Вамлосет и Протубутин

• артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия амлодипином и валсартаном.

• туберкулез (различные формы и локализации), в составе комплексной терапии;
• у больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (с установленной чувствительностью к компонентам препарата);
• хронический полирезистентный туберкулез;
• в эмпирических режимах лечениях остро прогрессирующего туберкулеза у впервые выявленных больных, с высоким риском лекарственной устойчивости в интенсивной фазе лечения;
• туберкулез, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией.

Внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от времени приема пищи 1 раз в сутки.

Рекомендуемая суточная доза - 1 таблетка препарата Вамлосет, содержащая комбинацию амлодипин/валсартан в дозе 5/80 мг, 5/160 мг, 10/160 мг, 5/320 мг или 10/320 мг. Начинать прием препарата Вамлосет рекомендовано с дозы 5/80 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу можно через 1-2 недели после начала терапии.

Максимальная суточная доза - 5/320 мг (в пересчете по вачсартану) или 10/160 мг (в пересчете по амлодипину) или 10/320 мг.

Особые группы пациентов:

Амлодипин

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: следует применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы и режима дозирования не требуется.

Валсартан

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с нарушением функции почек (КК > 30 мл/мин) коррекции начальной дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: валсартан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, билиарным циррозом и холестазом. Максимальная суточная доза валсартана при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести - 80 мг. Препарат Вамлосет в дозе 5/160 мг, 5/320 мг, 10/160 мг и 10/320 мг противопоказан.

Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.

Взрослым внутрь, после еды по 3-4 таблетки в сут однократно. При плохой переносимости допускается прием суточной дозы в 2-3 приема.

• повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридинового ряда, валсартану или к другим компонентам препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 балов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• беременность и период грудного вскармливания;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), применение у пациентов, находящихся на гемодиализе;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), коллапс, шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП) и аортальный стеноз тяжелой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• первичный гиперальдостеронизм;
• одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Безопасность применения препарата Вамлосет у пациентов после перенесенной трансплантации почки, а также детей и подростков до 18 лет не установлена.

С осторожностью: нарушение функции печени легкой (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести, а так же при обструктивных заболеваниях желчных путей, нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, хроническая сердечная недостаточность (ХСП) III-IV функционального класса по классификации NYHA, гиперкалиемия, гипонатриемия, диета с ограничением потребления поваренной соли, сниженный ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), применение у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо отеком на фоне предшествующей терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Также, как и при применении других вазодилататоров, следует соблюдать особую осторожность при применении у пациентов с митральным и аортальным стенозом легкой и умеренной степени.

• гиперчувствительность к компонентам препарата и к рифампицину;
• острый гастрит;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• эрозивно-язвенный колит;
• острый гепатит;
• цирроз печени;
• гиперурикемия;
• подагра;
• ишемическая болезнь сердца;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо –галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст.

С осторожностью: сахарный диабет, тяжелая печеночная/почечная недостаточность.

Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1 /1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (от <1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Препарат Вамлосет

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, грипп.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия, нечасто - анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: редко - тревожность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушение координации, головокружение, постуральное головокружение, парестезия, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения; редко - нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - обморок.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; редко - выраженное снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель, боль в глотке и гортани.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - эритема, кожная сыпь; редко - экзантема, гипергидроз, кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, боль в спине, припухлость суставов; редко - мышечные спазмы, ощущение тяжести во всем теле.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - поллакиурия, полиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, повышенная утомляемость, отек лица, ощущение «прилива» крови к коже лица, отеки, периферические отеки, пастозность.

У пациентов, получавших комбинацию амлодипин/валсартан, периферические отеки встречались реже (5,8 %), чем у пациентов, получавших терапию только амлодипином (9%).

