Ван-Альфа и Симбринза

Состояния, связанные с нарушением метаболизма витамина D:

• профилактика и лечение остеопатии разного генеза; остеомаляция, остеопороз, после оперативных вмешательств по поводу "ложных" суставов с явлениями замедленной консолидации переломов, для стимуляции образования костной мозоли;
• остеодистрофия при хронической почечной недостаточности (ХПН);
• гипопаратиреоз.

Для снижения повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

Препарат принимают внутрь. Дозировку таблеток Ван-Альфа следует подбирать индивидуально по результатам тщательного мониторинга содержания кальция в плазме крови пациента.

Взрослые:

• при рахите и остеомаляции, обусловленных экзогенной недостаточностью витамина D и при гипопаратиреозе назначают 1-4 мкг адьфакальцидола в сутки;
• при остеодистрофии при ХПН - 0.5-2 мкг в сутки;
• при остеопорозе (в т.ч. постменопаузном, сенильном, стероидном) - 0.5-1 мкг в сутки;
• при гипофосфатическом рахите и остеомаляции - 4-20 мкг в сутки.

Начинают лечение с минимальных доз, контролируя один раз в неделю содержание кальция и фосфора в плазме крови, при необходимости дозу повышают до 0.25 или 0.5 мкг/сут до стабилизации биохимических показателей. При достижении оптимальной эффективной дозы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в плазме крови каждые 3-5 недель.

Дети:

Препарат применяется у детей с 12 лет.

• при остеопорозе пациентам детского возраста назначают по 0.01 -0.03 мкг/кг массы тела в сутки;
• при других заболеваниях - 0.05-0.1 мкг/кг массы тела в сутки;
• при почечной остеодистрофии - 0.04-0.08 мкг/кг массы тела в сутки.

Дозировку препарата следует подбирать с учетом характера заболевания, возраста пациента, конкретных симптомов и признаков заболевания, а также типа патологии. Максимальная суточная доза препарата для детей не должна превышать таковую у взрослых.

Применяют местно по 1 разовой дозе в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза/сут.

• идиопатическая гиперкальциемия;
• нефроуролитиаз;
• период грудного вскармливания;
• гиперфосфатемия (в т.ч. почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией);
• гипермагниемия;
• гиперкальциемия;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• гипервитаминоз D;
• гиперкальциурия;
• длительная иммобилизация;
• тиреотоксикоз (вероятность повышенной чувствительности);
• туберкулез легких (активная форма);
• острая почечная недостаточность;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к колекальциферолу.

С осторожностью: назначают препарат при органических поражениях сердца, атеросклерозе, острых и хронических заболеваниях печени и почек, нефроуролитиазе в анамнезе, заболеваниях ЖКТ (в том числе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), беременности, при гипотиреозе, в пожилом возрасте (может способствовать развитию атеросклероза), саркаидозе или др. граиулематозах.

Повышенная чувствительность к активным веществам; одновременная терапия с ингибиторами МАО; при применении антидепрессантов, оказывающих влияние на норадренергическую передачу (в т.ч. трициклические антидепрессанты и миансерин); тяжелое нарушением функции почек; гиперхлоремический ацидоз; новорожденные и дети в возрасте до 2 лет.

С осторожностью

Закрытоугольная глаукома в анамнезе; нарушения функции печени; нарушения со стороны роговицы; тяжелые, нестабильные и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания; депрессия; церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия или облитерирующий тромбангиит; беременность и период грудного вскармливания; дети в возрасте от 2 до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности; при одновременном применении с веществами, угнетающими ЦНС; при совместном применении с препаратами, которые могут оказывать влияние на метаболизм и захват циркулирующих аминов; при совместном применении с антигипертензивными средствами и(или) сердечными гликозидами; при одновременном лечении (или изменении дозы) системными препаратами (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами α- адренорецепторов или препятствовать проявлению их активности; пациентам с риском нарушения функции почек.

Клинически важные побочные реакции: острая почечная недостаточность, нарушение функции печени.

