Вальпроевая кислота и Эффезел

• лечение угревой сыпи с комедонами, папулами и пустулами.

Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.

Частота приема - 2-3 раза/сут во время еды.

В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 50 мг/кг/сут. Применение в дозе более 50 мг/кг/сут возможно при условии контроля концентрации вальпроата в плазме крови. При концентрации в плазме крови более 200 мг/л дозу вальпроевой кислоты следует уменьшить.

Наружно.

Наносить кончиками пальцев тонким слоем на всю пораженную поверхность 1 раз/сут вечером на чистую и сухую кожу, избегая попадания геля в глаза, на губы, слизистые оболочки и уголки носа.

Терапевтический эффект развивается через 1-4 недели лечения. Продолжительность лечения должна устанавливаться врачом на основании клинического состояния пациента.

В случае появлении признаков раздражения кожи рекомендуется применение некомедоногенных косметических средств с увлажняющим действием, в зависимости от степени раздражения кожи число нанесений может быть сокращено (например, через день), лечение может быть временно приостановлено до исчезновения признаков раздражения или полностью прекращено. Возобновление лечения возможно после консультации с врачом.

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Исследования фармакокинетики у пациентов с нарушениями, которые могли бы препятствовать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению препарата Эффезел , в частности, с заболеваниями печени и/или почек в анамнезе, не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения препарата Эффезел у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет не установлена.

Тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; порфирия; геморрагический диатез; выраженная тромбоцитопения; I триместр беременности; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.

• повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из компонентов препарата;
• детский возраст до 9 лет (безопасность и эффективность препарата не установлена).

Со стороны ЦНС: возможно дрожание кистей или рук; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния, диплопия, нистагм, пятна перед глазами, нарушения координации движений, головокружение, сонливость, головная боль, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность.

Со стороны пищеварительной системы: возможны слабые спазмы в животе или в области желудка, потеря аппетита, диарея, нарушения пищеварения, тошнота, рвота; редко - запоры, панкреатит.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.

Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.

Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

При применении препарата Эффезел в месте его нанесения могут возникать следующие нежелательные реакции, представленные в таблице в соответствии с классификацией по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100-<1/10), нечасто (от ≥1/1000-<1/100), редко (от ≥1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

* Данные пострегистрационного наблюдения.

Анафилактические реакции включают генерализованную кожную сыпь или реакции на коже, ассоциированные с нарушениями со стороны дыхательной системы, главным образом с отечностью, ощущением сдавления в горле, затруднением дыхания, крапивницей.

После нанесения препарата Эффезел , как правило, в течение первой недели лечения возможно появление раздражения кожи легкой и умеренной степени выраженности, связанного с признаками и симптомами местной переносимости (покраснение, сухость, шелушение, жжение и болезненность кожи (ощущение покалывания)), которые проходят самопроизвольно и не требуют отмены препарата.

В большинстве случаев наблюдалось легкое жжение в месте нанесения препарата, лишь в нескольких случаях была присвоена вторая или тяжелая степень выраженности данной реакции.

Если любые из указанных побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу.

Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.

Эффезел содержит в своем составе два активных вещества с различными, однако взаимодополняющими, механизмами действия.

Адапален является химически стабильным производным нафтойной кислоты с ретиноидоподобным действием. Адапален действует патогенетически при acne vulgaris: является сильным модулятором процессов клеточной дифференцировки и кератинизации, а также обладает противовоспалительным действием. Механизм действия препарата основан на связывании адапалена со специфическими ядерными рецепторами ретиноевой кислоты. Современные данные позволяют предположить, что при местном применении адапален нормализует процесс дифференцировки эпителиальных клеток фолликулов, снижая таким образом образование микрокомедонов. In vitro адапален угнетает хемотаксический (направленный) и хемокинетический (произвольный) ответы полиморфноядерных лейкоцитов человека, а также угнетает метаболизм арахидоновой кислоты и образование медиаторов воспаления. По данным исследований in vitro адапален угнетает AP-1 факторы, а также экспрессию toll-подобных рецепторов-2. Таким образом, можно сказать, что под влиянием адапалена снижается клеточно-опосредованный воспалительный компонент угревой сыпи.

Бензоил пероксид оказывает противомикробное действие, в частности, в отношении Propionibacterium acnes, присутствующих в сально-волосяном фолликуле при угревой сыпи. Оказывает отшелушивающее и кератолитическое действие. Обладает себостатическим действием, предупреждая чрезмерную выработку кожного сала, сопровождающую угревую сыпь.

Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.

C_ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T_1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

Абсорбция адапалена через кожу очень низка (около 4% применяемой дозы). Экскреция из организма происходит, главным образом, через желчь.

Проникновение бензоила пероксида через кожу низкое. Он полностью превращается в бензойную кислоту, которая быстро выводится из организма.

Применение при беременности не рекомендуется, особенно в I триместре. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Беременность

Исследования на животных, в которых адапален принимался внутрь в высоких дозах, показали токсическое действие на репродуктивную систему. Клинический опыт наружного применения комбинации адапалена и бензоила пероксида при беременности носит ограниченный характер, однако небольшое количество имеющихся данных, собранных у пациенток, получавших препарат на ранних сроках беременности, не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии.

В связи с ограниченным характером имеющихся данных, а также вследствие возможного незначительного проникновения адапалена через кожу, Эффезел не следует применять во время беременности. В случае наступления беременности лечение следует прекратить.

Период грудного вскармливания

Исследований проникновения препарата в молоко животных или человека после накожного нанесения геля Эффезел не проводилось. Поскольку системная экспозиция комбинации адапалена и бензоила пероксида у кормящих женщин незначительна, никакого влияния на находящихся на грудном вскармливании младенцев не ожидается.

Эффезел можно применять в период грудного вскармливания. Следует избегать контакта новорожденного с препаратом, нанесения препарата на грудь.

Противопоказание: детский возраст до 9 лет (безопасность и эффективность препарата не установлена).

Безопасность и эффективность применения препарата у пожилых пациентов в возрасте ≥65 лет не установлена.

С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.

Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.

В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Не следует наносить гель Эффезел на экзематозно измененную или поврежденную в результате травм (порезы или ссадины) кожу и кожу с солнечными ожогами.

Следует избегать контакта с глазами, ротовой полостью, ноздрями и другими слизистыми оболочками. При попадании препарата в глаза немедленно промыть их теплой водой.

Препарат содержит пропиленгликоль (E1520), который может вызвать раздражение кожи. При подозрении на повышенную чувствительность к какому-либо из ингредиентов препарата применение геля Эффезел следует прекратить.

Как и при применении других наружных ретиноидов, использование депиляции не рекомендуется на участках кожи, на которые наносится препарат Эффезел .

Следует избегать чрезмерного воздействия солнечного света или УФ-излучения.

Следует избегать контакта с какими-либо окрашенными материалами (включая волосы и окрашенные ткани), поскольку это может привести к изменению их цвета или обесцвечиванию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Гель Эффезел не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T_1/2.

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.

На основании имеющегося опыта применения адапалена и бензоила пероксида взаимодействие с другими лекарственными средствами не выявлены. Тем не менее, не следует одновременно с препаратом Эффезел применять другие ретиноиды или бензоила пероксид, либо препараты с подобным механизмом действия.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими средствами для наружного применения, которые могут вызывать раздражение (медицинское или абразивное мыло и очищающие средства, мыло и косметические средства с сильным подсушивающим эффектом, вяжущие средства, а также препараты с высоким содержанием спирта, специй или лайма), из-за возможного дополнительного раздражающего эффекта.

Всасывание адапалена через кожу незначительное, поэтому его взаимодействие с системными лекарственными средствами маловероятно.

Проникновение бензоила пероксида через кожу незначительно, он полностью метаболизируется до бензойной кислоты, которая быстро выводится из организма. В связи с этим взаимодействие бензойной кислоты с системными препаратами маловероятно.

Острая передозировка препарата при наружном применении маловероятна.

Эффезел следует наносить только 1 раз/сут. Избыточное нанесение препарата на кожу не приведет к более быстрому достижению результата или получению более выраженного эффекта. Однако при этом может развиться покраснение, шелушение или ощущение дискомфорта.

Случайный прием внутрь геля адапалена 0.1% может привести к тем же нежелательным эффектам, что и при чрезмерном приеме внутрь витамина А, в т.ч. тератогенез у женщин детородного возраста. Поэтому у женщин детородного возраста, случайно проглотивших препарат, следует провести тест на беременность.

Лечение: при случайном проглатывании препарата следует провести соответствующую симптоматическую терапию. Для выведения неабсорбированного препарата применяют активированный уголь; рекомендуются общие поддерживающие меры.