО), антидепрессанты, бензодиазепины: Вальпроевая кислота потенцирует действие психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины. Рекомендуется: клинический мониторинг и, при необходимости, коррекция дозы препарата.

Циметидин и эритромицин: повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови.

Зидовудин: вальпроевая кислота может повышать концентрацию зидовудина в плазме, что приводит к повышению токсичности зидовудина.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Нимодипин (перорально и, по экстраполяции, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина вследствие уменьшения его метаболизма под влиянием вальпроевой кислоты и повышения концентрации в плазме крови.

Ацетилсалициловая кислота: усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие повышения его концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с антикоагулянтами антагонистов витамина К требуется тщательный мониторинг протромбинового индекса.

Прочие формы взаимодействий

Вальпроевая кислота не обладает фермент-индуцирующим эффектом и поэтому не влияет на эффективность гормональных контрацептивов, содержащих комбинации эстрогена и прогестерона.

Изониазид. При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбиноровать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из–за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Пиридоксин. Усиливает действие диуретиков; ослабляет активность леводопы. Изоникотина гидразид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом; описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга.

Лечение: в стационаре - промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10-12 ч; наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем и поддержание эффективного диуреза. В очень тяжелых случаях проводят диализ. Как правило, прогноз благоприятен, однако было описано несколько случаев летального исхода.