Амлодипин

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения иногда с пурпурой.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, бессонница/нарушения сна, лабильность настроения; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, сонливость; нечасто - нарушение вкуса, парестезия, обморок, тремор, гипестезия; очень редко - мышечный гипертонус, периферическая невропатия, невропатия; частота неизвестна - экстрапирамидные нарушения.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения, нарушение зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; очень редко - аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: часто - ощущение «прилива» крови к коже лица, выраженное снижение АД; очень редко - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит; очень редко - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота; нечасто - изменение стула, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; редко - гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение «активности» печеночных ферментов (чаше с явлениями холестаза), повышение концентрации билирубина в плазме крови, гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, экзантема, эритема, реакции фоточувствительности, кожный зуд, гипергидроз, пурпура, кожная сыпь, изменение цвета кожи; очень редко - многоформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивепса-Джонсона, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - отек лодыжек; нечасто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость, периферические отеки; нечасто -астения, дискомфорт, недомогание, некардиогенная боль в сердце, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - снижение/повышение массы тела.

Валсартан

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения иногда с пурпурой.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствителыюсть.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - повышение «активности» печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожный зуд. кожная сыпь, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функция почек, включая острую почечную недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - повышение содержания калия в сыворотке крови.

Дополнительная информация о компонентах препарата

Нежелательные явления, о которых сообщалось ранее при применении каждого из компонентов, могут иметь место при применении препарата Вамлосет, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.

Амлодипин

часто - сонливость, головокружение, ощущение сердцебиения, боль в животе, тошнота, отеки лодыжек;

нечасто - бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревожность), депрессия, тремор, нарушение вкуса, обморок, гипестезия, нарушения зрения (в т.ч. диплопия), шум в ушах, выраженное снижение АД, одышка, ринит, рвота, диспепсия, алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, гипергидроз, кожный зуд, экзантема, миалгия, судороги в мышцах, боль, нарушение мочеиспускания, учащение мочеиспускания, импотенция, гинекомастия, боль в груди, недомогание, увеличение массы тела, снижение массы тела;

редко - спутанность сознания;

очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гипергликемия, мышечный гипертонус, периферическая нейропатия, инфаркт миокарда, аритмии (включая брадикардию. желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), васкулит, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, гепатит, желтуха, повышение активности «печеночных» ферментов (чаще всего вследствие холестаза), ангионевротический отек, мультиформная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительноеть. Описаны отдельные случаи экстрапирамидного синдрома.

Валсартан

частота неизвестна - снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения, увеличение содержания калия в сыворотке крови, повышение «активности» печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функции почек, включая почечную недостаточность, ангионевротический отек, миалгия, васкулит, гиперчувствительность, включая сывороточную болезнь.

Побочные эффекты при лечении препаратом Протубутин плюс определяются входящими в его состав активными ингредиентами:

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, боль в правом подреберье, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях – галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, редко – головокружение, сонливость, головная боль, астения, в единичных случаях – парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Рифабутин

Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени: тошнота, рвота, изменение вкуса (дисгевзия), диарея, боль в животе, повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, редко – эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.

Пиридоксин

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления конечностей – симптомы «чулок» и «перчаток», редко – сыпь, зуд кожи.

Комбинированный гипотензивный препарат, содержащий два активных вещества с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД). Амлодипин, производное дигидропирилина, относится к классу блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК), валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II. Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим гипотензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с АД при их раздельном применении.

Фармакодинамика

Амлодипин/Валсартан

Комбинация амлодипина и валсартана аддитивно дозозависимо в терапевтическом диапазоне доз снижает АД. При приеме одной дозы комбинации амлодипии/валсартан гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 часов.

Доказана клиническая эффективность комбинации амлодипииа/валсартаиа у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертепзией (среднее диастолическое АД (ДАД) ≥ 95 мм рт.ст. и < 110 мм рт.ст.) без осложнений в сравнении с плацебо.

Уровень снижения АД в положении «сидя» при артериальной гипертензии с ДАД ≥ 110 мм рт.ст. и < 120 мм рт.ст. сравнимо с применением комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и тиазидного диуретика.

Гипотензивный эффект сохраняется длительно. Внезапное прекращение приема препарата не сопровождается резким повышением АД (отсутствует синдром «отмены»). Терапевтическая эффективность не зависит от возраста, пола, расы пациента и индекса массы тела.

При применении комбинированной терапии амлодипин/валсартан достигается сопоставимый контроль АД при меньшей вероятности развития периферических отеков у пациентов с ранее достигнутым контролем АД и выраженными периферическими отеками на фоне терапии амлодипином.

Амлодипин

Амлодипии - производное дигидропиридина, БМКК. оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Иигибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и АД.

