Ванкорус и Эссенциале форте Н

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами:

• эндокардит;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей.

В виде раствора для приема внутрь:

• псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile;
• энтероколит, вызванный Staphylococcus aureus.

• хронический гепатит;
• цирроз печени;
• жировая дистрофия печени различной этиологии;
• токсические поражения печени;
• алкогольный гепатит;
• нарушения функции печени при других соматических заболеваниях;
• токсикоз беременности;
• профилактика рецидивов образования желчных камней;
• псориаз (в качестве средства вспомогательной терапии);
• радиационный синдром.

Ванкомицин вводят в виде медленной в/в инфузии со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 мин.

Препарат нельзя вводить в/м или в/в струйно.

Концентрация приготовленного раствора ванкомицина не должна превышать 5 мг/мл.

Взрослым – по 0.5 г (7.5 мг/кг) каждые 6 ч либо по 1 г (15 мг/кг) каждые 12 ч.

Детям: новорожденным детям до 7 дней жизни – начальная доза 15 мг/кг массы тела, затем - 10 мг/кг каждые 12 ч; начиная со 2-й недели жизни – по 10 мг/кг каждые 8 ч; детям от 1 мес и старше – по 10 мг/кг каждые 6 ч.

Больным с нарушением выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом значений клиренса креатинина (КК).

Коррекция может осуществляться путем увеличения интервалов между введениями, либо путем уменьшения разовой дозы препарата:

Коррекция путем увеличения интервалов между введениями

Коррекция разовой дозы

Эту таблицу нельзя применять для определения дозы препарата при анурии. Таким больным следует назначать начальную дозу 15 мг/кг массы тела для быстрого создания терапевтических концентраций препарата в сыворотке. Доза, необходимая для поддержания стабильной концентрации препарата, составляет 1.9 мг/кг/сут.

Больным с выраженной почечной недостаточностью целесообразно вводить поддерживающие дозы 250-1000 мг 1 раз в несколько дней.

При анурии рекомендуется доза 1 г каждые 7-14 дней.

Когда известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, для вычисления клиренса креатинина можно использовать представленную ниже формулу:

Для мужчин:

КК = масса тела (кг) × (140 – возраст (лет))/72 × концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл).

Для женщин: полученный результат умножается на 0.85.

Приготовление раствора для в/в введения

Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением препарата. Для этого во флакон с сухим, стерильным препаратом дозировкой 0.5 г добавляют 10 мл, дозировкой 1 г – 20 мл стерильной воды для инъекций (концентрация раствора составляет 50 мг/мл).

Приготовленные растворы ванкомицина перед введением подлежат дальнейшему разведению до концентрации не более 5 мг/мл. Требуемую дозу разведенного вышеуказанным образом ванкомицина следует вводить путем в/в инфузий в течение не менее 60 мин. В качестве растворителей можно использовать 5% раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций или 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций: для 0.5 г – 100 мл и для 1 г – 200 мл.

Перед инъекцией приготовленный раствор для парентерального введения следует проверять визуально, если это возможно, на наличие механических примесей и изменение цвета.

Растворы, приготовленные на основе 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида, могут храниться в холодильнике (2-8°С) в течение 14 дней без значительной потери активности.

Приготовление раствора для приема внутрь и его применение

Для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, вследствие применения антибиотиков, а также для лечения стафилококкового энтероколита препарат Ванкорус назначают внутрь.

Суточная доза для взрослых – 0.5-2 г, разделенная на 3-4 приема.

Суточная доза для детей – 40 мг/кг, разделенная на 3-4 приема.

Максимальная суточная доза для взрослых и детей – 2 г.

Соответствующую разовую дозу растворяют в 30 мл воды и дают больному ее выпить или вводят через зонд. Для улучшения вкуса раствора к нему можно добавлять обычные пищевые сиропы. Продолжительность лечения - 7-10 дней.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды (примерно 1 стакан).

Для подростков старше 12 лет и с массой тела более 43 кг, а также для взрослых Эссенциале форте Н рекомендуется принимать по 2 капсулы 3 раза/сут во время еды.

