Ванкорус и Завицефта

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами:

• эндокардит;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей.

В виде раствора для приема внутрь:

• псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile;
• энтероколит, вызванный Staphylococcus aureus.

Лечение следующих инфекций у взрослых пациентов: осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит; госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ; инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных препаратов.

Ванкомицин вводят в виде медленной в/в инфузии со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 мин.

Препарат нельзя вводить в/м или в/в струйно.

Концентрация приготовленного раствора ванкомицина не должна превышать 5 мг/мл.

Взрослым – по 0.5 г (7.5 мг/кг) каждые 6 ч либо по 1 г (15 мг/кг) каждые 12 ч.

Детям: новорожденным детям до 7 дней жизни – начальная доза 15 мг/кг массы тела, затем - 10 мг/кг каждые 12 ч; начиная со 2-й недели жизни – по 10 мг/кг каждые 8 ч; детям от 1 мес и старше – по 10 мг/кг каждые 6 ч.

Больным с нарушением выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом значений клиренса креатинина (КК).

Коррекция может осуществляться путем увеличения интервалов между введениями, либо путем уменьшения разовой дозы препарата:

Коррекция путем увеличения интервалов между введениями

Коррекция разовой дозы

Эту таблицу нельзя применять для определения дозы препарата при анурии. Таким больным следует назначать начальную дозу 15 мг/кг массы тела для быстрого создания терапевтических концентраций препарата в сыворотке. Доза, необходимая для поддержания стабильной концентрации препарата, составляет 1.9 мг/кг/сут.

Больным с выраженной почечной недостаточностью целесообразно вводить поддерживающие дозы 250-1000 мг 1 раз в несколько дней.

При анурии рекомендуется доза 1 г каждые 7-14 дней.

Когда известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, для вычисления клиренса креатинина можно использовать представленную ниже формулу:

Для мужчин:

КК = масса тела (кг) × (140 – возраст (лет))/72 × концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл).

Для женщин: полученный результат умножается на 0.85.

Приготовление раствора для в/в введения

Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением препарата. Для этого во флакон с сухим, стерильным препаратом дозировкой 0.5 г добавляют 10 мл, дозировкой 1 г – 20 мл стерильной воды для инъекций (концентрация раствора составляет 50 мг/мл).

Приготовленные растворы ванкомицина перед введением подлежат дальнейшему разведению до концентрации не более 5 мг/мл. Требуемую дозу разведенного вышеуказанным образом ванкомицина следует вводить путем в/в инфузий в течение не менее 60 мин. В качестве растворителей можно использовать 5% раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций или 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций: для 0.5 г – 100 мл и для 1 г – 200 мл.

Перед инъекцией приготовленный раствор для парентерального введения следует проверять визуально, если это возможно, на наличие механических примесей и изменение цвета.

Растворы, приготовленные на основе 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида, могут храниться в холодильнике (2-8°С) в течение 14 дней без значительной потери активности.

Приготовление раствора для приема внутрь и его применение

Для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, вследствие применения антибиотиков, а также для лечения стафилококкового энтероколита препарат Ванкорус назначают внутрь.

Суточная доза для взрослых – 0.5-2 г, разделенная на 3-4 приема.

Суточная доза для детей – 40 мг/кг, разделенная на 3-4 приема.

Максимальная суточная доза для взрослых и детей – 2 г.

Соответствующую разовую дозу растворяют в 30 мл воды и дают больному ее выпить или вводят через зонд. Для улучшения вкуса раствора к нему можно добавлять обычные пищевые сиропы. Продолжительность лечения - 7-10 дней.

Содержимое одного флакона препарата (2000 мг цефтазидима+500 мг авибактама) вводят в/в в виде инфузии объемом 100 мл с постоянной скоростью в течение 120 мин каждые 8 ч, если КК ≥51 мл/мин.

Рекомендуется следующая продолжительность терапии:

• осложненные интраабдоминальные инфекции^1,2 - 5-14 суток;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит² - 5-10 суток³;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ² - 7-14 суток;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии^1,2 - продолжительность терапии зависит от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение⁴.