Амлодииин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает расширение кровеносных сосудов, что приводит к снижению АД (в положении «лежа» и «стоя»). Снижение АД при длительном применении амлодипина не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и концентрации катехоламинов в плазме крови.

Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с клиническим эффектом, как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Амлодипин, как и другие БМКК, у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывает изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке (или стимуляции): незначительное увеличение сердечного индекса, без существенного влияния па максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt) или конечного диастолического давления (КДД ЛЖ) или конечного диастолического объема ЛЖ (КДО ЛЖ). Применение амлодипина в терапевтическом диапазоне доз не вызывает отрицательного инотропного эффекта, даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.

Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикуляриую проводимость у интактных животных или людей. Применение амлодипина в комбинации с бста-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией не сопровождалось нежелательными изменениями на ЭКГ.

Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией напряжения, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.

Валсартан

Валсартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁) для приема внутрь, небелковой природы.

Избирательно блокирует рецепторы подтипа AТ₁, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Повышение плазменной концентрации ангиотензина II вследствие блокады АТ₁-рецепторов под действием валсартана может стимулировать незаблокированные рецепторы подтипа АТ₂, которые противодействуют эффектам при стимуляции АТ₁-рецепторов. Валсартан не обладает агонистической активностью в отношении АТ₁-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT₂.

Валсартан не ингибирует АПФ, также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты браликинина или субстанции Р, поэтому при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II маловероятно развитие сухого кашля. Доказано, что частота развития сухого кашля при лечении валсартаном значительно ниже в равнении с применением ингибиторов АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

При лечении артериальной гииертензии валсартан снижает АД, не влияя на ЧСС.

После приема внутрь разовой дозы валсартана гипотензивный эффект развивается в течение 2 ч, а максимальное снижение АД достигается в течение 4-6 ч. Гипотензивный эффект валсартана сохраняется в течение 24 ч после его приема. При повторном применении валсартана максимальное снижение АД. вне зависимости от дозы, достигается через 2-4 недели и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапное прекращение приема валсартана не сопровождается значительным повышением АД или другими нежелательными явлениями (синдром «отмены»). .

Противотуберкулезное комбинированное средство.

Пиразинамид

Противотуберкулезный, антибактериальный препарат. Действует на внутриклеточно расположенные микробактерии, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Его активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем, назначается при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкуломах. В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект.

Протионамид

Противотуберкулезное средство, по химической структуре близок к этионамиду. Оказывает бактериостатическое действие в основном на размножающиеся микробактерии (включая атипичные), на вне - и внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза, обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Вторичная устойчивость развивается быстро.

Рифабутин

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, группы рифамицинов. Эффективен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Оказывает бактерицидное действие. От 5 до 15% штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину.

Пиридоксин

Играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования нервной системы. В фосфорилированной форме пиридоксин является коферментом большого числа ферментов, действующих на неокислительный обмен аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена.

Линейность

Фармакокинетика амлодипина и валсартана характеризуется линейностью.

Амлодипин/Валсартан

После приема внутрь комбинации амлодипин/валсартан максимальные концентрации валсартана и амлодипина в плазме крови (C_max) достигаются через 3 ч и 6-8 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них по отдельности.

Амлодипин

Всасывание: после приема внутрь амлодипин медленно абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Биодоступность не зависит от приема пищи.

Распределение: объем распределения составляет примерно 21 л/кг. По данным in vitro: связь с белками плазмы крови составляет 97,5 %.

Биотрансформация: амлодипин интенсивно (около 90 %) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение: амлодипин выводится из плазмы крови двухфазно, с терминальным периодом полувыведения (T_1/2) от 30 до 50 ч. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются после продолжительного применения внутрь в течение 7-8 дней. 10 % неизмененного амлодипина и 60 % амлодипина в виде метаболитов выводится почками.

Валсартан

Всасывание: после приема валсартана внутрь C_max достигается через 2-3 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) примерно на 40 %, а C_max - примерно на 50 %. Примерно через 8 ч после приема внутрь плазменные концентрации валсартана в группе пациентов, принимавших с пищей, и в группе, принимавшей натощак, выравниваются. Уменьшение AUC не является клинически значимым, поэтому валсартан можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение: объем распределения валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составляет около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), в основном с сывороточным альбумином.

