Вамлосет и Кардура

• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия амлодипином и валсартаном.

• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• для лечения задержки оттока мочи и других симптомов, связанных с ДГПЖ;
• артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).

Внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от времени приема пищи 1 раз в сутки.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка препарата Вамлосет, содержащая комбинацию амлодипин/валсартан в дозе 5/80 мг, 5/160 мг, 10/160 мг, 5/320 мг или 10/320 мг. Начинать прием препарата Вамлосет рекомендовано с дозы 5/80 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу можно через 1-2 недели после начала терапии.

Максимальная суточная доза - 5/320 мг (в пересчете по вачсартану) или 10/160 мг (в пересчете по амлодипину) или 10/320 мг.

Особые группы пациентов:

Амлодипин

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы и режима дозирования не требуется.

Валсартан

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с нарушением функции почек (КК > 30 мл/мин) коррекции начальной дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: валсартан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом и холестазом. Максимальная суточная доза валсартана при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести - 80 мг. Препарат Вамлосет в дозе 5/160 мг, 5/320 мг, 10/160 мг и 10/320 мг противопоказан.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Препарат принимают внутрь, утром или вечером.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Рекомендуемая начальная доза препарата Кардура составляет 1 мг 1 раз/сут для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (см. раздел "Особые указания"). В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1-2 недели. Обычно рекомендуемая доза равна 2-4 мг 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Доза варьирует от 1 до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз/сут в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен "первой дозы") (см. раздел "Особые указания"). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6-8 ч. Это требуется в связи с возможностью развития феномена "первой дозы", особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.

В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз/сут. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной - 16 мг, в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз/сут.

Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство, необходимо корректировать дозу препарата Кардура в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.

В случае если терапия препаратом Кардура была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких больных его применяют в обычных дозах.

При применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Опыт применения препарата Кардура у детей отсутствует.

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридинового ряда, валсартану или к другим компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 балов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), коллапс, шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП) и аортальный стеноз тяжелой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Безопасность применения препарата Вамлосет у пациентов после перенесенной трансплантации почки, а также детей и подростков до 18 лет не установлена.

С осторожностью: нарушение функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, а так же при обструктивных заболеваниях желчных путей, нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, хроническая сердечная недостаточность (ХСП) III-IV функционального класса по классификации NYHA, гиперкалиемия, гипонатриемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, сниженный ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), применение у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо отеком на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Также, как и при применении других вазодилататоров, следует соблюдать особую осторожность при применении у пациентов с митральным и аортальным стенозом легкой и умеренной степени.

• тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием опыта применения у данной категории пациентов);
• инфекции мочевыводящих путей;
• анурия;
• прогрессирующая почечная недостаточность;
• гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в т.ч. в анамнезе);
• сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;
• камни в мочевом пузыре;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к хиназолинам, доксазозину или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: митральный и аортальный стеноз, сердечная недостаточность с повышением минутного выброса, правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом, левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения, нарушения мозгового кровообращения, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами ФДЭ5, т.к. может возникать симптоматическая гипотензия, печеночная недостаточность.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1 /1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Препарат Вамлосет

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, грипп.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, нечасто - анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: редко - тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение координации, головокружение, постуральное головокружение, парестезия, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения; редко - нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - обморок.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; редко - выраженное снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель, боль в глотке и гортани.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - эритема, кожная сыпь; редко - экзантема, гипергидроз, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, боль в спине, припухлость суставов; редко - мышечные спазмы, ощущение тяжести во всем теле.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - поллакиурия, полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, повышенная утомляемость, отек лица, ощущение «прилива» крови к коже лица, отеки, периферические отеки, пастозность.

У пациентов, получавших комбинацию амлодипин/валсартан, периферические отеки встречались реже (5,8 %), чем у пациентов, получавших терапию только амлодипином (9%).

