Вальправван и Прамипексол

Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.

Частота приема - 2-3 раза/сут во время еды.

В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 50 мг/кг/сут. Применение в дозе более 50 мг/кг/сут возможно при условии контроля концентрации вальпроата в плазме крови. При концентрации в плазме крови более 200 мг/л дозу вальпроевой кислоты следует уменьшить.

Для взрослых при приеме внутрь начальная доза составляет 375 мкг/сут в 3 приема. Дозу следует повышать каждые 5-7 дней до достижения максимального терапевтического эффекта, который наблюдается при приеме 1.5-4.5 мг/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек начальная доза составляет 125 мкг/сут, частота приема 1-3 раза/сут в зависимости от значений КК.

Максимальные дозы: разовая доза – 1.5 мг; суточная доза при КК более 60 мл/мин – 4.5 мг в 3 приема, при КК 35-59 мл/мин – 3 мг в 2 приема, при КК 15-34 мл/мин – 1.5 мг в 1 прием.

Прекращать лечение рекомендуется в течение 1 недели.

Тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; порфирия; геморрагический диатез; выраженная тромбоцитопения; I триместр беременности; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.

Со стороны ЦНС: возможно дрожание кистей или рук; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния, диплопия, нистагм, пятна перед глазами, нарушения координации движений, головокружение, сонливость, головная боль, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность.

Со стороны пищеварительной системы: возможны слабые спазмы в животе или в области желудка, потеря аппетита, диарея, нарушения пищеварения, тошнота, рвота; редко - запоры, панкреатит.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.

Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.

Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, дискинезии, галлюцинации; в отдельных случаях - бессонница. При быстром снижении дозы прамипексола, а также при резкой отмене возможно развитие ЗНС.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях в начале лечения - артериальная гипотензия (особенно при постепенном увеличении дозы в течение слишком короткого времени).

Прочие: в отдельных случаях - периферические отеки.

Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.

Противопаркинсоническое средство, агонист допаминовых рецепторов. Полагают, что механизм действия связан со способностью прамипексола стимулировать допаминовые рецепторы в полосатом теле. Это подтверждается влиянием на уровень импульсации в нейронах полосатого тела за счет активации допаминовых рецепторов в полосатом теле и черном веществе.

Нельзя исключить, что прамипексол ингибирует секрецию пролактина у человека.

Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.

C_ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T_1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

После приема внутрь прамипексол быстро абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме достигается примерно через 2 ч. Абсолютная биодоступность прамипексола превышает 90%. Пища не влияет на степень абсорбции прамипексола, хотя время достижения C_max в плазме увеличивается примерно на 1 ч при приеме препарата во время еды.

C_ss достигается через 2 дня от начала приема прамипексола.

Широко распределяется в организме, V_d составляет около 500 л (коэффициент вариации - 20%). Связывание с белками плазмы - около 15%. Прамипексол накапливается в эритроцитах, что подтверждается соотношением концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме, равным 2.

T_1/2 составляет 8 ч у молодых здоровых добровольцев и около 12 ч у пожилых добровольцев.

Прамипексол выводится преимущественно почками; в моче определяется 90% введенной дозы практически полностью в неизмененном виде. Внепочечные пути выведения могут играть некоторую роль в элиминации прамипексола, хотя в плазме и моче не было обнаружено его метаболитов. Почечный клиренс прамипексола составляет примерно 400 мл/мин (коэффициент вариации - 25%), что примерно в 3 раза выше, чем скорость клубочковой фильтрации. Прамипексол, таким образом, секретируется почечными канальцами, возможно через систему транспорта органических катионов.

Клиренс прамипексола примерно на 30% ниже у женщин, чем у мужчин, но это различие в значительной степени может быть обусловлено различием в массе тела. Отсутствует различие в значениях T_1/2 у мужчин и женщин.

C возрастом клиренс прамипексола снижается, при этом у пожилых лиц (в возрасте 65 лет и старше) T_1/2 увеличивается примерно на 40% (с 8.5 ч до 12 ч), а общий клиренс прамипексола снижается на 30% по сравнению с молодыми, здоровыми добровольцами (в возрасте менее 40 лет).

У пациентов с болезнью Паркинсона клиренс прамипексола может снижаться до 30% по сравнению со здоровыми пожилыми испытуемыми. Причиной этого различия, по-видимому, является снижение функции почек у больных с болезнью Паркинсона.

Фармакокинетика прамипексола у пациентов с недостаточностью функции печени не изучена. Поскольку примерно 90% выделяемой дозы выводится с мочой в неизмененном виде, можно ожидать, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на выведение прамипексола.

При тяжелых нарушениях функции почек (КК около 20 мл/мин) клиренс прамипексола снижается примерно на 75%, при умеренных нарушениях функции почек (КК примерно 40 мл/мин) - на 60%, по сравнению со здоровыми испытуемыми. У таких больных рекомендуется применять препарат в более низкой начальной и поддерживающей дозах. Клиренс прамипексола крайне низок у больных, находящихся на гемодиализе, поскольку при диализе выводятся незначительные количества прамипексола.

Фармакокинетика прамипексола у детей не изучена.

Применение при беременности не рекомендуется, особенно в I триместре. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения прамипексола при беременности не проводилось. Считается, что применение возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли прамипексол с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Безопасность и эффективность применения прамипексола у детей не установлена.

С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.

Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.

В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с КК менее 15 мл/мин опыт применения прамипексола недостаточен.

Безопасность и эффективность применения прамипексола у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от управления автомобилем и других потенциально опасных видов деятельности.

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T_1/2.

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

При одновременном применении с лекарственными средствами, которые выводятся катионной транспортной системой почек, возможно повышение концентрации прамипексола в плазме крови.

При одновременном применении с леводопой возможно развитие дискинезии; с циметидином - уменьшение клиренса прамипексола и увеличение его концентрации в плазме крови.