Вальсакор и Вудистав

Лечение артериальной гипертензии.

Лечение хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по классификации NYHA) у пациентов, получающих традиционную терапию диуретиками, препаратами наперстянки, а также ингибиторами АПФ или бета-адреноблокаторами.

• лечение ВИЧ-инфекции (в комбинации с другими нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы).

Принимают внутрь в дозе 80 мг 1 раз/сут или по 40 мг 2 раза/сут, ежедневно. При отсутствии адекватного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена.

Максимальная суточная доза составляет 320 мг в 2 приема.

Внутрь. Время приема препарата не зависит от времени приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи.

Взрослым с нарушенной функцией почек рекомендуется снижение дозы в зависимости от клиренса креатинина:

Детям с нарушенной функцией почек. Точные рекомендации по корректировке дозы препарата у детей отсутствуют. Возможно снижение дозы и/или увеличение интервала между приемами препарата.

• гиперчувствительность к ставудину и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• дети с массой тела менее 30 кг;
• хроническая почечная недостаточность (ХПН) при КК менее 50 мл/мин;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Алкоголизм, хроническая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, периферическая нейропатия, применение в комбинации с диданозином, панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, постуральное головокружение, постуральная гипотензия.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, повышение уровня билирубина.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек, повышение уровня креатинина и азота мочевины (особенно при хронической сердечной недостаточности).

Со стороны обмена веществ: гиперкалиемия.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, уменьшение гемоглобина и гематокрита.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, сыпь, зуд, сывороточная болезнь, васкулит.

Прочие: утомляемость, общая слабость, кашель, фарингит, повышение риска развития вирусных инфекций.

При применении в комбинации с другими лекарственными средствами со сходной токсичностью риск развития побочных эффектов возрастает.

Периферическая нейропатия является тяжелым и дозозависимым побочным эффектом применения препарата. Риск развития этого эффекта возрастает при одновременном применении с диданозином. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в ступнях ног и меньше в кистях рук. В клинических исследованиях частота проявления этих реакций зависела от дозы и/или от стадии заболевания. На ранних стадиях заболевания эти явления менее частые.

Панкреатит различной степени тяжести, включая летальный исход, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли препарат в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, или от степени иммупосупрессии. При применении препарата в комбинации с диданозином или другими препаратами, обладающими токсическим действием на поджелудочную железу, риск развития панкреатита повышается. Лактат-ацидоз. Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, включая случаи летального исхода, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов при монотерапии или в комбинации с другими антивирусными препаратами, включая ставудин. При применении ставудина в комбинации с диданозином риск нарушения функции печени значительно возрастает. Тошнота, рвота, боли в абдоминальной области, учащенное дыхание или одышка, или мышечная слабость могут указывать на развитие лактат-ацидоза.

Другие побочные эффекты: тромбоцитопения, гепатит, нарушения функции печени, астения, головная боль, бессонница, головокружение, сухость во рту, снижение аппетита, диарея, панкреатит, повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, нейтропения, аллергические реакции (кожная сыпь, лихорадка), артралгия, миалгия, озноб.

Перераспределение жировой клетчатки

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне, уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, «кушингоидное лицо». В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаше при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира).

Мышечная слабость

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими признаками синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонскроза важную роль играют такие факторы, как лечение кортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Дети: в клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической нейропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых. Однако симптомы периферической нейропатии у детей было выявить труднее.

Антигипертензивное средство. Является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Оказывает избирательное антагонистическое действие на AT₁-рецепторы, которые ответственны за реализацию эффектов ангиотензина II.

Вследствие блокады AT₁-рецепторов повышается плазменная концентрация ангиотензина II, который может стимулировать незаблокированные AT₂-рецепторы. Не обладает агонистической активностью в отношении AT₁-рецепторов. Сродство валсартана к AT₁-рецепторам примерно в 20 000 раз выше, чем к AT₂-рецепторам.

Не ингибирует АПФ. Не взаимодействует и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Не оказывает влияния на уровень общего холестерина, ТГ, глюкозы и мочевой кислоты в плазме крови.

Начало антигипертензивного действия валсартана после его применения внутрь в однократной дозе наблюдается в течение 2 ч после приема, максимальный эффект достигается в течение 4-6 ч.

Ставудин - синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудина трифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом диокситимидина трифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Ставудина трифосфат также усиливает термннацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК. Кроме того, ставудина трифосфат подавляет клеточные ДНК-полимеразы β и γ и заметно снижает синтез митохондриальной ДНК.

Изучение подавляющей активности ставудина в комбинации с зидовудином in vitro показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Причем превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, замедляя активность ставудина. Учитывая это, комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуемся. По данным исследований in vitro, фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии препаратов доксорубицина и рибаварина.

После приема внутрь валсартан быстро абсорбируется из ЖКТ, степень всасывания характеризуется индивидуальными различиями. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 23%. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет мультиэкспоненциальный характер (T_1/2 в α-фазе < 1 ч и T_1/2 в β-фазе - около 9 ч), кинетика линейная.

При курсовом применении изменений фармакокинетических параметров не отмечалось.

