Вальсакор Н 320 и Кипролис

В комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и дексаметазоном либо только с дексаметазоном: лечение множественной миеломы у взрослых пациентов, получавших минимум одну линию предшествующей противоопухолевой терапии.

В качестве монотерапии рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Перед началом терапии необходимо скорректировать водно-электролитные нарушения.

Рекомендуется подбор дозы комбинации в зависимости от индивидуального антигипертензивного эффекта. Для снижения риска резкого снижения АД и проявления других нежелательных явлений рекомендуется постепенно повышать дозу комбинации на каждом из этапов подбора дозы.

В случаях, когда это приемлемо, у пациентов с неадекватным контролем АД при монотерапии валсартаном или гидрохлоротиазидом возможен переход на комбинацию с фиксированными дозами активных компонентов с предшествующим этапом титрования доз валсартана и гидрохлоротиазида.

Начальная доза - 80 мг валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида 1 раз/сут. При недостаточной эффективности, можно применять комбинацию 160 мг + валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида. При отсутствии адекватного контроля АД доза комбинации может быть постепенно увеличена. Максимальная суточная доза - 320 мг валсартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида или 320 мг валсартана + 25 мг гидрохлоротиазида.

Максимальное снижение АД обычно достигается за 2-4 недели терапии. Однако некоторым пациентам может потребоваться от 4 до 8 недель лечения для достижения адекватного контроля АД. Это следует принимать во внимание в период титрования дозы.

Терапия должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов.

Вводят в/в в виде инфузии.

Начальная доза - 20 мг/м² (максимальная доза - 44 мг). Увеличение дозы проводится в соответствии со схемой лечения и переносимостью.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Повышенная чувствительность к валсартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида; тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); билиарный цирроз печени; холестаз; тяжелые нарушения функции почек (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²); анурия; рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия; симптоматическая гиперурикемия; одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренным или тяжелым нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²); беременность и планирование беременности; период лактации (грудное вскармливание); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата у данной категории пациентов до настоящего времени не установлены).

С осторожностью

Одновременное применение комбинации с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсберегающими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение содержания калия в крови (например, гепарином).

Пациенты с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, при наличии состояний, сопровождающихся водно-электролитными нарушениями: нефропатия, протекающая с потерей солей, и преренальные (кардиогенные) нарушения функции почек, пациенты с гипокалиемией, гипомагниемией, гипонатриемией, гиперкальциемией.

Пациенты с выраженным дефицитом в организме натрия и/или со снижением ОЦК (например, при лечении диуретиками в высоких дозах), с умеренно выраженными нарушениями функции печени, ХСН III-IV ФК по классификации NYHA, митральным или аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, системной красной волчанкой, первичным гиперальдостеронизмом, сахарным диабетом, гиперурикемией, гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией, у пациентов с закрытоугольной глаукомой, а также у пациентов после трансплантации почки.

Особая осторожность необходима при одновременном применении препарата у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II или ингибиторами АПФ.

Повышенная чувствительность к карфилзомибу, беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

При комбинированном применении с препаратами, увеличивающими риск тромбозов (в частности с гормональными контрацептивами), с препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6, субстратами P-гликопротеина (в частности с дигоксином, колхицином), при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени.

Определение критериев частоты побочных эффектов: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0,01%), частота неизвестна (частоту развития по имеющимся данным установить невозможно).

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение ОЦК.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - парестезия; очень редко - головокружение; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: нечасто - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель; частота неизвестна - некардиогенный отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; очень редко - диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия; очень редко - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек.

Общие реакции: нечасто - повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, повышение билирубина в сыворотке крови, повышение креатинина в сыворотке крови, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации азота мочевины в сыворотке крови, нейтропения.

Побочные эффекты на фоне приема каждого из компонентов комбинации

Валсартан

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - явления гиперчувствительности/аллергические реакции, включая сывороточную болезнь.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови, гипонатриемия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек, кожная сыпь, кожный зуд, буллезный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - почечная недостаточность.

Гидрохлоротиазид

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение концентрации липидов в плазме крови (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида), часто - гипомагниемия и гиперурикемия; редко - гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета, очень редко - гипохлоремический алкалоз.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, иногда в сочетании с пурпурой; очень редко - агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, гемолитическая анемия, лейкопения; частота неизвестна - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Нарушения психики: редко - нарушения сна, депрессия.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, парестезия, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств).