При обнаружении перечисленных ниже побочных реакций следует предпринять соответствующие меры, такие как, снижение дозировки или перерыв в приеме препарата.

Со стороны ЖКТ: тошнота, ощущение вздутия живота, диспепсия, запор, снижение аппетита, изжога, ощущение дискомфорта в эпигастрии, гастралгия, «металлический» привкус во рту, сухость во рту, незначительное повышение активности «печеночных» трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головные боли, бессонница, раздражительность, слабость, головокружение, сонливость, нарушения памяти, шум в ушах, снижение слуха, боли в спине, тугоподвижность плечевого сустава, судороги нижних конечностей, боли в груди, повышенная утомляемость, дисфория.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, тахикардия, аритмогенное действие.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: периартикуляриая кальцификация (избыточное костеобразование), умеренные боли в костях, артралгия.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия, увеличение липопротеидов высокой плотности, гиперфосфатемия (пациенты с выраженным нарушением функции почек).

Со стороны офтальмологии: гиперемия конъюнктивы.

Прочие: снижение массы тела, полидипсия, никтурия, светобоязнь, охриплость, возможно образование камней в почках, возможны аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, ощущение тепла).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - назофарингит, фарингит, синусит; частота неизвестна - ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - уменьшение количества эритроцитов, повышенный уровень хлоридов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения психики: нечасто - апатия, депрессия, подавленное настроение, бессонница, снижение либидо, кошмарные сновидения, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, дисгевзия; нечасто - головная боль, моторная дисфункция, амнезия, ухудшение памяти, парестезия; очень редко - обморок; частота неизвестна - тремор, гипестезия, агевзия.

Со стороны органа зрения: часто - аллергическая реакция со стороны глаз, кератит, боль в глазах, дискомфорт в глазах, нечеткость зрения , нарушение зрения, гиперемия глаз, побледнение конъюнктивы; нечасто - эрозия роговицы, отек роговицы, блефарит, отложения в роговице (преципитаты), нарушения со стороны конъюнктивы (сосочки), фотофобия, фотопсия, отек глаза, отек века, отек конъюнктивы, сухость глаза, выделения из глаза, снижение остроты зрения, усиленное слезоотделение, птеригиум, эритема века, мейбомит, диплопия, боль в глазах при ярком свете, гипестезия глаза, пигментация склеры, субконъюнктивальная киста, чувство дискомфорта в глазах, астенопия; очень редко - увеит, миоз; частота неизвестна - нарушения зрения, мадароз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - снижение АД, повышение АД, кардиореспираторный дистресс, стенокардия, аритмия, ощущение сердцебиения, нерегулярный сердечный ритм, брадикардия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, гиперреактивность бронхов, глоточно-гортанная боль, сухость в горле, кашель, носовое кровотечение, заложенность верхних дыхательных путей, заложенность носа, ринорея, раздражение глотки, сухость в носовой полости, постназальный синдром, чиханье; частота неизвестна - бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту; нечасто - диспепсия, эзофагит, дискомфорт в животе, диарея, рвота, тошнота, учащенная дефекация, метеоризм, гипестезия полости рта, парестезия полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - отклонение показателей функции печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - контактный дерматит, крапивница, сыпь, макулопапулезная сыпь, генерализованный зуд, алопеция, уплотнение кожи; частота неизвестна - отек лица, дерматит, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, мышечные спазмы, миалгия; частота неизвестна - артралгия, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - боль в области почек; частота неизвестна - поллакиурия.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие реакции: нечасто - боль, дискомфорт в области грудной клетки, ухудшение самочувствия, ощущение тревоги, раздражительность; частота неизвестна - боль в грудной клетке, периферический отек.