¹ При подтвержденном или предполагаемом участии анаэробных патогенных микроорганизмов в инфекционном процессе следует применять препарат в комбинации с метронидазолом.

² При подтвержденном или предполагаемом участии грамположительных патогенных микроорганизмов следует применять препарат в комбинации с антибактериальным препаратом, эффективным в отношении этих микроорганизмов.

³ Указанная продолжительность терапии может включать в/в терапию препаратом с последующим переходом на прием соответствующего антибактериального препарата внутрь.

⁴ Опыт применения препарата в течение более чем 14 суток очень ограничен.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется. Дозу следует корректировать в случае нарушения функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК ≥51-<80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

В Таблице 2 приведены рекомендации по коррекции дозы препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата у пациентов с КК ≤50 мл/мин

¹ КК рассчитывался по формуле Коккрофта-Голта.

² Рекомендации по дозированию основываются на моделировании фармакокинетики.

³ Цефтазидим и авибактам выводятся при гемодиализе. В дни проведения гемодиализа препарат следует вводить после окончания сеанса.

Недостаточно данных, чтобы дать специфические рекомендации по коррекции дозы у пациентов, получающих непрерывную веновенозную гемофильтрацию и у пациентов, получающих перитонеальный диализ.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение для оценки безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий следует растворить стерильной водой для инъекций. При приготовлении и введении раствора следует использовать стандартные методы асептики.

1. Через иглу шприца, введенную в пробку флакона, ввести во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций.

2. Затем вынуть иглу и встряхнуть флакон до получения прозрачного раствора. Полученный концентрат представляет собой раствор бледно-желтого цвета, свободный от видимых частиц.

3. Затем вставить иглу шприца (для снижения внутреннего давления) в пробку флакона. Не вставлять иглу для снижения внутреннего давления до растворения порошка для сохранения стерильности препарата.

4. Полученный концентрат должен быть сразу же использован для приготовления раствора для инфузий. Концентрация цефтазидима и авибактама в полученном концентрате составляет 167.3 мг/мл и 41.8 мг/мл соответственно. Следует сразу же перенести полученный концентрат в инфузионный флакон, содержащий одну из совместимых инфузионных жидкостей: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 0.45% раствор натрия хлорида и 2.5% раствор декстрозы, раствор Рингер лактат.

Для получения дозы цефтазидима-авибактама 2000 мг+500 мг во флакон с совместимой инфузионной жидкостью переносят весь полученный концентрат (примерно 12 мл). Для получения уменьшенной дозы цефтазидима-авибактама 1000 мг+250 мг следует перенести в инфузионный флакон 6 мл концентрата, а для дозы 750 мг+187.5 мг - 4.5 мл концентрата.

Раствор для инфузий можно приготовить путем добавления концентрата во флакон с инфузионной жидкостью 100 мл, с учетом особенностей и ограничений по введению жидкости у пациентов.

Время от начала растворения порошка до завершения приготовления инфузионного раствора не должно превышать 30 мин.

Каждый флакон предназначен для однократного использования.

Неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

• неврит слухового нерва;
• I триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к ванкомицину.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с ослабленным слухом, почечной недостаточностью ввиду возможного развития ототоксических и нефротоксических эффектов, пациентам с аллергией на тейкопланин (возможность перекрестной аллергии), беременность (II и III триместр).

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к авибактаму, цефтазидиму или натрия карбонату (вспомогательному веществу, входящему в состав препарата); повышенная чувствительность к цефалоспоринам; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

С осторожностью: нетяжелые реакции гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

Постинфузионные реакции (вследствие быстрого введения): анафилактоидные реакции (снижение АД, остановка сердца, бронхоспазм, диспноэ, кожная сыпь, зуд); синдром "красного человека", связанный с высвобождением гистамина (озноб, лихорадка, учащенное сердцебиение, гиперемия верхней половины туловища и лица, спазм мышц грудной клетки и спины).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (вплоть до развития почечной недостаточности) чаще при комбинации с аминогликозидами или при назначении более 3 недель в высоких концентрациях, проявляющаяся повышением концентрации креатинина и азота мочевины в крови; интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов чувств: ототоксичность – снижение слуха, вертиго, звон в ушах.

