Вальпроевая кислота и Кортексин

В составе комплексной терапии у взрослых пациентов:

• нарушения мозгового кровообращения;
• черепно-мозговая травма и ее последствия;
• энцефалопатии различного генеза;
• когнитивные нарушения (расстройства памяти и мышления);
• острые и хронические энцефалиты и энцефаломиелиты;
• эпилепсия;
• астенические состояния.

В составе комплексной терапии у детей и подростков в возрасте до 18 лет:

• сниженная способность к обучению;
• когнитивные нарушения (расстройства памяти и мышления);
• эпилепсия;
• задержка психомоторного и речевого развития;
• различные формы детского церебрального паралича.

Индивидуальный. Для приема внутрь у взрослых и детей с массой тела более 25 кг начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сут. Затем дозу постепенно увеличивают на 200 мг/сут с интервалом 3-4 дня до достижения клинического эффекта. Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг. Для детей с массой тела менее 25 кг и новорожденных средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг.

Частота приема - 2-3 раза/сут во время еды.

В/в (в форме вальпроата натрия) вводят в дозе 400-800 мг или капельно из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36 и 48 ч. При необходимости одновременного применения внутрь и в/в первое введение проводят путем в/в вливания в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.

Максимальные дозы: при приеме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 25 кг - 50 мг/кг/сут. Применение в дозе более 50 мг/кг/сут возможно при условии контроля концентрации вальпроата в плазме крови. При концентрации в плазме крови более 200 мг/л дозу вальпроевой кислоты следует уменьшить.

Препарат вводят в/м, ежедневно в одно и то же время.

Содержимое флакона непосредственно перед инъекцией растворяют в 1-2 мл 0.5% раствора прокаина (новокаина), воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида, направляя иглу к стенке флакона во избежание пенообразования, и вводят однократно: взрослым в дозе 10 мг в течение 10 дней; детям с массой тела более 20 кг - в дозе 10 мг в течение 10 дней; детям с массой тела до 20 кг дозировку подбирает врач индивидуально. При необходимости проводят повторный курс через 3-6 мес.

При полушарном ишемическом инсульте в остром и раннем восстановительном периодах взрослым препарат вводят в дозе 10 мг 2 раза/сут (утром и вечером) в течение 10 дней, с повторным курсом через 10 дней.

Тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции поджелудочной железы; порфирия; геморрагический диатез; выраженная тромбоцитопения; I триместр беременности; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к вальпроевой кислоте.

• повышенная индивидуальная чувствительность к действующему веществу или любым другим вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Со стороны ЦНС: возможно дрожание кистей или рук; редко - изменения поведения, настроения или психического состояния, диплопия, нистагм, пятна перед глазами, нарушения координации движений, головокружение, сонливость, головная боль, необычное возбуждение, двигательное беспокойство или раздражительность.

Со стороны пищеварительной системы: возможны слабые спазмы в животе или в области желудка, потеря аппетита, диарея, нарушения пищеварения, тошнота, рвота; редко - запоры, панкреатит.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, удлинение времени кровотечения.

Со стороны обмена веществ: необычное уменьшение или увеличение массы тела.

Со стороны гинекологического статуса: нарушения менструального цикла.

Дерматологические реакции: алопеция.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Следующие нежелательные реакции, наблюдавшиеся во время клинического применения, перечислены ниже в соответствии с системно-органной классификацией, в порядке убывания частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000).

В случае появления первых признаков аллергической реакции следует прекратить введение препарата и немедленно обратиться за медицинской помощью..

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщать врачу о появлении любых нежелательных реакций.

Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.

Кортексин содержит комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций, проникающих через ГЭБ непосредственно к нервным клеткам. Препарат оказывает ноотропное, нейропротекторное, противосудорожное, антиоксидантное и тканеспецифическое действие.

Ноотропное действие: улучшает высшие функции головного мозга, процессы обучения и памяти, концентрацию внимания, устойчивость при различных стрессовых воздействиях.

Нейропротекторное действие: защищает нейроны от поражения различными эндогенными нейротоксическими факторами (глутамат, ионы кальция, свободные радикалы), уменьшает токсические эффекты психотропных веществ.

Антиоксидантное действие: ингибирует перекисное окисление липидов в нейронах, повышает выживаемость нейронов в условиях оксидантного стресса и гипоксии.

Тканеспецифическое действие: активирует метаболизм нейронов центральной и периферической нервной системы, репаративные процессы, способствует улучшению функций коры головного мозга и общего тонуса нервной системы.