Ван-Альфа, регулятор фосфорно-кальциевого обмена, оказывает D-витаминное и метаболическое действие. Природный метаболит 1-альфа 25-дигидроксивитамина D3 (кальцитриола) - активной формы витамина D, образующийся из витамина D3 в почках. Влияет на ядра клеток-мишеней и стимулирует транскрипцию ДНК и РНК в кишечном эпителии, костной ткани, почечной паренхиме и скелетных мышцах. Усиливает абсорбцию ионов кальция (Са²⁺) и фосфатов в кишечнике, повышает минерализацию костей за счет стимуляции синтеза остеокальцина в костной ткани, снижает активность щелочной фосфатазы и содержание в крови паратгормона; нормализует функции мышечных тканей, рост и дифференцировку клеток различных типов; повышает клеточный и гуморальный иммунитет. Восстанавливает положительный кальциевый баланс при лечении синдрома кальциевой мальабсорбции, снижает интенсивность резорбции костей и частоту развития переломов.

При курсовом лечении уменьшает костные и мышечные боли, связанные с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, улучшает координацию движений. Продолжительность действия - до 48 ч.

Противоглаукомное комбинированное лекарственное средство. Компоненты комбинации снижают внутриглазное давление у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией, подавляя образование водянистой влаги в цилиарном теле. Хотя и бринзоламид, и бримонидин снижают ВГД путем подавления образования водянистой влаги, их механизмы действия различны.

Бринзоламид действует путем ингибирования фермента карбоангидразы 2 типа в ресничном эпителии, что уменьшает образование ионов бикарбоната с последующим уменьшением прохождения натрия и жидкости через ресничный эпителий, что приводит к уменьшению образования водянистой влаги.

Бримонидин, агонист α₂-адренорецепторов, ингибирует фермент аденилатциклазу и подавляет цАМФ-зависимое образование водянистой влаги. Кроме того, применение бримонидина приводит к увеличению увеосклерального оттока.

Абсорбция высокая, ТC_max в плазме крови составляет от 8 до 18 ч. В крови связывается со специфическими альфа-глобулинами. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита кальцитриола (1.25-дигидроксиколекальциферол); меньшая часть метаболизируется в костной ткани. В отличие от природного витамина D, не метаболизируется в почках, что позволяет назначать при дефиците витамина D у пациентов с почечной недостаточностью (эффект не зависит от гидроксилирования в почках). T_1/2 - 19 дней. Выводится почками и с желчью примерно в одинаковом соотношении. Кумулирует.

После местного применения бринзоламид всасывается через роговицу. Вещество также проникает в системный кровоток, где прочно связывается с карбоангидразой в эритроцитах. Концентрации бринзоламида в плазме крови очень низкие. T_1/2 из крови у человека длительный (>100 дней), вследствие связывания с карбоангидразой эритроцитов. Бримонидин быстро всасывается в ткани глаза после местного применения. В исследованиях на кроликах C_max в тканях глаза в большинстве случаев достигалась менее чем за час. C_max в плазме крови человека составляют <1 нг/мл и достигаются в течение <1 часа. T_1/2 из плазмы крови составляет около 2-3 часов. При постоянном применении накопления не наблюдается.

В исследованиях на кроликах C_max бринзоламида в тканях глаза после местного применения достигаются в переднем отрезке глаза: в роговице, конъюнктиве, водянистой влаге, радужке и цилиарном теле. Длительное присутствие в тканях глаза обусловлено связыванием препарата с карбоангидразой. Бринзоламид умеренно связывается (около 60 %) с белками плазмы крови человека. Бримонидин проявляет сродство к пигментированным тканям глаза, в частности, радужке и цилиарному телу, что обусловлено известной способностью молекулы к связыванию с меланином.

Бринзоламид метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 в печени, в частности, CYP3A4, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8 и CYP2C9. Основным метаболитом является 14-дезэтилбринзоламид, за которым следуют 14-десметоксипропиловый и О-десметиловый метаболиты, а также аналог 14-пропионовой кислоты, образованный при окислении 14-пропильной боковой цепи О-десметилбринзоламида. Бримонидин интенсивно метаболизируется печеночной альдегидоксидазой с образованием 2-оксобримонидина, 3-оксобримонидина и 2,3-диоксобримонидина, являющихся основными метаболитами. Также наблюдается окислительное расщепление имидазолинового кольца до 5-бромо-6-гуанидинохиноксалина.