Со стороны органов кроветворения: обратимая нейтропения, преходящая тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, эозинофилия, сыпь (включая эксфолиативный дерматит), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), васкулит.

Местные реакции (при нарушении правил инфузии): боль и некроз тканей в местах инъекций, флебит.

В шести клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарат получали 1588 взрослых пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными у ≥5% пациентов, получавших препарат, были положительная прямая проба Кумбса, тошнота и диарея. Тошнота и диарея обычно были слабой или средней степени выраженности.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные при применении цефтазидима в монотерапии и/или клинических исследованиях фазы 2 и фазы 3 препарата с указанием классов систем органов и частоты. Частота нежелательных реакций и/или потенциально клинически значимых отклонений лабораторных показателей представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: часто - кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости); нечасто - колит, ассоциированный с Clostridium difficile, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - положительная прямая проба Кумбса; часто - эозинофилия, тромбоцитоз; нечасто - нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфоцитоз; неуточненной частоты - агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: неуточненной частоты - анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, тошнота, рвота, повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, повышение активности ЛДГ; нечасто - извращение вкуса; неуточненной частоты - желтуха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - макуло-папулузная сыпь, крапивница; нечасто - зуд; неуточненной частоты - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, ангионевротический отек, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - увеличение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови, острая почечная недостаточность; очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит.

Прочие: часто - тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.

Антибиотик - гликопептид. Продуцируется Amycolatopsis orientalis.

Действует бактерицидно на большинство чувствительных к нему микроорганизмов (на Enterococcus spp. - бактериостатически). Блокирует синтез клеточной стенки бактерий в участке, отличном от того, на который действуют пенициллины и цефалоспорины (не конкурирует с ними за участки связывания), прочно связываясь с D-аланил-D-аланиновой частью предшественника клеточной стенки, что приводит к лизису бактериальной клетки.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus spp., Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile).

К ванкомицину in vitro чувствительны Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Bacillus spp.

Оптимальное действие – при рН 8, при снижении рН до 6 эффект ванкомицина резко уменьшается.

Активно действует только на микроорганизмы, находящиеся в стадии размножения.

Устойчивы к ванкомицину почти все грамотрицательные бактерии, Mycobacterium spp., грибы, вирусы, простейшие.

Не имеет перекрестной резистентности с антибиотиками других групп.

При применении внутрь не оказывает системного действия, действует местно на чувствительную микрофлору в ЖКТ (Staphylococcus aureus, Clostridium difficile).

Комбинированный препарат, действующими веществами которого являются авибактам и цефтазидим.

Механизм действия

Авибактам является ингибитором β-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Ингибирует β-лактамазы классов А и С и некоторые β-лактамазы класса D по Ambler, включая β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию bla_AmpC у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.

Цефтазидим - антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий.

Резистентность

Механизм резистентности. Препарат не активен в отношении бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазы. Механизмы бактериальной резистентности, которые потенциально могут повлиять на активность препарата, включают мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости внешней мембраны для авибактама или цефтазидима, активное выведение (эффлюкс) авибактама или цефтазидима, а также β-лактамазы, устойчивые к ингибированию авибактамом и способные гидролизировать цефтазидим.

Перекрестная резистентность. Отсутствие перекрестной резистентности между препаратом и фторхинолонами или аминогликозидами продемонстрировано in vitro с использованием клинических изолятов, описанных на молекулярном уровне. Некоторые изоляты, резистентные к цефтазидиму (или другим цефалоспоринам) или карбапенемам, чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам. Отмечена перекрестная резистентность с антибактериальными препаратами из группы бета-лактамов, включая карбапенемы, когда механизмом резистентности является продукция металло-β-лактамаз, таких как VIM-2.