Рекомендованный курс терапии – 3 месяца. Курс может быть индивидуально определен врачом.

• неврит слухового нерва;
• I триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к ванкомицину.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с ослабленным слухом, почечной недостаточностью ввиду возможного развития ототоксических и нефротоксических эффектов, пациентам с аллергией на тейкопланин (возможность перекрестной аллергии), беременность (II и III триместр).

• повышенная чувствительность к фосфатидилхолину, сое, соевым бобам или другим компонентам препарата;
• детский возраст до 12 лет (отсутствие достаточной доказательной базы).

Постинфузионные реакции (вследствие быстрого введения): анафилактоидные реакции (снижение АД, остановка сердца, бронхоспазм, диспноэ, кожная сыпь, зуд); синдром "красного человека", связанный с высвобождением гистамина (озноб, лихорадка, учащенное сердцебиение, гиперемия верхней половины туловища и лица, спазм мышц грудной клетки и спины).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (вплоть до развития почечной недостаточности) чаще при комбинации с аминогликозидами или при назначении более 3 недель в высоких концентрациях, проявляющаяся повышением концентрации креатинина и азота мочевины в крови; интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов чувств: ототоксичность – снижение слуха, вертиго, звон в ушах.

Со стороны органов кроветворения: обратимая нейтропения, преходящая тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, эозинофилия, сыпь (включая эксфолиативный дерматит), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), васкулит.

Местные реакции (при нарушении правил инфузии): боль и некроз тканей в местах инъекций, флебит.

Эссенциале форте Н обычно хорошо переносится пациентами.

По данным ВОЗ побочные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - чувство дискомфорта в желудке, мягкий стул, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - аллергические реакции (сыпь, экзантема, крапивница), зуд.

Антибиотик - гликопептид. Продуцируется Amycolatopsis orientalis.

Действует бактерицидно на большинство чувствительных к нему микроорганизмов (на Enterococcus spp. - бактериостатически). Блокирует синтез клеточной стенки бактерий в участке, отличном от того, на который действуют пенициллины и цефалоспорины (не конкурирует с ними за участки связывания), прочно связываясь с D-аланил-D-аланиновой частью предшественника клеточной стенки, что приводит к лизису бактериальной клетки.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus spp., Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile).

К ванкомицину in vitro чувствительны Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Bacillus spp.

Оптимальное действие – при рН 8, при снижении рН до 6 эффект ванкомицина резко уменьшается.

Активно действует только на микроорганизмы, находящиеся в стадии размножения.

Устойчивы к ванкомицину почти все грамотрицательные бактерии, Mycobacterium spp., грибы, вирусы, простейшие.

Не имеет перекрестной резистентности с антибиотиками других групп.

При применении внутрь не оказывает системного действия, действует местно на чувствительную микрофлору в ЖКТ (Staphylococcus aureus, Clostridium difficile).

Эссенциальные фосфолипиды являются основными элементами структуры оболочки клеток и клеточных органелл. При болезнях печени всегда имеется повреждение оболочек печеночных клеток и их органелл, которое приводит к нарушениям активности связанных с ними ферментов и систем рецепторов, ухудшению функциональной активности печеночных клеток и снижению способности к регенерации.

Фосфолипиды, входящие в состав препарата Эссенциале форте Н, соответствуют по своей химической структуре эндогенным фосфолипидам, но превосходят эндогенные фосфолипиды по активности за счет более высокого содержания в них полиненасыщенных (эссенциальных) жирных кислот. Встраивание этих высокоэнергетических молекул в поврежденные участки клеточных мембран гепатоцитов восстанавливает целостность печеночных клеток, способствует их регенерации. Цис-двойные связи их полиненасыщенных жирных кислот предотвращают параллельное расположение углеводородных цепей в фосфолипидах клеточных оболочек, фосфолипидная структура клеточных оболочек гепатоцитов "разрыхляется", что обусловливает повышение их текучести и эластичности, улучшает обмен веществ. Образующиеся функциональные блоки повышают активность фиксированных на мембранах ферментов и способствуют нормальному, физиологическому пути протекания важнейших метаболических процессов.