Амлодипин

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения иногда с пурпурой.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, бессонница/нарушения сна, лабильность настроения; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - нарушение вкуса, парестезия, обморок, тремор, гипестезия; очень редко - мышечный гипертонус, периферическая невропатия, невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения, нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; очень редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: часто - ощущение «прилива» крови к коже лица, выраженное снижение АД; очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота; нечасто - изменение стула, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение «активности» печеночных ферментов (чаше с явлениями холестаза), повышение концентрации билирубина в плазме крови, гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, экзантема, эритема, реакции фоточувствительности, кожный зуд, гипергидроз, пурпура, кожная сыпь, изменение цвета кожи; очень редко - многоформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивепса-Джонсона, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - отек лодыжек; нечасто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, периферические отеки; нечасто -астения, дискомфорт, недомогание, некардиогенная боль в сердце, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - снижение/повышение массы тела.

Валсартан

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения иногда с пурпурой.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствителыюсть.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение «активности» печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожный зуд. кожная сыпь, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функция почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови.

Дополнительная информация о компонентах препарата

Нежелательные явления, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут иметь место при применении препарата Вамлосет, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.

Амлодипин

часто - сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, боль в животе, тошнота, отеки лодыжек;

нечасто - бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревожность), депрессия, тремор, нарушение вкуса, обморок, гипестезия, нарушения зрения (в т.ч. диплопия), шум в ушах, выраженное снижение АД, одышка, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, кожный зуд, экзантема, миалгия, судороги в мышцах, боль, нарушение мочеиспускания, учащение мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в груди, недомогание, увеличение массы тела, снижение массы тела;

редко - спутанность сознания;

очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, мышечный гипертонус, периферическая нейропатия, инфаркт миокарда, аритмии (включая брадикардию. желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов (чаще всего вследствие холестаза), ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительноеть. Описаны отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан

частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, увеличение содержания калия в сыворотке крови, повышение «активности» печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функции почек, включая почечную недостаточность, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, гиперчувствительность, включая сывороточную болезнь.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

По данным контролируемых клинических исследований у больных с ДГПЖ встречались те же побочные эффекты, что и у больных с артериальной гипертензией.

При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - шум в ушах.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение цветового восприятия; нечасто - синдром атоничной радужки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - метеоризм, запор, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: нечастые - увеличение массы тела.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии; нечасто - гипестезии, тремор.

Со стороны психики: часто - возбуждение, беспокойство, бессонница; нечасто - депрессия.

Со стороны мочевыводящих путей: нечасто - учащение мочеиспускания, полиурия, недержание мочи; очень редко - дизурия, гематурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия, импотенция, приапизм, ретроградная эякуляция.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, ринит; нечасто - кашель, носовое кровотечение; очень редко - обострение имеющегося бронхоспазма.

Со стороны кожных покровов: нечасто - алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура; очень редко - крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия.

Прочие: нечасто - боли различной локализации.

Артериальная гипертензия

В контролируемых клинических исследованиях препарата Кардура наиболее часто встречались побочные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с обмороком) или неспецифических, которые включали:

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - постуральное головокружение (после приема первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения лежа в положение стоя или в положение сидя - к обмороку), сонливость.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.

Прочие: часто - астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.

Следующие побочные реакции отмечалась в процессе маркетингового применения препарата Кардура у больных артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке; нечасто - стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии; очень редко - брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий два активных вещества с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД). Амлодипин, производное дигидропирилина, относится к классу блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК), валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с АД при их раздельном применении.

Фармакодинамика

Амлодипин/Валсартан

Комбинация амлодипина и валсартана аддитивно дозозависимо в терапевтическом диапазоне доз снижает АД. При приеме одной дозы комбинации амлодипии/валсартан гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

Доказана клиническая эффективность комбинации амлодипииа/валсартаиа у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертепзией (среднее диастолическое АД (ДАД) ≥ 95 мм рт.ст. и < 110 мм рт.ст.) без осложнений в сравнении с плацебо.

Уровень снижения АД в положении «сидя» при артериальной гипертензии с ДАД ≥ 110 мм рт.ст. и < 120 мм рт.ст. сравнимо с применением комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и тиазидного диуретика.