Взаимодействие с другими антибактериальными препаратами

В исследованиях in vitro при совместном применении препарата с метронидазолом, тобрамицином, левофлоксацином, ванкомицином, линезолидом, колистином и тигециклином ни синергизма, ни антагонизма отмечено не было.

Чувствительность

Распространенность приобретенной резистентности определенных видов микроорганизмов может варьировать в разных регионах и в зависимости от времени. Желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. Чувствительность к препарату для конкретных клинических изолятов должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретацию результатов микробиологических исследований следует проводить в соответствии с локальными руководствами.

Пороговые значения для определения чувствительности бактерий

Пороговые значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Значения МПК комбинации цефтазидим/авибактам

Связь фармакокинетики/фармакодинамики

Антибактериальная активность цефтазидима в отношении определенных микроорганизмов наилучшим образом коррелировала с интервалом времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше МПК комбинации цефтазидим/авибактам в течение периода между введениями (%fТ>МПК комбинации цефтазидим/авибактам). Для авибактама индекс фармакокинетики/фармакодинамики представляет собой интервал времени (%), на протяжении которого концентрация свободного препарата была выше пороговой в течение периода между введениями (%fТ>Ст).

Клиническая эффективность в отношении отдельных патогенных микроорганизмов

В ходе клинических исследований продемонстрирована эффективность препарата в отношении бактерий, перечисленных под каждым клиническим показанием, которые были чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам in vitro.

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.

Клиническая эффективность препарата в отношении перечисленных ниже патогенных микроорганизмов, актуальных для одобренных показаний к применению, не была установлена, однако результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что они чувствительны к комбинации цефтазидим/авибактам в отсутствие приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Serratia marcescens.

В условиях in vitro перечисленные ниже виды микроорганизмов резистентны к комбинации цефтазидим/авибактам:

• Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный);
• анаэробы (Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp.).

Всасывание и распределение

С_max после в/в инфузии 500 мг – 49 мкг/мл через 30 мин и 20 мкг/мл через 1-2 ч; после в/в инфузии 1 г – 63 мкг/мл через 60 мин и 23-30 мкг/мл через 1-2 ч.

Связывание с белками плазмы – 55%.

Широко распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Терапевтические концентрации определяются в асцитической, синовиальной, плевральной, перикардиальной и перитонеальной жидкостях, в моче, ткани ушка предсердия. Не проникает через неповрежденный ГЭБ (при менингите обнаруживается в ликворе в терапевтических концентрациях).

Ванкомицин проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком.

При многократном введении возможна кумуляция.

При приеме внутрь плохо абсорбируется и обычно не проникает в системный кровоток. Определяемые плазменные концентрации ванкомицина могут отмечаться в отдельных случаях при многократном приеме внутрь у пациентов с острым псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridium difficile.

Метаболизм

Ванкомицин практически не метаболизируется в организме.

Выведение

Т_1/2 при нормальной функции почек: взрослые – около 6 ч (4-11 ч), новорожденные – 6-10 ч, грудные дети – 4 ч, дети более старшего возраста – 2-3 ч.

75-90% препарата выводится почками путем пассивной фильтрации в первые 24 ч.

В небольших и умеренных количествах ванкомицин может выводиться с желчью. В незначительных количествах выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 при хронической почечной недостаточности (олигурия или анурия) у взрослых – 6-10 дней.

У пациентов с одной почкой выводится медленно и механизм выведения неизвестен.

Степень связывания цефтазидима и авибактама с белками плазмы низкая, примерно 10% и 8% соответственно. У здоровых взрослых добровольцев после многократного введения препарата в дозе 2000 мг+500 мг в виде инфузии в течение 2 ч каждые 8 ч V_d цефтазидима и авибактама в равновесном состоянии сопоставимы, примерно 22 л и 18 л соответственно. Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама после однократного и многократного введения препарата были схожими с таковыми, определенными после введения цефтазидима или авибактама по отдельности. Цефтазидим и авибактам проникают в жидкость эпителиальной выстилки бронхов в концентрациях, составляющих 30% концентраций в плазме, при этом профиль зависимости концентрации от времени в жидкости эпителиальной выстилки и плазме крови сходный.

