Ванкорус и Триампур композитум

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами:

• эндокардит;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей.

В виде раствора для приема внутрь:

• псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile;
• энтероколит, вызванный Staphylococcus aureus.

Отечный синдром (ХСН, нефротический синдром, цирроз печени, токсикоз на поздних сроках беременности, при хронической венозной недостаточности); артериальная гипертензия.

Ванкомицин вводят в виде медленной в/в инфузии со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 мин.

Препарат нельзя вводить в/м или в/в струйно.

Концентрация приготовленного раствора ванкомицина не должна превышать 5 мг/мл.

Взрослым – по 0.5 г (7.5 мг/кг) каждые 6 ч либо по 1 г (15 мг/кг) каждые 12 ч.

Детям: новорожденным детям до 7 дней жизни – начальная доза 15 мг/кг массы тела, затем - 10 мг/кг каждые 12 ч; начиная со 2-й недели жизни – по 10 мг/кг каждые 8 ч; детям от 1 мес и старше – по 10 мг/кг каждые 6 ч.

Больным с нарушением выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом значений клиренса креатинина (КК).

Коррекция может осуществляться путем увеличения интервалов между введениями, либо путем уменьшения разовой дозы препарата:

Коррекция путем увеличения интервалов между введениями

Коррекция разовой дозы

Эту таблицу нельзя применять для определения дозы препарата при анурии. Таким больным следует назначать начальную дозу 15 мг/кг массы тела для быстрого создания терапевтических концентраций препарата в сыворотке. Доза, необходимая для поддержания стабильной концентрации препарата, составляет 1.9 мг/кг/сут.

Больным с выраженной почечной недостаточностью целесообразно вводить поддерживающие дозы 250-1000 мг 1 раз в несколько дней.

При анурии рекомендуется доза 1 г каждые 7-14 дней.

Когда известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, для вычисления клиренса креатинина можно использовать представленную ниже формулу:

Для мужчин:

КК = масса тела (кг) × (140 – возраст (лет))/72 × концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл).

Для женщин: полученный результат умножается на 0.85.

Приготовление раствора для в/в введения

Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением препарата. Для этого во флакон с сухим, стерильным препаратом дозировкой 0.5 г добавляют 10 мл, дозировкой 1 г – 20 мл стерильной воды для инъекций (концентрация раствора составляет 50 мг/мл).

Приготовленные растворы ванкомицина перед введением подлежат дальнейшему разведению до концентрации не более 5 мг/мл. Требуемую дозу разведенного вышеуказанным образом ванкомицина следует вводить путем в/в инфузий в течение не менее 60 мин. В качестве растворителей можно использовать 5% раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций или 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций: для 0.5 г – 100 мл и для 1 г – 200 мл.

Перед инъекцией приготовленный раствор для парентерального введения следует проверять визуально, если это возможно, на наличие механических примесей и изменение цвета.

Растворы, приготовленные на основе 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида, могут храниться в холодильнике (2-8°С) в течение 14 дней без значительной потери активности.

Приготовление раствора для приема внутрь и его применение

Для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, вследствие применения антибиотиков, а также для лечения стафилококкового энтероколита препарат Ванкорус назначают внутрь.

Суточная доза для взрослых – 0.5-2 г, разделенная на 3-4 приема.

Суточная доза для детей – 40 мг/кг, разделенная на 3-4 приема.

Максимальная суточная доза для взрослых и детей – 2 г.

Соответствующую разовую дозу растворяют в 30 мл воды и дают больному ее выпить или вводят через зонд. Для улучшения вкуса раствора к нему можно добавлять обычные пищевые сиропы. Продолжительность лечения - 7-10 дней.

Внутрь.

При отечном синдроме величина начальной дозы составляет 2-4 разовые дозы ежедневно, затем переходят на поддерживающую терапию по 1-2 разовые дозы через 1-2 дня.

У пациентов с нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) - 1 разовая доза/cут.

• неврит слухового нерва;
• I триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к ванкомицину.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с ослабленным слухом, почечной недостаточностью ввиду возможного развития ототоксических и нефротоксических эффектов, пациентам с аллергией на тейкопланин (возможность перекрестной аллергии), беременность (II и III триместр).