Фосфолипиды, входящие в состав препарата Эссенциале форте Н, регулируют метаболизм липопротеинов, перенося нейтральные жиры и холестерин к местам окисления, это происходит главным образом за счет повышения способности ЛПВП связываться с холестерином.

Таким образом, препарат оказывает нормализующее действие на метаболизм липидов и белков, дезинтоксикационную функцию печени, на восстановление и сохранение клеточной структуры печени и фосфолипидозависимых ферментных систем, что в конечном итоге препятствует формированию соединительной ткани в печени и способствует естественному восстановлению клеток печени.

При экскреции фосфолипидов в желчь происходит снижение литогенного индекса и стабилизация желчи.

У больных с неалкогольной жировой болезнью печени применение эссенциальных фосфолипидов в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях приводило к достоверному снижению степени стеатоза.

В клинических и наблюдательных исследованиях на фоне применения Эссенциале Форте Н у больных с хроническими заболеваниями печени наблюдалось облегчение общего состояния и симптомов, таких как повышенная утомляемость/слабость, снижение аппетита, боль или дискомфорт в животе, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения или тяжести после еды, вздутие, тошнота. Значимое улучшение симптомов отмечалось в исследованиях уже через 4 недели (30 дней) терапии.

Применение эссенциальных фосфолипидов в контролируемых и наблюдательных исследованиях у больных с псориазом приводило к регрессу псориатических высыпаний, снижению индекса распространенности и тяжести псориаза (PASI). Добавление эссенциальных фосфолипидов к ПУВА-терапии позволяло быстрее добиться ремиссии при снижении общей дозы ультрафиолетового облучения.

Всасывание и распределение

С_max после в/в инфузии 500 мг – 49 мкг/мл через 30 мин и 20 мкг/мл через 1-2 ч; после в/в инфузии 1 г – 63 мкг/мл через 60 мин и 23-30 мкг/мл через 1-2 ч.

Связывание с белками плазмы – 55%.

Широко распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Терапевтические концентрации определяются в асцитической, синовиальной, плевральной, перикардиальной и перитонеальной жидкостях, в моче, ткани ушка предсердия. Не проникает через неповрежденный ГЭБ (при менингите обнаруживается в ликворе в терапевтических концентрациях).

Ванкомицин проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком.

При многократном введении возможна кумуляция.

При приеме внутрь плохо абсорбируется и обычно не проникает в системный кровоток. Определяемые плазменные концентрации ванкомицина могут отмечаться в отдельных случаях при многократном приеме внутрь у пациентов с острым псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridium difficile.

Метаболизм

Ванкомицин практически не метаболизируется в организме.

Выведение

Т_1/2 при нормальной функции почек: взрослые – около 6 ч (4-11 ч), новорожденные – 6-10 ч, грудные дети – 4 ч, дети более старшего возраста – 2-3 ч.

75-90% препарата выводится почками путем пассивной фильтрации в первые 24 ч.

В небольших и умеренных количествах ванкомицин может выводиться с желчью. В незначительных количествах выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 при хронической почечной недостаточности (олигурия или анурия) у взрослых – 6-10 дней.

У пациентов с одной почкой выводится медленно и механизм выведения неизвестен.

Более 90% принятых внутрь фосфолипидов всасывается в тонком кишечнике. Большая часть их расщепляется фосфолипазой А до 1-ацил-лизофосфатидилхолина, 50% которого немедленно подвергается обратному ацетилированию в полиненасыщенный фосфатидилхолин еще в ходе процесса всасывания в слизистой оболочке кишечника. Этот полиненасыщенный фосфатидилхолин с током лимфы попадает в кровь и оттуда, главным образом, в связанном с ЛПВП виде поступает в печень.

Исследования фармакокинетики у людей проводились с помощью дилинолеоил фосфатидилхолина с радиоактивной меткой (³H и ¹⁴C). Холиновая часть была мечена ³H, а остаток линолевой кислоты имел в качестве метки ¹⁴C.