Гипотензивный эффект сохраняется длительно. Внезапное прекращение приема препарата не сопровождается резким повышением АД (отсутствует синдром «отмены»). Терапевтическая эффективность не зависит от возраста, пола, расы пациента и индекса массы тела.

При применении комбинированной терапии амлодипин/валсартан достигается сопоставимый контроль АД при меньшей вероятности развития периферических отеков у пациентов с ранее достигнутым контролем АД и выраженными периферическими отеками на фоне терапии амлодипином.

Амлодипин

Амлодипии - производное дигидропиридина, БМКК. оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Иигибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и АД.

Амлодииин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает расширение кровеносных сосудов, что приводит к снижению АД (в положении «лежа» и «стоя»). Снижение АД при длительном применении амлодипина не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и концентрации катехоламинов в плазме крови.

Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с клиническим эффектом, как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Амлодипин, как и другие БМКК, у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывает изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке (или стимуляции): незначительное увеличение сердечного индекса, без существенного влияния па максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt) или конечного диастолического давления (КДД ЛЖ) или конечного диастолического объема ЛЖ (КДО ЛЖ). Применение амлодипина в терапевтическом диапазоне доз не вызывает отрицательного инотропного эффекта, даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикуляриую проводимость у интактных животных или людей. Применение амлодипина в комбинации с бста-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией не сопровождалось нежелательными изменениями на ЭКГ.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией напряжения, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁) для приема внутрь, небелковой природы.

Избирательно блокирует рецепторы подтипа AТ₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышение плазменной концентрации ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов под действием валсартана может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ₂, которые противодействуют эффектам при стимуляции АТ₁-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении АТ₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT₂.

Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты браликинина или субстанции Р, поэтому при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II маловероятно развитие сухого кашля. Доказано, что частота развития сухого кашля при лечении валсартаном значительно ниже в равнении с применением ингибиторов АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении артериальной гииертензии валсартан снижает АД, не влияя на ЧСС.

После приема внутрь разовой дозы валсартана гипотензивный эффект развивается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в течение 4-6 ч. Гипотензивный эффект валсартана сохраняется в течение 24 ч после его приема. При повторном применении валсартана максимальное снижение АД. вне зависимости от дозы, достигается через 2-4 недели и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается значительным повышением АД или другими нежелательными явлениями (синдром «отмены»). .

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Назначение доксазозина больным с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приводит к значительному улучшению уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле предстательной железы и шейке мочевого пузыря.

Доказано, что доксазозин является блокатором α₁-адренорецепторов подтипа 1А, которые составляют приблизительно 70% от всех подтипов α₁-адренорецепторов, находящихся в предстательной железе. Этим и объясняется его действие у пациентов с ДГПЖ.

Поддерживающий эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при длительном применении препарата (например, до 48 мес).

Артериальная гипертензия

Применение доксазозина у больных с артериальной гипертензией приводит к значимому снижению АД в результате уменьшения ОПСС. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в сети сосудов. При приеме препарата 1 раз/сут клинически значимый гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. АД снижается постепенно, максимальный эффект наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата. У больных с артериальной гипертензией АД при лечении доксазозином было одинаковым в положении лежа и стоя.

В отличие от неселективных альфа₁-адреноблокаторов при длительном лечении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддерживающей терапии повышение активности ренина плазмы и тахикардия встречаются нечасто.

Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания ЛПВП к общему холестерину и значительно снижая содержание общих триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим он имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, которые не влияют благоприятно на указанные параметры. Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ИБС, нормализация АД и концентрации липидов на фоне приема доксазозина приводят к снижению риска развития ИБС.

Наблюдалось, что лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, установлено, что доксазозин повышает чувствительность к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может применяться у больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточностью и подагрой.

Исследования in vitro показали антиоксидантные свойства 6’ и 7’-гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 мкмоль.

В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у больных артериальной гипертензией, лечение доксазозином сопровождалось улучшением эректильной функции. Кроме того, у больных, получавших доксазозин, вновь возникшие нарушения эректильной функции отмечались реже, нежели у пациентов, получавших антигипертензивные средства.

Линейность

Фармакокинетика амлодипина и валсартана характеризуется линейностью.