Хроническая почечная недостаточность, анурия, острый гломерулонефрит, печеночная недостаточность, прекома и печеночная кома, гиперкалиемия, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены), I триместр беременности; повышенная чувствительность (в т.ч. к сульфаниламидам).

C осторожностью

Сахарный диабет, подагра, нарушения функции печени и/или почек, дефицит фолиевой кислоты (у больных с циррозом печени).

Постинфузионные реакции (вследствие быстрого введения): анафилактоидные реакции (снижение АД, остановка сердца, бронхоспазм, диспноэ, кожная сыпь, зуд); синдром "красного человека", связанный с высвобождением гистамина (озноб, лихорадка, учащенное сердцебиение, гиперемия верхней половины туловища и лица, спазм мышц грудной клетки и спины).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (вплоть до развития почечной недостаточности) чаще при комбинации с аминогликозидами или при назначении более 3 недель в высоких концентрациях, проявляющаяся повышением концентрации креатинина и азота мочевины в крови; интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов чувств: ототоксичность – снижение слуха, вертиго, звон в ушах.

Со стороны органов кроветворения: обратимая нейтропения, преходящая тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, эозинофилия, сыпь (включая эксфолиативный дерматит), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), васкулит.

Местные реакции (при нарушении правил инфузии): боль и некроз тканей в местах инъекций, флебит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота и иногда диарея (при приеме препарата перед едой), боли и дискомфорт в эпигастральной области, коликообразные боли в животе, запор, сухость во рту, чувство жажды, в единичных случаях - геморрагический панкреатит, а при наличии желчных камней - острый холецистит.

Со стороны нервной системы: некоординированные движения, сонливость, чувство усталости, головная боль, нервозность.

Со стороны костно-мышечной системы: напряжения мышц, мышечная слабость, судороги икроножных мышц.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, снижение АД, нарушения сердечного ритма и нарушения регуляции кровообращения с головокружением, спутанностью сознания или склонностью к обмороку. В связи с большой потерей жидкости и уменьшением ОЦК при применении препарата в высоких дозах и/или обильном выделении мочи могут образовываться тромбы, развиться эмболия, в редких случаях - судороги, спутанность сознания, сосудистый коллапс и острая почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: временное повышение концентрации азотсодержащих веществ, выделяемых почками (мочевина, креатинина), в крови (в основном в начале лечения), нарушения водно-электролитного равновесия, в основном уменьшение содержания натрия, магния, хлоридов в крови, понижение или повышение содержания калия (при длительном непрерывном применении препарата), гиперкальциемия, снижение толерантности к глюкозе. Возможно увеличение содержания мочевой кислоты в крови, на основе чего у некоторых особенно предрасположенных больных могут быть спровоцированы приступы подагры, может отмечаться образование мочевых камней. У чувствительных больных в зависимости от принятой суммарной дозы препарата может наблюдаться повышение содержания липидов в крови. В связи с повышением концентрации глюкозы в крови может проявиться латентная или усугубиться уже существующая форма сахарного диабета. Лекарственное средство может способствовать накоплению нелетучих кислот в крови (метаболический ацидоз).

Со стороны органа зрения: нарушения зрения, ухудшение уже имеющейся близорукости или уменьшение продукции слезной жидкости.

Со стороны системы кроветворения: апластическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, мегалобластическая анемия при предшествующем дефиците фолиевой кислоты в организме, гемолиз, возникающий в результате появления в крови аутоантител к активному веществу гидрохлоротиазиду при одновременном применении метилдопы.

Аллергические реакции: покраснение кожи, кожный зуд, крапивница, системная красная волчанка, фотоаллергическая экзантема, лихорадка, реакции повышенной чувствительности (анафилактоидные реакции), тяжелые воспаления кровеносных сосудов и небактериальные воспаления ткани почек (асептический интерстициальный нефрит). В единичных случаях был описан внезапно развивающийся отек легкого с симптомами шока. Причиной этого, вероятно, является аллергическая реакция больных на активное вещество гидрохлоротиазид.