Со стороны сердца: редко - аритмии.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - респираторный дистресс-синдром, включая отек легких и пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита, умеренно выраженная тошнота, рвота; редко - дискомфорт в животе, запор, диарея; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - внутрипеченочный холестаз или желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница и другие виды кожной сыпи; редко - фотосенсибилизация; очень редко - некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобные реакции, обострение кожных проявлений системной красной волчанки, частота неизвестна - многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - импотенция.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения (особенно в первые несколько недель лечения); частота неизвестна - острый приступ закрытоугольной глаукомы.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна — острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - мышечные спазмы.

Общие реакции: частота неизвестна - гипертермия, астения.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекция дыхательных путей; часто - сепсис, инфекция легких, вирусная инфекция, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, гастроэнтерит, вирусная инфекция, назофарингит, ринит; нечасто - колит, ассоциированный с Clostridium difficile.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения, лейкопения; часто - фебрильная нейтропения; нечасто - гемолитико-уремический синдром; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая микроангиопатия.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокалиемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто - дегидратация, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия; нечасто - синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - тревожность, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, периферическая нейропатия, головная боль; часто - парестезия, гипестезия; нечасто - внутричерепное кровоизлияние, нарушение мозгового кровообращения; редко - синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны органов чувств: часто - катаракта, снижение четкости зрения, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, тахикардия, снижение фракции выброса, сердцебиение, тромбоз глубоких вен, артериальная гипотензия, гиперемия; нечасто - остановка сердца, ишемия миокарда, перикардит, выпот в полость перикарда, гипертонический криз, кровотечение; редко - осложненный гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - диспноэ, кашель; часто - тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, свистящее дыхание, легочная гипертензия; нечасто - острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, диарея, запор, боли в животе, тошнота; часто - желудочно- кишечное кровотечение, диспепсия, зубная боль; нечасто - перфорация ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АЛТ и АСТ, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, гипербилирубинемия; нечасто - печеночная недостаточность, холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожные высыпания, кожный зуд, эритема, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине, артралгия, боли в конечности, мышечные спазмы; часто - скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны мочевыводящей системы: очень часто - повышение концентрации креатинина в плазме; часто - острое повреждение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина.

Общие реакции: очень часто - пирексия, периферические отеки, астения, утомляемость, озноб; часто - боли в грудной клетке, боль, реакции в месте инфузии, гриппоподобный синдром, недомогание ; нечасто - полиорганная недостаточность.

Лабораторные показатели: часто - повышение концентрации С-реактивного белка, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме.

Прочие: часто - реакция, связанная с инфузией

Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят блокатор рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.

Ангиотензин II является активным гормоном РААС и образуется из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в различных тканях. Он имеет широкий спектр физиологических эффектов, включающих в первую очередь как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Являясь мощным сосудосуживающим веществом, ангиотензин II вызывает прямой прессорный ответ. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке ионов натрия.

Валсартан - активный специфический блокатор рецепторов ангиотензина II. Он избирательно блокирует рецепторы подтипа АТ₁, которые ответственны за вазопрессорное действие ангиотензина II. Увеличение в сыворотке крови концентрации ангиотензина II вследствие блокады валсартаном AT₁-рецепторов может приводить к стимуляции незаблокированных АТ₂-рецепторов, что уравновешивает вазопрессорные эффекты, связанные с возбуждением АТ₁-рецепторов.

Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.

Т.к. валсартан не ингибирует АПФ, превращающий ангиотензин I в ангиотензин II и вызывающий разрушение брадикинина, развитие побочных эффектов, связанных с накоплением брадикинина, маловероятно.

Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие большое значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na⁺) и хлора (Cl^-). Подавление ко-транспортной системы Na⁺ и Cl^-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Cl^- в данной системе. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается примерно в одинаковой степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение ОЦК, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.

Противоопухолевое средство. Представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеазы других классов.

Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

В/в введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение в дозах ≥15мг/м² вызывало устойчивое (≥80%) ингибирование CT-L активности протеасомы.

Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м^: приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазоподобного комплекса 1 (МЕСL1) иммунопротеасом в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49% соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось 48 ч и более после введения первой дозы карфилзомиба при его введении каждую неделю. Комбинированное применение с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы.

При применении более высокой дозы - 56 мг/м², отмечалось не только более выраженное ингибирование субъединиц CT-L(≥90%), по сравнению с дозами 15-20 мг/м², но также и более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, МЕСL1 и LMP2). Ингибирование субъединиц LMP7, МЕСL1 и LMP2 при применении карфилзомиба в дозе 56 мг/м² увеличилось примерно на 8%, 23% и 34%, соответственно, по сравнению с дозами 15-20 мг/м². Уровень ингибирования протеасом был эквивалентным при режиме введения в виде 2-10-минутной и 30-минутной инфузии для обеих исследованных доз 20 и 36 мг/м².

При совместном применении с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида уменьшается примерно на 30%. Одновременный прием гидрохлоротиазида, со своей стороны, не оказывает существенного влияния на фармакокинетику валсартана. Отмеченное взаимодействие не оказывает влияния на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен выраженный антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов в отдельности, а также эффект плацебо.

После в/в введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м² в течение 2-10 мин C_max и AUC составляли 4232 мг/мл и 379 нг×ч/мл, соответственно. При многократном введении в дозах 15 и 20 мг/м², значения системной экспозиции (AUC) и T_1/2 в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении в дозах от 20 до 56 мг/м² отмечалось дозозависимое повышение экспозиции. При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры T_1/2 и AUC, однако отмечено 2-3 кратное снижение C_max по сравнению с C_max достигнутой при 2-10-минутной инфузии той же дозы. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м², отмечено повышение в 2.5 раза AUC (948 нг×ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м², а C_max (2079 нг/мл) была ниже, по сравнению с дозой 27 мг/м² вводимой в виде инфузии в течение от 2 до 10 мин.

Связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0.4 до 4 мкмоль. Средний V_d карфилзомиба в равновесном состоянии при дозе 20 мг/м² составлял 28 л.

Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и образуемыми человеческими гепатоцитами в условиях in vitro, были фрагменты пептида и диол карфилзомиба, это указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп. Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

После в/в введения в дозах >15 мг/м² карфилзомиб быстро выводится из системного кровотока со значениями T_1/2 <1 ч в первый день первого цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался внепеченочными путями.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста (и/или их партнеры) должны использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения и в течение одного месяца после его завершения. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и еще в течение 3 месяцев после его завершения в том случае, если их партнерша беременна или способна к зачатию, и не пользуется эффективными средствами контрацепции.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Изменения содержания электролитов сыворотки крови

Валсартан. При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.

Гидрохлоротиазид. Тиазидные диуретики из-за способности снижать содержание калия и магния в сыворотке крови должны с осторожностью применяться у пациентов с состояниями, сопровождающимися электролитными нарушениями: нефропатия, сопровождающаяся потерей солей, и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. При возникновении клинических проявлений гипокалиемии (мышечной слабости, парезов, изменений показателей ЭКГ) лечение данной комбинацией следует прекратить. Перед началом применения комбинации необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию. Всем пациентам, принимающим препараты, содержащие тиазидные диуретики, необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови, в особенности калия.

При применении комбинации следует учитывать способность тиазидных диуретиков вызывать гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз, а также усугублять имеющуюся гипонатриемию. Гипонатриемия в этих случаях редко сопровождается неврологической симптоматикой. Необходим регулярный контроль содержания натрия в плазме крови.

Дефицит в организме натрия и/или снижение ОЦК. У пациентов, получающих тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, необходимо наблюдать за появлением клинических симптомов дефицита натрия в организме и/или снижения ОЦК. У пациентов с выраженным дефицитом натрия в организме и/или сниженным ОЦК, например, получающих высокие дозы диуретиков, в редких случаях после начала терапии комбинацией может развиваться выраженное снижение АД, сопровождающееся клиническими проявлениями. До начала лечения комбинацией необходимо скорректировать содержание натрия в организме и/или восполнить ОЦК, в противном случае лечение необходимо начинать под строгим врачебным контролем.

Стеноз почечной артерии

У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием комбинации может сопровождаться повышением концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, поэтому у таких пациентов данную комбинацию следует применять с осторожностью.

Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при приеме других вазодилатирующих средств следует соблюдать осторожность при приеме комбинации у пациентов с аортальным или митральным стенозом и обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Нарушение функции почек

Пациентам со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек (СКФ>30 мл/мин/1.73 м²) изменений дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек при приеме комбинации требуется периодический мониторинг концентрации калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени без сопутствующих явлений холестаза препарат комбинацию следует применять с осторожностью.

Хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (по классификации NYHA ), в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда

У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью), терапия ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Обследование пациентов с недостаточностью кровообращения и пациентов, перенесших инфаркт миокарда, должно включать исследование функции почек.

Системная красная волчанка

Имеются сообщения об обострении и ухудшении течения заболеваний соединительной ткани (например, системной красной волчанки) при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

Другие метаболические нарушения

Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Снижение клиренса мочевой кислоты может привести к гиперурикемии и развитию подагры у предрасположенных пациентов.

Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция почками и могут вызывать незначительное повышение содержания кальция в плазме крови при отсутствии сопутствующих нарушений обмена кальция. Выраженная гиперкальциемия на фоне терапии тиазидным диуретиком (>12 мг/дл) или не отвечающая на отмену препарата может свидетельствовать о наличии сопутствующего нарушения обмена кальция. У нескольких пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией на фоне длительного применения тиазидных диуретиков определяли патологические изменения в паращитовидных железах.

До проведения исследования паращитовидных желез необходимо отменить прием тиазидных диуретиков.

Реакции гиперчувствительности

Возникновение реакций гиперчувствительности на фоне применения гидрохлоротиазида наиболее часто отмечалось у пациентов с аллергическими реакциями и бронхиальной астмой в анамнезе.

При лечении валсартаном были сообщения о развитии ангионевротического отека, сопровождающегося отеком гортани и голосовых складок, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых пациентов из этой группы возникал ранее ангионевротический отек на фоне приема других лекарственных средств, в т. ч. ингибиторов АПФ. При развитии ангионевротического отека комбинацию следует немедленно отменить, дальнейшее применение комбинации противопоказано.

Реакции фоточувствительности

При приеме тиазидных диуретиков сообщалось о развитии реакций фоточувствительности. В случае развития реакций фоточувствительности рекомендуется прекратить прием комбинации. В случае необходимости возобновления приема диуретика необходимо избегать воздействия УФ излучения.

Острый приступ закрытоугольной глаукомы

На фоне применения гидрохлоротиазида отмечались случаи транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Фактором риска острого развития закрытоугольной глаукомы могу быть данные анамнеза об аллергических реакциях на сульфаниламид и пенициллин. Симптомы: внезапное начало, резкое снижение зрения или боль в глазу, обычно возникающие в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Нелеченная закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо прекратить прием гидрохлоротиазида. Дополнительное медикаментозное или хирургической лечение может потребоваться, если внутриглазное давление после отмены препарата не снижается.

Результаты допинг-контроля

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии данной комбинацией возможны головокружение или обморок, с осторожностью следует применять у пациентов, которые занимаются управлением транспортных средств и другими потенциально опасными видами деятельности.

Поскольку карфилзомиб применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо изучить также инструкции по применению этих лекарственных средств.

При введении карфилзомиб отмечались случаи первичного развития или усугубления сердечной недостаточности (в частности, хронической сердечной недостаточности, отека легких, снижения фракции выброса левого желудочка), ишемии миокарда и инфаркта миокарда. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения, сообщалось о летальных случаях сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.

Хотя перед началом введения в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объема инфузионной терапии.

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени тяжести, необходимо отменить карфилзомиб до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск. Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (> 75 лет). Пациенты с симптомами сердечной недостаточности III-IV ФК по классификации NYHA, недавно перенесшие инфаркт миокарда (в течение последних 4 месяцев), а также пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмией должны проходить полное медицинское обследование перед началом терапии карфилзомибом. Эта оценка должна оптимизировать состояние пациента при особом внимании к контролю АД и инфузионной терапии. Впоследствии пациентам следует проводить терапию с осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Нельзя исключать вероятность влияния карфилзомиба на интервал QT.