Биотрансформация: валсартан не подвергается выраженному метаболизму. Лишь около 20 % принятой дозы определяется в плазме крови в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение: валсартан выводится двухфазно: α-фаза с периодом полувыведения (T_1/2α) менее 1 ч и β-фаза с T_1/2β - около 9 ч. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде с желчью через кишечник (около 83 %) и почками (около 13 %). После внутривенного введения, плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч и его почечный клиренс составляет 0.62 л/ч (около 30 % общего клиренса). T_1/2 валсартана составляет 6 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Дети (возраст до 18 лет)

Нет фармакокинетических данных по применению препарата у данной группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Время достижения C_max (ТC_max) амлодипина в плазме крови у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

У пациентов пожилого возраста средние значения системного воздействия (AUC) валсартана несколько более выражено, чем у пациентов молодого возраста. Однако это не было клинически значимым. Учитывая хорошую переносимость амлодипина и валсартана у пациентов пожилого возраста и более молодого возраста, рекомендуется применять обычные режимы дозирования.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются. Почечный клиренс валсартана составляет всего примерно 30 % от общего клиренса из плазмы крови, поэтому корреляции между функцией почек и системным воздействием (по значению AUC) валсартана не выявлено.

Не требуется изменений начальной дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин).

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничен. Пациенты с нарушением функции печени имеют сниженный клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC примерно на 40-60 %. В среднем, у пациентов с нарушением функции печени легкой (5-6 баплов по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (7-9 баллов no шкале Чайлд-Пью) степени биодоступность (по значению AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего возраста, пола и массы тела.

Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В плазме связывается с белками на 10-20%. C_max достигается через 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы, в том числе, через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени, при этом образуется промежуточный активный метаболит, обладающий микобактериостатической активностью. Период полувыведения из организма составляет 8-9 ч. Выводится почками: в неизменном виде – 3%, в виде пиразиноевой кислоты – 33%, в виде других метаболитов – 36%.

Протионамид

В желудочно-кишечном тракте всасывается быстро. C_max в плазме отмечается через 2-3 ч после приема внутрь. Легко проникает в органы и ткани (туберкулезные очаги, каверны в легких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). Метаболизируется в печени (один из метаболитов – сульфоксид, обладает туберкулостатической активностью). Выводится почками и с желчью (15-20% в неизменном виде).

Использование в комбинации рифабутина и протионамида обусловлено выраженным синергидным действием.

Рифабутин

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. C_max достигает примерно через 2-4 ч после приема внутрь. Концентрация рифабутина в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для M.tuberculosis до 30 ч с момента приема. Рифабутин хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей, проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрации в спинномозговой жидкости составляет около 50% концентрации в плазме). Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов (53%) и с желчью(30%). Период полувыведения составляет 35-40 ч.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше – в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения (T1/2) – 15-20 дней. Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

Беременность

Применение препарата Вамлосет противопоказано при беременности. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода при применении препарата в I триместр беременности. Как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние па ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), препарат Вамлосет не следует применять во время беременности, а также женщинам, планирующим беременность. При применении средств, воздействующих на РААС,. необходимо проинформировать женщин детородного возраста о потенциальном риске отрицательного влияния данных препаратов на плод во время беременности. При планировании беременности рекомендуется пациентку перевести на альтернативную гипотензивную терапию с учетом профиля безопасности. В случае диагностирования беременности, следует прекратить прием препарата Вамлосет и,. при необходимости, перевести на альтернативную гипотензивную терапию.

Препарат Вамлосет, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, противопоказан во II-III триместрах беременности, поскольку может вызвать фетотоксические эффекты (нарушение функции почек, замедление окостенения костей черепа плода, олигогидрамнион) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию) и гибель плода. Если все же применяли препарат во II-III триместрах беременности, то необходимо провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Новорожденные, матери которых принимали препарат Вамлосет во время беременности, должны находиться под наблюдением, т.к. возможно развитие артериальной гипотензии у новорожденного.

Период грудного вскармливания

Не рекомендуется применять препарат Вамлосет в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата Вамлосет в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Пациенты с гипонатриемией и/или уменьшением ОЦК

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, принимающих терапию комбинацией амлодипин/валсартан, в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия.