Плазменные экспозиции цефтазидима и авибактама были сопоставимы у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями, осложненными инфекциями мочевыводящих путей и госпитальной пневмонией.

Цефтазидим плохо проникает через неповрежденный ГЭБ, поэтому концентрации цефтазидима в спинномозговой жидкости при отсутствии воспаления низкие. Однако при возникновении менингита концентрации в спинномозговой жидкости достигают 4-20 мг/л или больше. Клинические исследования по изучению проникновения авибактама через ГЭБ не проводились; однако у кроликов с менингитом экспозиции цефтазидима и авибактама в спинномозговой жидкости составили 43% и 38% значения AUC в плазме. Концентрации цефтазидима, превышающие МПК для большинства распространенных патогенных микроорганизмов, могут быть достигнуты в костной ткани, тканях сердца, желчи, мокроте, синовиальной жидкости, внутриглазной жидкости, в плевральной и перитонеальной жидкостях. Цефтазидим хорошо проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Авибактам проникает в мягкие ткани в области инфекций кожи, при этом концентрации препарата в ткани примерно равны концентрациям свободного препарата в плазме.

Цефтазидим не подвергается метаболизму. Не наблюдалось метаболизма авибактама на препаратах печени человека (микросомы и гепатоциты). Неизмененный авибактам был основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после введения ¹⁴С авибактама.

Т_1/2 цефтазидима и авибактама после в/в введения составляет 2 ч. Цефтазидим выделяется почками в неизмененном виде посредством клубочковой фильтрации; примерно 80-90% дозы препарата выводится почками в течение 24 ч. Менее 1% цефтазидима выводится печенью, и менее 0.25% авибактама выводится через кишечник. Авибактам выделяется почками в неизмененном виде, почечный клиренс составляет примерно 158 мл/мин, что свидетельствует об активной секреции в почечных канальцах, помимо клубочковой фильтрации; примерно 97% дозы препарата выводится почками, 95% - в течение 12 ч.

Параметры фармакокинетики цефтазидима и авибактама при однократном в/в введении носят примерно линейный характер в диапазоне изучаемых доз (от 50 мг до 2000 мг). После многократных в/в инфузий препарата в дозе 2000 мг+500 мг каждые 8 ч в течение 11 суток у здоровых взрослых добровольцев с нормальной функцией почек не наблюдалось заметной кумуляции цефтазидима и авибактама.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе, выведение цефтазидима и авибактама снижается. У пациентов с КК ≤50 мл/мин следует корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама.

Нарушение функции печени от легкой до средней степени тяжести не влияло на параметры фармакокинетики цефтазидима у пациентов, получавших его в/в в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 5 суток, при условии, что функция почек не была нарушена. Т.к. цефтазидим и авибактам не подвергаются значительному метаболизму в печени, системный клиренс любого из активных веществ препарата существенно не ухудшается при нарушении функции печени.

У пациентов пожилого возраста было отмечено уменьшение клиренса цефтазидима, главным образом, обусловленное возрастным уменьшением почечного клиренса цефтазидима. После в/в болюсного введения цефтазидима в дозе 2 г каждые 12 ч пациентам в возрасте ≥80 лет среднее значение Т_1/2 составило от 3.5 ч до 4 ч. После однократного в/в введения 500 мг авибактама в виде инфузии в течение 30 мин Т_1/2 авибактама у пожилых пациентов увеличивался, что могло быть связано с возрастным снижением почечного клиренса.

Параметры фармакокинетики цефтазидима были схожими у мужчин и женщин. Не требуется корректировать дозу цефтазидима и дозу авибактама в зависимости от пола.

Исходя из результатов анализа популяционной фармакокинетики, не требуется корректировать дозу цефтазидима-авибактама в зависимости от расовой принадлежности пациентов.

При беременности (II и III триместр) препарат назначают только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода и только пожизненным показаниям.