Амлодипин/Валсартан

После приема внутрь комбинации амлодипин/валсартан максимальные концентрации валсартана и амлодипина в плазме крови (C_max) достигаются через 3 ч и 6-8 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них по отдельности.

Амлодипин

Всасывание: после приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Распределение: объем распределения составляет примерно 21 л/кг. По данным in vitro: связь с белками плазмы крови составляет 97,5 %.

Биотрансформация: амлодипин интенсивно (около 90 %) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение: амлодипин выводится из плазмы крови двухфазно, с терминальным периодом полувыведения (T_1/2) от 30 до 50 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения внутрь в течение 7-8 дней. 10 % неизмененного амлодипина и 60 % амлодипина в виде метаболитов выводится почками.

Валсартан

Всасывание: после приема валсартана внутрь C_max достигается через 2-3 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) примерно на 40 %, а C_max - примерно на 50 %. Примерно через 8 ч после приема внутрь плазменные концентрации валсартана в группе пациентов, принимавших с пищей, и в группе, принимавшей натощак, выравниваются. Уменьшение AUC не является клинически значимым, поэтому валсартан можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение: объем распределения валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), в основном с сывороточным альбумином.

Биотрансформация: валсартан не подвергается выраженному метаболизму. Лишь около 20 % принятой дозы определяется в плазме крови в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение: валсартан выводится двухфазно: α-фаза с периодом полувыведения (T_1/2α) менее 1 ч и β-фаза с T_1/2β - около 9 ч. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83 %) и почками (около 13 %). После внутривенного введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30 % общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Дети (возраст до 18 лет)

Нет фармакокинетических данных по применению препарата у данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Время достижения C_max (ТC_max) амлодипина в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

У пациентов пожилого возраста средние значения системного воздействия (AUC) валсартана несколько более выражено, чем у пациентов молодого возраста. Однако это не было клинически значимым. Учитывая хорошую переносимость амлодипина и валсартана у пациентов пожилого возраста и более молодого возраста, рекомендуется применять обычные режимы дозирования.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются. Почечный клиренс валсартана составляет всего примерно 30 % от общего клиренса из плазмы крови, поэтому корреляции между функцией почек и системным воздействием (по значению AUC) валсартана не выявлено.

Не требуется изменений начальной дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин).

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничен. Пациенты с нарушением функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60 %. В среднем, у пациентов с нарушением функции печени легкой (5-6 баплов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов no шкале Чайлд-Пью) степени биодоступность (по значению AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего возраста, пола и массы тела.

Всасывание и распределение

После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; С_max достигается примерно через 2 ч. Доксазозин примерно на 98% связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени. Первичными путями метаболизма доксазозина являются О-деметилирование и гидроксилирование. Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посредством изофермента CYP3A4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5% дозы выводится в неизмененном виде.

Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным T_1/2 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз/сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным фармакокинетических исследований у лиц пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью фармакокинетика доксазозина существенно не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста с нормальной функцией почек.

Имеются лишь ограниченные данные, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 больных с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением AUC на 43% и снижением истинного перорального клиренса на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел "Особые указания").

Беременность

Применение препарата Вамлосет противопоказано при беременности. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода при применении препарата в I триместр беременности. Как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние па ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарат Вамлосет не следует применять во время беременности, а также женщинам, планирующим беременность. При применении средств, воздействующих на РААС,. необходимо проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод во время беременности. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае диагностирования беременности, следует прекратить прием препарата Вамлосет и,. при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию.

Препарат Вамлосет, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказан во II-III триместрах беременности, поскольку может вызвать фетотоксические эффекты (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигогидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию) и гибель плода. Если все же применяли препарат во II-III триместрах беременности, то необходимо провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали препарат Вамлосет во время беременности, должны находиться под наблюдением, т.к. возможно развитие артериальной гипотензии у новорожденного.

Период грудного вскармливания

Не рекомендуется применять препарат Вамлосет в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата Вамлосет в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Хотя в экспериментальных исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека.

Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследования на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке.