У пациентов с активированной РААС (например, у пациентов с дегидратацией и/или гипоиатриемиеи. принимающих диуретики в высоких дозах), при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения рекомендовано восстановить содержание натрия и/или восполнить ОЦК, в частности, путем уменьшения доз диуретиков или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением.

При развитии выраженного снижения АД: следует уложить пациента в горизонтатьное положение с приподнятыми ногами и. при необходимости, провести внутривенно инфузию 0.9 % раствора натрия хлорида. Терапию препаратом Вамлосет можно продолжить после стабилизации показателей гемодинамики.

Гиперкалиемия

При одновременном применении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, биологически активных добавок, содержащих калий или других препаратов, способных повышать содержание калия в плазме крови (например, гепарин) следует соблюдать осторожность. Необходимо регулярно контролировать содержание ионов калия в плазме крови.

Стеноз почечной артерии

Препарат Вамлосет следует применять с осторожностью у пациентов с артериальной гинертепзией на фоне одностороннего или двустороннего стеноза почечной артерии или стеноза артерии единственной почки, учитывая возможность увеличения сывороточных концентраций мочевины и креатинина.

Состояние после трансплантации почки

Безопасность применения комбинации амлодипин/валсартан у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, не установлена.

Нарушение функции печени

Валсартан преимущественно выводится в неизмененном виде с желчью. У пациентов T_1/2 удлиняется, a AUC - увеличивается. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Вамлосет пациентам с легким (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (7-8 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени или обструктивными заболеваниями желчных путей.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы препарата Вамлосет у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в плазме крови. Одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Первичный гиперальдостеронизм

Учитывая поражение РААС при первичном гиперальдостеронизме, данным пациентам не следует назначать антагонисты рецепторов ангиотензина II, в том числе валсартан.

Ангионевротический отек

Среди пациентов с ангионевротическим отеком (в том числе отек гортани и голосовых связок, вызывающий обструкцию дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка) на фоне терапии препаратом Вальсакор, наблюдались случаи развития ангионевротического отека в анамнезе, в том числе и на ингибиторы АПФ. При развитии ангионевротического отека следует немедленно отменить препарат и исключить возможность повторного применения.

Сердечная недостаточность/перенесенный инфаркт миокарда

У пациентов, функция почек которых может зависеть от активности РААС (например, при тяжелой ХСН), терапия ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II сопровождается олигурией и/или нарастанием азотемии, а в редких случаях - острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Подобные исходы были описаны при применении валсартана. У пациентов с ХСН или перенесенным инфарктом миокарда всегда следует оценивать функцию почек.

У пациентов с ХСН неишемической этиологии III-IV функционального класса по классификации NYHA применение амлодипина сопровождалось увеличением частоты развития отека легких по сравнению с плацебо при отсутствии достоверной разницы частоты ухудшения ХСН между двумя группами. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, в т.ч. амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, так как возможно увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода.

Стеноз аортального клапана легкой и умеренной степени и митрального клапана

Как и при применении любых вазодилататоров, следует соблюдать осторожность у пациентов с митральным стенозом и аортальным стенозом легкой и умеренной степени.

Комбинация амлодипин/валсартан изучалась только у пациентов с артериальной гипертензией.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

При применении препарата Вамлосет необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно появления головокружения, утомляемости и тошноты.

При длительном лечении необходимо 1 раз в месяц контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность АЛТ, АСТ и концентрацию мочевой кислоты в крови. У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

Риск развития увеита повышается при комбинации с кларитромицином или приеме в высоких дозах. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата. Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям, контактным линзам. Необходимо учитывать возможность перекрестной устойчивости и не назначать препарат при установленной резистентности у этионамиду. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективными, следует использовать другие средства контрацепции.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Вамлосет

Общие лекарственные взаимодействия для препарата Вамлосет (амлолипин/валсартан)

Одновременное применение, требующее внимания

Другие гипотензивные препараты (например, альфа-адреноблокаторы, диуретики) и лекарственные средства, оказывающие гипотензивное действие (например, трщиклические антидепрессанты, альфа-адреноблокаторы для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усилить гипотензивный эффект.