Бринзоламид, главным образом, выводится с мочой в неизмененном виде. У людей в моче определяется 60% бринзоламида и 6% 14-десэтилбринзоламида от введенной дозы. У крыс была также показана экскреция препарата с желчью (около 30% от введенной дозы) преимущественно в виде метаболитов.

Бримонидин выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. В доклинических исследованиях in vivo метаболиты в моче составляли от 60% до 75% от введенной дозы препарата как при пероральном, так и в/в путях введения.

Фармакокинетика бринзоламида по своей природе является нелинейной за счет насыщаемого связывания с карбоангидразой в цельной крови и различных тканях. Экспозиция в равновесном состоянии не увеличивается пропорционально дозе. Напротив, бримонидин демонстрирует линейную фармакокинетику в клиническом терапевтическом диапазоне доз.

Таблетки Ван-Альфа разрешается назначать беременным (а также при подозрении на беременность) только в тех случаях, когда ожидаемый лечебный эффект превышает возможный риск для плода, связанный с приемом препарата.

В период кормления грудью принимать данный препарат не рекомендуется. Если назначение этого препарата оправдано важными медицинскими показаниями, то во время лечения грудное вскармливание необходимо прекратить.

С осторожностью применять при беременности и в период грудного вскармливания.

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Во избежание передозировки у пациентов во время лечения необходимо регулярно проверять уровень, кальция и фосфатов в плазме крови, причем дозу препарата следует подбирать таким образом, чтобы уровень кальция в плазме крови не превышал допустимого уровня.

В начале лечения - 1 раз в неделю , при достижении C_max и в течение всего периода - концентрацию Са²⁺ в плазме крови и моче определяют каждые 3-5 недель , а также активность щелочной фосфатазы ( при хронической почечной недостаточности - еженедельный контроль ). Прй хронической почечной недостаточности требуется предварительная коррекция гиперфосфатемии. При нормализации содержания щелочной фосфатазы в плазме крови необходимо соответствующее снижение дозы (во избежание развития гиперкальциемии). Гиперкальциемия и гиперкальциурия корригируется отменой лечения и снижением потребления Са²⁺ (обычно через 1 неделю). После нормализации содержания уровня кальция терапию продолжают, назначая половину последней применявшейся дозы. В случае развития гиперкальциемии прием таблеток Ван-Альфа следует немедленно прекратить. Если после отмены препарата уровень кальция в плазме крови снизится до нормального уровня, можно возобновить прием препарата с пониженной дозировкой.

Применение для лечения пожилых пациентов

Поскольку в пожилом возрасте обычно происходит снижение физиологических процессов в организме, при назначении и подборе дозы следует проявлять особую осторожность.

Применение для лечении пациентов - детей

При назначении этого препарата детям его прием следует начинать с низких доз и постепенно повышать дозировку под контролем уровня кальция в плазме крови, а также соотношения кальции и креатинина в моче. Данный препарат следует применять с осторожностью во избежание передозировки .

Дополнительные предостережения

При назначении препарата пациентам с гиперфосфатиемией необходимо снизить уровень фосфора в плазме крови, используя комбинированные препараты, связывающие фосфор.

Применение данной комбинации не изучалось у пациентов с закрытоугольной глаукомой и его применение у таких пациентов не рекомендуется.

Не изучалось применение у пациентов, которые носят контактные линзы, в связи с чем рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами при применении бринзоламида, поскольку ингибиторы карбоангидразы могут повлиять на гидратацию роговицы, а ношение контактных линз может увеличить риск поражения роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями со стороны роговицы, включая пациентов с сахарным диабетом или с дистрофией роговицы. Препарата, содержащий данную комбинацию, может применяться при ношении контактных линз при тщательном наблюдении.

При возникновении аллергических реакций лечение следует прекратить. Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности замедленного типа со стороны глаза при применении бримонидина, в некоторых случаях протекающих с повышением внутриглазного давления.