Прочие: желтушная окраска кожи, слизистых оболочек и склер.

Антибиотик - гликопептид. Продуцируется Amycolatopsis orientalis.

Действует бактерицидно на большинство чувствительных к нему микроорганизмов (на Enterococcus spp. - бактериостатически). Блокирует синтез клеточной стенки бактерий в участке, отличном от того, на который действуют пенициллины и цефалоспорины (не конкурирует с ними за участки связывания), прочно связываясь с D-аланил-D-аланиновой частью предшественника клеточной стенки, что приводит к лизису бактериальной клетки.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus spp., Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile).

К ванкомицину in vitro чувствительны Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Bacillus spp.

Оптимальное действие – при рН 8, при снижении рН до 6 эффект ванкомицина резко уменьшается.

Активно действует только на микроорганизмы, находящиеся в стадии размножения.

Устойчивы к ванкомицину почти все грамотрицательные бактерии, Mycobacterium spp., грибы, вирусы, простейшие.

Не имеет перекрестной резистентности с антибиотиками других групп.

При применении внутрь не оказывает системного действия, действует местно на чувствительную микрофлору в ЖКТ (Staphylococcus aureus, Clostridium difficile).

Комбинированное лекарственное средство. Оказывает диуретическое и гипотензивное действие.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект, которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния и воды в дистальном отделе нефрона: задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным действием, которое обусловлено расширением артериол. Не оказывает влияния на нормальное АД. Диуретический эффект проявляется через 1-2 ч и достигает максимума - через 4 ч, продолжительность действия в зависимости от дозы - 10-12 часов. Гипотензивное действие развивается через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Триамтерен - калийсберегающий диуретик, уменьшает проницаемость клеточных мембран дистальных канальцев для ионов натрия и усиливает их выведение с мочой без увеличения выведения ионов калия. Секреция ионов калия в дистальных канальцах понижается. В комбинации с гидрохлортиазидом триамтерен способен уменьшать гипокалиемию, вызываемую тиазидными диуретиками и усиливать диуретический эффект гидрохлоротиазида. Диуретическое действие триамтерена после приема внутрь отмечается через 15-20 мин. Максимальный эффект - через 2-3 ч, длительность действия -12 ч.

Всасывание и распределение

С_max после в/в инфузии 500 мг – 49 мкг/мл через 30 мин и 20 мкг/мл через 1-2 ч; после в/в инфузии 1 г – 63 мкг/мл через 60 мин и 23-30 мкг/мл через 1-2 ч.

Связывание с белками плазмы – 55%.

Широко распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Терапевтические концентрации определяются в асцитической, синовиальной, плевральной, перикардиальной и перитонеальной жидкостях, в моче, ткани ушка предсердия. Не проникает через неповрежденный ГЭБ (при менингите обнаруживается в ликворе в терапевтических концентрациях).

Ванкомицин проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком.

При многократном введении возможна кумуляция.

При приеме внутрь плохо абсорбируется и обычно не проникает в системный кровоток. Определяемые плазменные концентрации ванкомицина могут отмечаться в отдельных случаях при многократном приеме внутрь у пациентов с острым псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridium difficile.

Метаболизм

Ванкомицин практически не метаболизируется в организме.

Выведение

Т_1/2 при нормальной функции почек: взрослые – около 6 ч (4-11 ч), новорожденные – 6-10 ч, грудные дети – 4 ч, дети более старшего возраста – 2-3 ч.

75-90% препарата выводится почками путем пассивной фильтрации в первые 24 ч.

В небольших и умеренных количествах ванкомицин может выводиться с желчью. В незначительных количествах выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 при хронической почечной недостаточности (олигурия или анурия) у взрослых – 6-10 дней.

У пациентов с одной почкой выводится медленно и механизм выведения неизвестен.

Гидрохлоротиазид всасывается из ЖКТ не полностью (60-80% от принятой внутрь дозы), однако довольно быстро. Связывание с белками плазмы крови - 40%, видимый V_d- 3-4 л/кг. C_max гидрохлоротиазида в плазме крови составляет 2 мкг/мл. T_1/2- около 3-4 ч. Гидрохлоротиазид не подвергается существенному метаболизму. Первичным путем его выведения является почечная экскреция (фильтрация и секреция) неизмененного вещества. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер.