Из-за отсутствия адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных или кормящих женщин безопасность применения препарата Кардура во время беременности или в период кормления грудью еще не установлена. В связи с этим во время беременности или в период лактации препарат Кардура можно применять только в том случае, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Пациенты с гипонатриемией и/или уменьшением ОЦК

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, принимающих терапию комбинацией амлодипин/валсартан, в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия.

У пациентов с активированной РААС (например, у пациентов с дегидратацией и/или гипоиатриемиеи. принимающих диуретики в высоких дозах), при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендовано восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности, путем уменьшения доз диуретиков или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением.

При развитии выраженного снижения АД: следует уложить пациента в горизонтатьное положение с приподнятыми ногами и. при необходимости, провести внутривенно инфузию 0.9 % раствора натрия хлорида. Терапию препаратом Вамлосет можно продолжить после стабилизации показателей гемодинамики.

Гиперкалиемия

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, биологически активных добавок, содержащих калий или других препаратов, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин) следует соблюдать осторожность. Необходимо регулярно контролировать содержание ионов калия в плазме крови.

Стеноз почечной артерии

Препарат Вамлосет следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гинертепзией на фоне одностороннего или двустороннего стеноза почечной артерии или стеноза артерии единственной почки, учитывая возможность увеличения сывороточных концентраций мочевины и креатинина.

Состояние после трансплантации почки

Безопасность применения комбинации амлодипин/валсартан у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, не установлена.

Нарушение функции печени

Валсартан преимущественно выводится в неизмененном виде с желчью. У пациентов T_1/2 удлиняется, a AUC - увеличивается. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Вамлосет пациентам с легким (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (7-8 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата Вамлосет у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в плазме крови. Одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Первичный гиперальдостеронизм

Учитывая поражение РААС при первичном гиперальдостеронизме, данным пациентам не следует назначать антагонисты рецепторов ангиотензина II, в том числе валсартан.

Ангионевротический отек

Среди пациентов с ангионевротическим отеком (в том числе отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) на фоне терапии препаратом Вальсакор, наблюдались случаи развития ангионевротического отека в анамнезе, в том числе и на ингибиторы АПФ. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить препарат и исключить возможность повторного применения.

Сердечная недостаточность/перенесенный инфаркт миокарда

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например, при тяжелой ХСН), терапия ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II сопровождается олигурией и/или нарастанием азотемии, а в редких случаях - острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Подобные исходы были описаны при применении валсартана. У пациентов с ХСН или перенесенным инфарктом миокарда всегда следует оценивать функцию почек.

У пациентов с ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA применение амлодипина сопровождалось увеличением частоты развития отека легких по сравнению с плацебо при отсутствии достоверной разницы частоты ухудшения ХСН между двумя группами. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, так как возможно увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода.

Стеноз аортального клапана легкой и умеренной степени и митрального клапана

Как и при применении любых вазодилататоров, следует соблюдать осторожность у пациентов с митральным стенозом и аортальным стенозом легкой и умеренной степени.

Комбинация амлодипин/валсартан изучалась только у пациентов с артериальной гипертензией.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

При применении препарата Вамлосет необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно появления головокружения, утомляемости и тошноты.

Постуральная гипотензия/обморок

Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, у незначительного процента пациентов наблюдалась постуральная гипотензия, проявлявшаяся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком) (см. раздел "Режим дозирования"). Перед началом назначения любого альфа-адреноблокатора пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения препаратом Кардура пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения.

Препарат Кардура следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока.

Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

У больных с ДГПЖ препарат можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД. При применении препарата у больных с ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. При этом у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии.

Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее раковое перерождение.

Доксазозин не влияет на концентрацию ПСА в плазме крови.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома "узкого зрачка") наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение альфа₁-адреноблокаторами. Т.к. интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфа₁-адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.

Совместное применение с ингибиторами ФДЭ5

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ5, поскольку у некоторых пациентов это может привести к симптоматической гипотензии.

Нарушение функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Кардура, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени (см. раздел "Фармакокинетика"), избегая назначения максимальных доз.

Приапизм

Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами, в т.ч. доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения, слабости).