Бринзоламид, сульфаниламидный ингибитор карбоангидразы, при местном применении проникает в системный кровоток. При местном применении сульфаниламидов могут возникать те же нежелательные реакции, что и при системном. Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут нарушать способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или физической координации у пожилых пациентов. При появлении признаков серьезной реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить применение данной комбинации.

Следует с осторожностью применять данную комбинацию у пациентов с риском нарушения функции почек из-за возможного риска развития метаболического ацидоза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Возможны головокружение, утомляемость и (или) сонливость, что может оказывать отрицательное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Возможна временная нечеткость зрения или другие расстройства зрения, что может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если при применении данной комбинации возникает нечеткость зрения, пациенту необходимо подождать до восстановления зрения, прежде чем приступать к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

Альфакальцидол повышает риск развития нарушений сердечного ритма на фоне сердечных гликозидов (например, дигоксин).

Препараты кальция, фосфорсодержащие лекарственные средства и препараты, содержащие витамин D, повышают риск развития побочных эффектов (в том числе гиперкальциемии). Индукторы микросомальных ферментов печени (например, фенитоин и фенобарбитал) снижают, а ингибиторы повышают концентрацию альфакальцидола в плазме крови (возможно изменение его эффективности).

Кальцитонин, производные этидроновой и памидроновой кислот, пликамицин, галлия нитрат и глюкокортикостероиды снижают эффект альфакальцидола.

Одновременное применение препаратов, содержащих магний (например, оксид магния, карбонат магния) повышают риск развития гипермагниемии.

Минеральные масла, богатая белками пища, колестирамин, колестипол, сукральфат и антациды уменьшают всасывание альфакальцидола.

Одновременное проведение гемодиализа или прием антацидов повышают риск развитии гипермагниемии и гипералюминиемии; тиазидные диуретики - гиперкальциемии. При лечении остеопороза может назначаться в комбинации с эстрогенами и другими лекарственными средствами, снижающими костную резорбцию.

Противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО и антидепрессанты, оказывающие влияние на норадренергическую передачу (в т.ч. трициклические антидепрессанты и миансерин). Трициклические антидепрессанты могут ослаблять способность данной комбинации снижать внутриглазное давление.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с веществами, угнетающими ЦНС (алкоголем, барбитуратами, опиатами, седативными препаратами или анестетиками) вследствие возможности развития аддитивного или потенцирующего эффекта.

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих препараты, которые могут оказывать влияние на метаболизм и захват циркулирующих аминов (например, хлорпромазин, метилфенидат, резерпин, ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина).

С осторожностью применять одновременно с антигипертензивными препаратами и(или) сердечными гликозидами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при начале одновременного лечения (или изменении дозы) препаратами с системным действием (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами α-адренорецепторов или препятствовать проявлению их активности, т.е. агонистами или антагонистами адренорецепторов (в т.ч. изопреналином, празозином).

Существует вероятность усиления известных системных эффектов ингибиторов карбоангидразы у пациентов, получающих пероральный ингибитор карбоангидразы и бринзоламид для местного применения. Одновременное применение данной комбинации и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Ожидается, что ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, будут ингибировать метаболизм бринзоламида с участием CYP3A4. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3A4.

Симптомы гипервитаминоза витамина D: ранние (обусловленные гиперкальцисмией) запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, необычайная усталость, общая слабость, гиперкальциемия, гиперкальциурия; поздние боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых-цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии) повышение АД, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия похудание, редко - изменение психики и настроения (вплоть до развития психоза).

Симптомы хронической интоксикации витамином D: кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и сердечно-сосудистая недостаточность вплоть до смертельного исхода (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальцнемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей.

Лечение: отмена препарата до нормализации содержания кальция в плазме крови (обычно на 1 неделю); затем лечение можно возобновить с половины от последней применявшейся дозы; в ранние сроки острой передозировки - промывание желудка, назначение минерального масла, способствующего уменьшению всасывания и увеличению выведения с каловыми массами; в тяжелых случаях может потребоваться внутривенное введение 0.9% раствора натрия хлорида, в некоторых случаях - назначение петлевых диуретиков, глюкокортикостероидов.