Триамтерен быстро, но не полностью (30-70 % от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. В умеренной степени (67 %) связывается с белками плазмы крови. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Подвергается биотрансформации в печени с образованием как активных, так и неактивных метаболитов. T_1/2 неизмененного вещества в норме составляет 1.5-2 ч. (при анурии - 10 ч), метаболитов - до 12 ч. Основной путь выведения триамтерена - через кишечник, вторичный - почками.

При беременности (II и III триместр) препарат назначают только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода и только пожизненным показаниям.

Ванкомицин выделяется с грудным молоком. На период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан в период лактации (грудного вскармливания), в I триместр беременности.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации препарата в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

Препарат предназначен к применению только в условиях стационара.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Препарат следует вводить инфузионно медленно (не менее 60 мин). Быстрое введение (например, в течение нескольких минут) ванкомицина может сопровождаться выраженным снижением АД и в редких случаях - остановкой сердца.

Частота возникновения и тяжесть тромбофлебитов может быть уменьшена за счет правильного разведения исходного раствора и чередования мест введения препарата.

При длительном применении ванкомицина необходимо проведение аудиограммы, контролировать картину периферической крови, функцию почек (общий анализ мочи, показатели креатинина и азота мочевины крови).

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации ванкомицина в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

При длительном лечении необходимо периодически контролировать в крови содержание калия, натрия, хлора, мочевины, креатинина, глюкозы, мочевой кислоты, картину периферической крови (при подозрении на недостаток фолиевой кислоты).
Нельзя принимать две дозы одновременно, если пропущен прием препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

В начале лечения следует избегать потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (на фоне снижения АД - замедление скорости реакции).

При одновременном в/в введении ванкомицина и местных анестетиков могут появиться эритематозные высыпания и гиперемия кожных покровов лица, у взрослых – нарушение внутрисердечной проводимости.

При одновременном и/или последовательном системном или местном применении других потенциально ототоксичных и/или нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, амфотерицин В, аминосалициловая кислота или другие салицилаты, капреомицин, кармустин, циклоспорин, "петлевые" диуретики, в т.ч. этакриновая кислота, полимиксин В, цисплатин) требуется проведение тщательного контроля возможного развития данных симптомов.

Колестирамин снижает активность ванкомицина при его приеме внутрь.

Антигистаминные средства, меклозин, фенотиазины, тиоксантены могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах, вертиго).

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор ванкомицина имеет низкий рН, что может вызвать физическую или химическую нестабильность при смешивании с другими растворами. Следует избегать смешивания с щелочными растворами.

Растворы ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков являются физически несовместимыми при смешивании.

Вероятность преципитации возрастает с увеличением концентрации ванкомицина. Необходимо адекватно промыть в/в систему между применениями данных антибиотиков. Кроме того, рекомендуется снизить концентрацию ванкомицина до 5 мг/мл и менее.

Лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками крови (непрямые антикоагулянты, клофибрат, НПВС), вытесняют из связи с белком и усиливают диуретический эффект.

При сочетании с НПВС возможно развитие острой почечной недостаточности.

Гипотензивный эффект усиливают вазодилататоры, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол.

Усиливает нейротоксичность салицилатов, эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, курареподобных миорелаксантов, кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов лития.

Ослабляет действие пероральных гипогликемических лекарственных средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических лекарственных средств; снижает выведение хинидина.

При одновременном приеме метилдопы повышается риск развития гемолиза.

Колестирамин уменьшает абсорбцию.

Хлорпропамид может привести к развитию гипокалиемии.

Симптомы: усиление выраженности побочных явлений со стороны мочевыделительной системы и органов чувств.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Рекомендуется введение жидкости и контроль плазменных концентраций ванкомицина. Для быстрого удаления избытка ванкомицина из организма гемофильтрация является более эффективной, чем гемодиализ.