Механизм действия

Механизм действия препарата Кортексин обусловлен активацией пептидов нейронов и нейротрофических факторов мозга; оптимизацией баланса метаболизма возбуждающих и тормозных аминокислот, допамина, серотонина; ГАМК-ергическим воздействием; снижением уровня пароксизмальной судорожной активности мозга, способностью улучшать его биоэлектрическую активность; предотвращением образования свободных радикалов (продуктов перекисного окисления липидов).

Вальпроевая кислота быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ, биодоступность при приеме внутрь составляет около 93%. Прием пищи не влияет на степень всасывания. C_max в плазме крови достигается через 1-3 ч. Терапевтическая концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови составляет 50-100 мг/л.

C_ss достигается на 2-4 день лечения в зависимости от интервалов между приемами. Связывание с белками плазмы составляет 80-95%. Уровни концентрации в спинномозговой жидкости коррелируют с величиной несвязанной с белками фракции. Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется путем глюкуронизации и окисления в печени.

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты выводятся почками. T_1/2 при монотерапии и у здоровых добровольцев составляет 8-20 ч.

При сочетании с другими лекарственными средствами T_1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов.

Состав препарата Кортексин , действующее вещество которого является комплексом полипептидных фракций, не позволяет произвести обычный фармакокинетический анализ отдельных компонентов.

Применение при беременности не рекомендуется, особенно в I триместре. Следует иметь в виду, что вальпроевая кислота может вызывать различные врожденные аномалии, особенно spina bifida.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. Имеются сообщения, что концентрации вальпроата в грудном молоке составляли 1-10% концентрации в плазме крови матери. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Средство противопоказано к применению при беременности (из-за отсутствия данных клинических исследований).

При необходимости назначения средства в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (из-за отсутствия данных клинических исследований).

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту/массе тела дозах и схемах терапии.

С осторожностью применяют у пациентов с патологическими изменениями крови, при органических заболеваниях мозга, заболеваниях печени в анамнезе, гипопротеинемии, нарушениях функции почек.

Пациентам, которые получают другие противосудорожные средства, лечение вальпроевой кислотой следует начинать постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 недели. Затем проводят постепенную отмену других противосудорожных средств. У пациентов, не получавших лечения другими противосудорожными средствами, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 неделю.

Следует иметь в виду, что риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии.

В период лечения необходимо регулярно контролировать функцию печени, картину периферической крови, состояние свертывающей системы крови (особенно в течение первых 6 месяцев лечения).

У детей повышен риск развития тяжелого или угрожающего жизни гепатотоксического действия. У пациентов в возрасте до 2 лет и у детей, получающих комбинированную терапию, риск еще более высок, но с увеличением возраста он снижается.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и других видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Препарат Кортексин следует применять только по назначению врача.

При использовании 0.5% раствора прокаина (новокаина) в качестве растворителя для препарата Кортексин следует придерживаться информации о противопоказаниях, мерах предосторожности и возрастных ограничениях, изложенной в инструкции по применению прокаина (новокаина).

Флакон с растворенным лекарственным препаратом нельзя хранить и использовать после хранения.

В случае пропуска инъекции не рекомендуется вводить двойную дозу, а провести следующую инъекцию как обычно в намеченный день в назначенное время.

Не следует выбрасывать (выливать) препарат в канализацию. Информацию о способе утилизации препарата можно получить у работника аптеки. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения симптомов возбуждающего действия (см. раздел "Побочное действие") препарат может оказывать влияние на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами).

При применении препарата Кортексин у детей следует воздержаться от активностей, связанных с использованием велосипедов, самокатов и других средств передвижения. Родители должны быть предельно внимательны и контролировать ситуацию по отношению безопасности дорожно-транспортного движения детей.

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС.

При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия.

При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов.

При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина.

При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T_1/2.

При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог.

При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови.

При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения).

При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови.

Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови.

При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

Применение местного анестетика лидокаина в качестве растворителя для приготовления раствора лекарственного препарата Кортексин не рекомендуется, т.к. это может быть связано с развитием нежелательных реакций и степенью их проявлений.

Приготовленный раствор препарата Кортексин не рекомендуется смешивать с другими растворами.

Врач должен быть проинформирован обо всех одновременно принимаемых пациентом препаратах.

В настоящее время о случаях передозировки препарата не сообщалось.