При развитии легочной токсичности следует провести клиническое обследование пациента и прекратить применение карфилзомиба до разрешения этого состояния. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

При развитии легочной гипертензии следует провести клиническое обследование пациента и прекратить применение карфилзомиба до разрешения этого состояния. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

При появлении одышки показано обследование с целью исключения кардиопульмональных осложнений, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. В случае развития одышки 3 или 4 степени тяжести применение карфилзомиба прекращают до тех пор, пока одышка не купируется или параметры дыхания не восстановятся до исходного уровня. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуется контролировать артериальную гипертензию до начала лечения. Всем пациентам показан регулярный осмотр с целью выявления артериальной гипертензии и назначения лечения, если в этом возникнет необходимость. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, требуется коррекция дозы карфилзомиба. В случае диагностирования гипертонического криза применение карфилзомиба прекращают до тех пор, пока гипертонический криз не будет купирован или показатели АД не восстановятся до исходного уровня. Решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск.

Острая почечная недостаточность чаще диагностировалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой на поздней стадии, получавших монотерапию карфилзомибом. Показатели функции почек необходимо контролировать хотя бы раз месяц или так часто, как это предусмотрено клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с более низким исходным КК. В случае необходимости дозу карфилзомиба уменьшают или отменяют его.

Пациенты, имеющие высокую опухолевую массу, по-видимому, имеют более высокий риск синдрома лизиса опухоли (СЛО). Необходимо обеспечить адекватную гидратацию перед введением карфилзомиба в цикле I терапии, а также, при необходимости, при последующих циклах. У пациентов, имеющих высокий риск развития СЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты. В процессе лечения необходим мониторинг признаков СЛО, в т.ч. регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватная коррекция выявленных изменений. Необходимо отменить карфилзомиб до разрешения симптомов СЛО.

Инфузионные реакции могут развиваться немедленно после или в течение 24 ч после введения карфилзомиба. С целью снижения частоты и степени тяжести реакций, перед введением карфилзомиба производится введение дексаметазона в качестве премедикации.

Карфилзомиб вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в день 8 и день 15 каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла. Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении карфилзомибом. При необходимости требуется уменьшение дозы или отмена карфилзомиба.

Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболии, в том числе с тромбозом в анамнезе, показан тщательный мониторинг. Необходимо минимизировать все модифицируемые факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Также следует с осторожностью подходить к сочетанному применению других препаратов, которые могут повысить риск тромбоза (например, средства для стимуляции эритропоэза или препараты гормонозаместительной терапии). Пациентам и лечащим врачам рекомендуется проявлять особое внимание к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что в случае развития таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, кровохарканье, отеки на руках или ногах, или боль в конечностях, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Следует рассмотреть вопрос о назначении профилактики тромбоза, в каждом конкретном случае после оценки соотношения польза/риск.

При повышении активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови в случае необходимости требуется уменьшение дозы или отмена карфилзомиба. Мониторинг активности печеночных ферментов и билирубина следует контролировать в начале лечения и ежемесячно во время лечения карфилзомибом, вне зависимости от исходных значений.

У пациентов, получавших карфилзомиб, регистрировались случаи тромботической микроангиопатии, включая случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). Некоторые из этих случаев имели смертельный исход.

Необходимо тщательное наблюдение на предмет появления симптомов тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). При подозрении на этот диагноз следует отменить карфилзомиб и провести соответствующее обследование. Если диагноз ТТП/ГУС не подтвердился, то карфилзомиб можно возобновить. Безопасность повторного применения карфилзомиба у пациентов, перенесших ТТП/ГУС, не установлена.

У пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). СЗОЭ, ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением артериального давления, для подтверждения диагноза выполняется нейровизуализация.

При подозрении на синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) применение карфилзомиба следует прекратить. Безопасность повторного применения карфилзомиба у пациентов, перенесших СЗОЭ, не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Карфилзомиб оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.
Учитывая возможные побочные реакции, в период лечения пациентам рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Препараты лития - при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и связанное с этим усиление токсических проявлений. Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с данной комбинацией, поскольку почечный клиренс препаратов лития снижается под воздействием тиазидных диуретиков. Одновременное применение комбинации валсартан + гидрохлоротиазид противопоказано.

Гипотензивные препараты - возможно усиление антигипертензивного эффекта при совместном применении с другими средствами, снижающими АД (ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, прямые ингибиторы ренина, блокаторы рецепторов ангиотензина II).