Лекарственные взаимодействия для амлодипина

Нежелательное одновременное применение

Грейпфрут или грейпфрутовый сок: одновременное применение не рекомендуется, учитывая возможность увеличения биодоступности у некоторых пациентов и усиления гипотензивного действия.

Одновременное применение, требующее осторожности

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение с сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами пратеазы, верапамилом или дилтиаземом, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин), может привести к значительному увеличению системной экспозиции амлодипина. У пациентов пожилого возраста эти изменения имеют клиническое значение, поэтому необходимы медицинское наблюдение и коррекция дозы. Индукторы изофермента CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоии, примидон), рифампицин, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный): следует применять с осторожностью, т.к. при одновременном применении возможно снижение концентрации амлодипина в плазме крови.

Симвастатин

Одновременное повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг увеличивает экспозицию симвастатина на 77 % по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Пациентам, получающим амлодипин. рекомендуется применять симваетатин в дозе не более 20 мг/сут.

Дантролен (внутривенное введение): в экспериментах на животных после приема внутрь верапамила и внутривенного введения даптролеиа наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, ассоциированной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина. у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии.

Одновременное применение, требующее внимания

Другие

В клинических исследованиях амлодипин нет значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного взаимодействия, нитроглицерином для подъязычного применения, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, маалоксом (алюминий- или магнийсодержащие антацидные препараты, симетикон), циметидином, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для прима внутрь.

Лекарственные взаимодействия для валсартана

Одновременное применение противопоказано

Одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек (КК менее 60 мл/мин).

Нежелательное одновременное применение

Литий

Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется, т.к. возможно обратимое увеличение концентрации лития в плазме крови и развитие интоксикации. При необходимости одновременного применения с препаратами лития следует тщательно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие пищевые добавки и другие лекарственные средства и вещества, которые могут увеличить содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин)

При необходимости одновременного применения с препаратами, влияющими на содержание калия, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Одновременное применение, требующее осторожности

НПВП, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловая кислота в дозе более 3 г/сут и неселективные НПВП

При одновременном применении возможно ослабление гипотензивного эффекта, увеличение риска развития нарушений функции почек и повышение содержания калия в плазме крови. В начале терапии рекомендуется оценить функцию почек, а также скорректировать нарушения водно-электролитного баланса.

Ингибиторы белков-переносчиков

По результатам исследования in vitro валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1B1 (например, рифампицин, циклоспорин) и ингибитором белка-переносчика MRP2 (например, ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (C_max и AUC). Это следует учитывать в начале и при окончании одновременной терапии.

Другие: при монотерапии валсартаном не выявлено клинически значимых взаимодействий со следующими лекарственными средствами: циметидин, варфарин. фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин и глибенкламид.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается гепатотоксичность. При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Протионамид

Совместим с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами. Изониазид повышает концентрацию протионамида в плазме.

Рифабутин

Ускоряет метаболизм лекарственных средств (индуцирует изоферменты CYP3Aи тем самым может влиять на фармакокинетику) в печени, что может потребовать увеличения дозы лекарственных средств. Снижает концентрацию зидовудина в плазме. Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Флуконазол и кларитромицин повышают концентрацию рифабутина в плазме. Между рифабутином и фторхинолонами существует антагонизм на микробном уровне.

Пиридоксин

Ослабляет действие леводопы при их совместном применении. Усиливает диуретический эффект диуретиков. Фармацевтически не совместим с витаминами тиамин и цианокобаламин. Снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервные системы. Пиридоксин не влияет на антимикробную активность противотуберкулезных средств, входящих в состав препарата.

Симптомы: данные о случаях передозировки в настоящее время отсутствуют. При передозировке валсартаном можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения. Передозировка амлодипином может привести к выраженному снижению АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии. в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: симптоматическое, характер которого зависит от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов. При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина приводило к значительному снижению его всасывания. При выраженном снижении АД на фоне приема препарата Вамлосет необходимо перевести пациента в положение «лежа» на спине с приподнятыми ногами, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы. ОЦК и объема выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) сосудосуживающих средств. Для устранения блокады кальциевых каналов возможно внутривенное введение раствора кальция глюконата.

Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, в/в – барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.