Ванкомицин выделяется с грудным молоком. На период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого или непрямого неблагоприятного влияния цефтазидима на беременность, эмбриофетальное развитие, роды и постнатальное развитие. Репродуктивная токсичность авибактама была показана в исследованиях на животных, при этом тератогенное действие выявлено не было.

Применение препарата при беременности возможно только если потенциальная польза превышает возможный риск.

Цефтазидим выделяется с грудным молоком в небольших количествах. Не установлено, выделяется ли авибактам с грудным молоком. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении/отказе от терапии препаратом с учетом возможной пользы терапии для женщины и пользы грудного вскармливания для младенца.

Влияние препарата на фертильность у человека не изучалось. Отсутствуют данные исследований о влиянии цефтазидима на фертильность животных. В исследованиях на животных авибактам не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации препарата в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

Препарат предназначен к применению только в условиях стационара.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Препарат следует вводить инфузионно медленно (не менее 60 мин). Быстрое введение (например, в течение нескольких минут) ванкомицина может сопровождаться выраженным снижением АД и в редких случаях - остановкой сердца.

Частота возникновения и тяжесть тромбофлебитов может быть уменьшена за счет правильного разведения исходного раствора и чередования мест введения препарата.

При длительном применении ванкомицина необходимо проведение аудиограммы, контролировать картину периферической крови, функцию почек (общий анализ мочи, показатели креатинина и азота мочевины крови).

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации ванкомицина в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

Реакции повышенной чувствительности

Как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьезных реакций повышенной чувствительности (иногда с летальным исходом). При развитии аллергической реакции необходимо немедленно прекратить введение лекарственного препарата и незамедлительно начать необходимые медицинские мероприятия.

До начала терапии препаратом следует тщательно изучить данные пациента на предмет выявления реакций гиперчувствительности к цефтазидиму, другим цефалоспоринам и другим бета-лактамным антибиотикам. Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к цефтазидиму или цефалоспоринам в анамнезе. Также препарат противопоказан пациентам, у которых ранее отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру.

Ограничение данных клинических исследовании

Госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ. Применение препарата основывается на опыте применения цефтазидима и на результатах анализа взаимосвязи фармакокинетических/фармакодинамических параметров цефтазидима-авибактама.

Пациенты с ограниченным выбором антибактериальной терапии. Применять препарат для лечения пациентов с инфекциями, вызванными грамотрицательными аэробными микроорганизмами, при ограниченном выборе антибактериальной терапии необходимо только после консультации с врачом, имеющим соответствующий опыт лечения инфекционных заболеваний. Применение препарата при таких инфекциях основывается на экстраполяции фармакокинетических и фармакодинамических данных; клинические исследования не проводились.

Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в т.ч. цефтазидима-авибактама, сообщалось о развитии антибиотик-ассоциированного колита и псевдомембранозного колита, которые могут варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Поэтому важно помнить о возможности этих заболеваний у пациентов с диареей во время терапии препаратом или после ее окончания. Следует отменить терапию препаратом и рассмотреть назначение специфического лечения инфекции Clostridium difficile. Лекарственные препараты, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Нарушение функции почек

Авибактам и цефтазидим выводятся почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек доза препарата должна быть снижена в соответствии со степенью тяжести этого нарушения. У пациентов с нарушением функции почек следует тщательно контролировать эффективность и безопасность терапии. Иногда у пациентов с нарушением функции почек, получавших лечение цефтазидимом в дозе, не сниженной в соответствии с нарушенной функцией почек, наблюдались неврологические нарушения, включая тремор, миоклонус, бессудорожный эпилептический статус, судороги, энцефалопатию и кому.

Спектр активности препарата

Цефтазидим малоактивен или неактивен в отношении большинства грамположительных микроорганизмов, а также анаэробных микроорганизмов. Следует применять дополнительные антибактериальные препараты в случае подтвержденного или предполагаемого участия указанных микроорганизмов в инфекционном процессе.

Спектр ингибирующего действия авибактама включает многие ферменты, которые могут инактивировать цефтазидим, в т.ч. β-лактамазы классов А и С по Ambler. Авибактам не ингибирует β-лактамазы класса В (металло-β-лактамазы) и не способен ингибировать многие β-лактамазы класса D.