Прессорные амины - возможно ослабление действия прессорных аминов (норэпинефрина, эпинефрина), не требующее прекращения совместного применения.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 - могут ослаблять антигипертензивный эффект как антагонистов рецепторов ангиотензина II, так и гидрохлоротиазида при одновременном приеме. Одновременный прием комбинации валсартан+ гидрохлоротиазид и НПВС может привести к нарушению функции почек и повышению содержания калия в сыворотке крови. При необходимости совместного применения данной комбинации и НПВС перед началом лечения необходимо оценить функцию почек и скорректировать водно-электролитные нарушения.

Калийсодержащих заменителей пищевой соли; других лекарственных средств, повышающих содержание калия в сыворотке крови (например, гепарина) требует соблюдения мер предосторожности (в т.ч. частого определения содержания калия в крови).

Лекарственные препараты, которые способны вызывать гипокалиемию - риск гипокалиемии, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении ГКС, слабительных средств, АКТГ, амфотерицина В, карбеноксолона, пенициллина, ацетилсалициловой кислоты или ее производных и антиаритмических препаратов.

Двойная блокада РААС - при лечении препаратами, влияющими на РААС, особенно при их комбинации, у чувствительных пациентов сообщалось о выраженном снижении АД, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушении функции почек (включая острую почечную недостаточность). Одновременное применение комбинации валсартан + гидрохлоротиазид противопоказано.

Требуется соблюдать осторожность при комбинации блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, с другими препаратами, блокирующими РААС, такими как ингибиторы АПФ или алискирен. Одновременный прием блокаторов рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1.73 м²) противопоказан.

Белки-переносчики - по результатам исследования in vitro на культурах гепатоцитов валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное назначение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (С_max и AUC). Одновременное применение противопоказано.

Курареподобные миорелаксанты - тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов. Одновременное применение противопоказано.

Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови - гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими противосудорожными препаратами (карбамазепин). Следует соблюдать осторожность при длительном совместном назначении гидрохлоротиазида вместе с вышеуказанными препаратами.

Лекарственные средства, способные спровоцировать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" - антиаритмических средства класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические средства класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид), соталол; некоторые антипсихотические средства (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пиозид, галоперидол, дроперидол); другие препараты (бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин в/в). Ввиду риска развития гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью одновременно с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Гипогликемические средства - тиазидные диуретики могут изменять толерантность к глюкозе, в связи с чем может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска развития молочнокислого ацидоза, вызванного возможными нарушениями функции почек, связанными с приемом гидрохлоротиазида.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид - одновременный прием тиазидных диуретиков, в т.ч. гидрохлоротиазида, с бета-адреноблокаторами может увеличить риск развития гипергликемии. Тиазидные диуретики, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут усилить гипергликемический эффект диазоксида.

Противоподагрические препараты (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол) - может потребоваться коррекция дозы урикозурических средств (пробенецид или сульфинпиразон), поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Одновременный прием тиазидных диуретиков, в т.ч.гидрохлоротиазида, может повысить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений сердечного ритма у пациентов, получающих сердечные гликозиды.

Н- и м-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут повышать биодоступность гидрохлоротиазида, что связано со снижением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут снижать биодоступность гидрохлоротиазида.

Колестирамин и колестипол могут нарушать абсорбцию одновременно применяемых препаратов. Интервал между приемами должен составлять 4-6 ч.

Витамин D и соли кальция - одновременный прием гидрохлоротиазида с витамином D или препаратами кальция может приводить к гиперкальциемии, вследствие усиления реабсорбции кальция.

Циклоспорин - при одновременном применении гидрохлоротиазида и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения течения подагры.

Метилдопа - сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном назначении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, может привести к увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием, (например, циклофосфамида, метотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия.

Этанол, барбитураты и наркотические средства - совместное применение с гидрохлоротиазидом может потенцировать развитие ортостатической гипотензии.

При приеме йодоконтрастных веществ в высоких дозах на фоне сниженного ОЦК в виду приема диуретиков существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности.

Неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2В6 в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении карфилзомиба с препаратами, являющимися субстратами этих изоферментов, в частности с пероральными контрацептивами.