При приеме валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, при этом примерно через 8 ч после приема концентрации валсартана в плазме одинаковы у пациентов, принимавших его с пищей и натощак. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым уменьшением терапевтического эффекта.

При приеме валсартана 1 раз/сут кумуляция выражена незначительно. Концентрации валсартана в плазме крови у женщин и мужчин были одинаковы.

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, составляет 94-97%. V_d в равновесном состоянии составляет около 17 л.

Плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч. Выводится с калом - 70% и с мочой - 30%, преимущественно в неизмененном виде.

При билиарном циррозе или обструкции желчевыводящих путей AUC валсартана увеличивается приблизительно в 2 раза.

Взрослые. Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 86,4%. После однократно принятой внутрь дозы С_max в плазме крови наблюдается менее, чем через 1 час. Значения С_max возрастают пропорционально увеличению доз препарата. Кумуляции ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдалось. Фармакокинетика ставудина у больных ВИЧ без клинических проявлений, принимавших препарат после или во время приема пищи с высоким содержанием жира или натощак заметно не изменялась.

Кажущийся объем распределения после однократного приема препарата составляет в среднем 66 литров и не зависит от дозы. Препарат в равной степени распределяется между красными и белыми клетками крови. Связывание с белками крови незначительно. После однократной пероральной дозы 40 мг концентрация в спиномозговой жидкости (СМЖ) здоровых добровольцев составляла 63 нг/мл (среднее 44-71 нг/мл) на протяжении 4-5 часов. Отношение СМЖ к концентрации в плазме крови составляло около 40% (среднее 31-45%).

Метаболизм ставудина в организме человека остается неизученным. После приема внутрь T_1/2 препарата составляет 1,44 часа и не зависит от дозы.

Почечный клиренс составляет 40% от общего клиренса и почти в два раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией.

Дети. Абсолютная биодоступность препарата у детей составляет в среднем 76,9%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой взрослых и не зависит от дозы. Концентрации препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% по отношению к концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0,125-2 мг/кг каждые 12 часов не наблюдается. T_1/2 составляет в среднем 1 час. Около 34,5% препарата выводится через почки в неизмененном виде.

Пожилые больные. Фармакокинетика у больных старше 65 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. При нарушенной функции почек клиренс ставудина снижается.

Рекомендуется корректировка дозы (см. Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика препарата имеет сходство у больных с нарушенной и нормальной функцией печени. Больным с нарушенной функцией печени в стабильном состоянии корректировки начальной дозы препарата не требуется.

Валсартан противопоказан к применению при беременности.

Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком у человека. Применение в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях показано, что валсартан выделяется с грудным молоком у крыс.

При гипонатриемии и/или уменьшении ОЦК, а также на фоне терапии высокими дозами диуретиков в редких случаях валсартан может вызвать выраженную артериальную гипотензию. Перед началом лечения следует провести коррекцию нарушений водно-солевого обмена.

У пациентов с реноваскулярной гипертензией, развившейся вторично вследствие стеноза почечной артерии, в период лечения следует регулярно контролировать уровень мочевины и креатинина в сыворотке. Данные о безопасности применения у пациентов с КК менее 10 мл/мин отсутствуют.

С особой осторожностью применяют у пациентов с нарушениями проходимости желчных путей.

Вследствие ингибирования РААС у предрасположенных пациентов возможны изменения функции почек. При применении ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензиновых рецепторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью тяжелого течения наблюдались олигурия и/или нарастание азотемии, редко развивалась острая почечная недостаточность с риском летального исхода.

Безопасность и эффективность применения валсартана у детей не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении валсартана рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля и управлении механизмами.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с диданозином. Чувство онемения, покалывания или боли в конечностях могут указывать на развитие периферической нейропатии, которые могут исчезать сразу после прекращения приема препарата. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения симптомов. Может потребоваться уменьшение дозы до половины рекомендованной. Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, при одновременном назначении с диданозином. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует приостановить. При повторном назначении препарата исключить одновременное применение диданозина и гидроксимочевины. Независимо от того, как применяется препарат Вудистав в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, биохимические показатели функции печени могут повышаться. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

Во время терапии проводят постоянный врачебный контроль функции печени и почек. Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудинсодержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

Не изучено.

При одновременном применении диуретиков в высоких дозах возможно развитие артериальной гипотензии.

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков, гепарина, биологически активных добавок или заменителей соли, содержащих калий, возможно развитие гиперкалиемии.

При одновременном применении с индометацином возможно уменьшение антигипертензивного действия валсартана.

При одновременном применении с лития карбонатом описан случай развития интоксикации литием.

Вудистав не рекомендуется применять одновременно с препаратом зидовудин. Превращение ставудина в активный метаболит снижается в присутствии зидовудина.

Одновременно принимаемые диданозин, ламивудин или нелфинавир не влияют на эффективность препарата Вудистав. Риск развития побочных эффектов препарата Вудистав возрастает при одновременном применении с диданозином.

Ставудин почти не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Не рекомендуется сопутствующий прием препаратов, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, литий, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Периферическая нейропатия и нарушение функции печени.

Лечение: симптоматическое. Ставудин удаляется при гемодиализе (скорость выведения составляет 120±18 мл/мин). Перитониальный диализ не эффективен.