Нечувствительные микроорганизмы

Длительное применение может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (например, энтерококки, грибы), при этом может потребоваться прекращение лечения или проведение соответствующей терапии.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Цефтазидим не влияет на результаты тестов на основе ферментов, которые выявляют наличие глюкозы в моче, но незначительное влияние (ложноположительный результат) наблюдается при использовании реактивов Бенедикта, Фелинга, набора Clinitest для определения глюкозы в моче.

Цефтазидим не влияет на анализ концентрации креатинина с использованием щелочного раствора пикрата.

Прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и потенциальный риск развития гемолитической анемии

На фоне применения цефалоспоринов возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ), что может препятствовать проведению пробы крови на совместимость и/или вызвать развитие лекарственно-индуцированной иммунной гемолитической анемии. Хотя сероконверсия по результатам ПАТ у пациентов, получавших препарат, часто отмечалась в клинических исследованиях, во время лечения у таких пациентов признаков гемолиза выявлено не было. Однако нельзя исключать возможность развития гемолитической анемии, связанной с терапией препаратом. У пациентов с анемией, развившейся во время терапии препаратом или после ее окончания, следует исключить гемолитическую анемию.

Диета с ограничением потребления натрия

В каждом флаконе препарата содержится 6.44 ммоль натрия (что примерно составляет 148 мг). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые соблюдают диету с ограничением потребления натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, однако нежелательные реакции (например, головокружение) могут повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

При одновременном в/в введении ванкомицина и местных анестетиков могут появиться эритематозные высыпания и гиперемия кожных покровов лица, у взрослых – нарушение внутрисердечной проводимости.

При одновременном и/или последовательном системном или местном применении других потенциально ототоксичных и/или нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, амфотерицин В, аминосалициловая кислота или другие салицилаты, капреомицин, кармустин, циклоспорин, "петлевые" диуретики, в т.ч. этакриновая кислота, полимиксин В, цисплатин) требуется проведение тщательного контроля возможного развития данных симптомов.

Колестирамин снижает активность ванкомицина при его приеме внутрь.

Антигистаминные средства, меклозин, фенотиазины, тиоксантены могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах, вертиго).

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор ванкомицина имеет низкий рН, что может вызвать физическую или химическую нестабильность при смешивании с другими растворами. Следует избегать смешивания с щелочными растворами.

Растворы ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков являются физически несовместимыми при смешивании.

Вероятность преципитации возрастает с увеличением концентрации ванкомицина. Необходимо адекватно промыть в/в систему между применениями данных антибиотиков. Кроме того, рекомендуется снизить концентрацию ванкомицина до 5 мг/мл и менее.

Авибактам существенно не ингибировал изоферменты цитохрома Р450. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не индуцировали изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой.

In vitro авибактам является субстратом транспортеров ОАТ1 и ОАТ3, которые могут способствовать активному его захвату из кровотока, и таким образом, его экскреции. Пробенецид (мощный ингибитор ОАТ) подавляет это поглощение на 56-70% in vitro, и, следовательно, при комбинированном применении с авибактамом может влиять на выведение последнего. Клинические исследования взаимодействия авибактама и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять авибактам в комбинации с пробенецидом.

Клинические данные подтверждают отсутствие взаимодействия цефтазидима и авибактама, а также цефтазидима-авибактама и метронидазола.

Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными лекарственными препаратами, такими как аминогликозиды или мощные диуретики (например, фуросемид), может привести к нарушению функции почек.

Хлорамфеникол является антагонистом цефтазидима и других цефалоспоринов in vitro. Клиническая значимость этих данных неизвестна, но из-за возможности антагонизма in vivo следует избегать совместного применения этих препаратов.

Симптомы: усиление выраженности побочных явлений со стороны мочевыделительной системы и органов чувств.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Рекомендуется введение жидкости и контроль плазменных концентраций ванкомицина. Для быстрого удаления избытка ванкомицина из организма гемофильтрация является более эффективной, чем гемодиализ.