C_max ³Н достигается через 6-24 ч после введения и составляет 19.9% от назначенной дозы. T_1/2 холинового компонента составляет 66 ч.

C_max ¹⁴C достигается через 4-12 ч после введения и составляет до 27.9% от назначенной дозы. T_1/2 этого компонента составляет 32 ч.

В кале обнаруживается 2% от введенной дозы ³Н и 4.5% от введенной дозы ¹⁴C, в моче - 6% от ³Н и лишь минимальное количество ¹⁴C.

Оба изотопа более чем на 90% всасываются в кишечнике.

При беременности (II и III триместр) препарат назначают только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода и только пожизненным показаниям.

Ванкомицин выделяется с грудным молоком. На период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Беременность

Применение препарата Эссенциале форте Н при беременности не рекомендуется без наблюдения у врача. Отсутствует достаточное количество исследований.

Период грудного вскармливания

На сегодняшний день не выявлено каких-либо рисков при применении в период грудного вскармливания продуктов, содержащих сою. Тем не менее, в связи с отсутствием соответствующих исследований с участием женщин в период лактации применение препарата Эссенциале форте Н в период грудного вскармливания не рекомендуется.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации препарата в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

Препарат предназначен к применению только в условиях стационара.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Препарат следует вводить инфузионно медленно (не менее 60 мин). Быстрое введение (например, в течение нескольких минут) ванкомицина может сопровождаться выраженным снижением АД и в редких случаях - остановкой сердца.

Частота возникновения и тяжесть тромбофлебитов может быть уменьшена за счет правильного разведения исходного раствора и чередования мест введения препарата.

При длительном применении ванкомицина необходимо проведение аудиограммы, контролировать картину периферической крови, функцию почек (общий анализ мочи, показатели креатинина и азота мочевины крови).

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации ванкомицина в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

Эссенциале форте Н может быть причиной тяжелых аллергических реакций, т.к. содержит масло соевых бобов.

Пациентов следует информировать о том, что прием препарата Эссенциале форте Н не заменяет необходимость избегать повреждающего влияния некоторых веществ на печень (например, алкоголя).

Поддерживающая терапия фосфолипидами оправдана только при улучшении субъективных признаков состояния во время лечения. Пациентов следует информировать о необходимости консультации с врачом при ухудшении симптомов или появлении других неясных симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Эссенциале форте Н не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами или механизмами.

При одновременном в/в введении ванкомицина и местных анестетиков могут появиться эритематозные высыпания и гиперемия кожных покровов лица, у взрослых – нарушение внутрисердечной проводимости.

При одновременном и/или последовательном системном или местном применении других потенциально ототоксичных и/или нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, амфотерицин В, аминосалициловая кислота или другие салицилаты, капреомицин, кармустин, циклоспорин, "петлевые" диуретики, в т.ч. этакриновая кислота, полимиксин В, цисплатин) требуется проведение тщательного контроля возможного развития данных симптомов.

Колестирамин снижает активность ванкомицина при его приеме внутрь.

Антигистаминные средства, меклозин, фенотиазины, тиоксантены могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах, вертиго).

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор ванкомицина имеет низкий рН, что может вызвать физическую или химическую нестабильность при смешивании с другими растворами. Следует избегать смешивания с щелочными растворами.

Растворы ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков являются физически несовместимыми при смешивании.

Вероятность преципитации возрастает с увеличением концентрации ванкомицина. Необходимо адекватно промыть в/в систему между применениями данных антибиотиков. Кроме того, рекомендуется снизить концентрацию ванкомицина до 5 мг/мл и менее.

Взаимодействие препарата Эссенциале форте Н с антикоагулянтами не может быть исключено. Необходимо скорректировать дозу антикоагулянтов при совместном применении с препаратом Эссенциале форте Н.

Симптомы: усиление выраженности побочных явлений со стороны мочевыделительной системы и органов чувств.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Рекомендуется введение жидкости и контроль плазменных концентраций ванкомицина. Для быстрого удаления избытка ванкомицина из организма гемофильтрация является более эффективной, чем гемодиализ.