Препарат Вамлосет

Общие лекарственные взаимодействия для препарата Вамлосет (амлолипин/валсартан)

Одновременное применение, требующее внимания

Другие гипотензивные препараты (например, альфа-адреноблокаторы, диуретики) и лекарственные средства, оказывающие гипотензивное действие (например, трщиклические антидепрессанты, альфа-адреноблокаторы для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усилить гипотензивный эффект.

Лекарственные взаимодействия для амлодипина

Нежелательное одновременное применение

Грейпфрут или грейпфрутовый сок: одновременное применение не рекомендуется, учитывая возможность увеличения биодоступности у некоторых пациентов и усиления гипотензивного действия.

Одновременное применение, требующее осторожности

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами пратеазы, верапамилом или дилтиаземом, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин), может привести к значительному увеличению системной экспозиции амлодипина. У пациентов пожилого возраста эти изменения имеют клиническое значение, поэтому необходимы медицинское наблюдение и коррекция дозы. Индукторы изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоии, примидон), рифампицин, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный): следует применять с осторожностью, т.к. при одновременном применении возможно снижение концентрации амлодипина в плазме крови.

Симвастатин

Одновременное повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг увеличивает экспозицию симвастатина на 77 % по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Пациентам, получающим амлодипин. рекомендуется применять симваетатин в дозе не более 20 мг/сут.

Дантролен (внутривенное введение): в экспериментах на животных после приема внутрь верапамила и внутривенного введения даптролеиа наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, ассоциированной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина. у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии.

Одновременное применение, требующее внимания

Другие

В клинических исследованиях амлодипин нет значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного взаимодействия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, маалоксом (алюминий- или магнийсодержащие антацидные препараты, симетикон), циметидином, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для прима внутрь.

Лекарственные взаимодействия для валсартана

Одновременное применение противопоказано

Одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Нежелательное одновременное применение

Литий

Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, т.к. возможно обратимое увеличение концентрации лития в плазме крови и развитие интоксикации. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличить содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин)

При необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Одновременное применение, требующее осторожности

НПВП, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут и неселективные НПВП

При одновременном применении возможно ослабление гипотензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. В начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водно-электролитного баланса.

Ингибиторы белков-переносчиков

По результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1B1 (например, рифампицин, циклоспорин) и ингибитором белка-переносчика MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременной терапии.

Другие: при монотерапии валсартаном не выявлено клинически значимых взаимодействий со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин. фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Совместное применение препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ5 у некоторых пациентов может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел "Особые указания").

В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол (см. раздел "Фармакологическое действие").

Большая (98%) часть доксазозина в плазме крови связана с белками. Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина. В клинической практике препарат Кардура применялся без каких-либо признаков взаимодействия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, антибиотиками, гипогликемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагулянтами.

НПВП (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина.

Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приводить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии.

При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повышается риск ортостатической гипотензии.

При однократном применении препарата Кардура по 1 мг/сут в течение 4 дней при одновременном приеме циметидина в дозе 400 мг 2 раза/сут наблюдалось 10% повышение средних значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня С_max и среднего Т_1/2 доксазозина. Подобное 10% повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема циметидина находится в рамках колебаний вариабельности (27%) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выраженность их действия (необходима коррекция дозы).

Не рекомендуется принимать одновременно с другими блокаторами α-адренорецепторов.

При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, а с ингибиторами – снижение.

Симптомы: данные о случаях передозировки в настоящее время отсутствуют. При передозировке валсартаном можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения. Передозировка амлодипином может привести к выраженному снижению АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии. в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: симптоматическое, характер которого зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина приводило к значительному снижению его всасывания. При выраженном снижении АД на фоне приема препарата Вамлосет необходимо перевести пациента в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы. ОЦК и объема выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) сосудосуживающих средств. Для устранения блокады кальциевых каналов возможно внутривенное введение раствора кальция глюконата.

Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно.

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда сопровождающееся обмороками.

Лечение: необходимо немедленно уложить больного на спину и приподнять ноги, при необходимости провести симптоматическую терапию. Связывание доксазозина с белками плазмы крови высокое, поэтому диализ не эффективен.