Ванкорус и Небилет

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами:

• эндокардит;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей.

В виде раствора для приема внутрь:

• псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile;
• энтероколит, вызванный Staphylococcus aureus.

• артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца: профилактика приступов стенокардии напряжения;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Ванкомицин вводят в виде медленной в/в инфузии со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 мин.

Препарат нельзя вводить в/м или в/в струйно.

Концентрация приготовленного раствора ванкомицина не должна превышать 5 мг/мл.

Взрослым – по 0.5 г (7.5 мг/кг) каждые 6 ч либо по 1 г (15 мг/кг) каждые 12 ч.

Детям: новорожденным детям до 7 дней жизни – начальная доза 15 мг/кг массы тела, затем - 10 мг/кг каждые 12 ч; начиная со 2-й недели жизни – по 10 мг/кг каждые 8 ч; детям от 1 мес и старше – по 10 мг/кг каждые 6 ч.

Больным с нарушением выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом значений клиренса креатинина (КК).

Коррекция может осуществляться путем увеличения интервалов между введениями, либо путем уменьшения разовой дозы препарата:

Коррекция путем увеличения интервалов между введениями

Коррекция разовой дозы

Эту таблицу нельзя применять для определения дозы препарата при анурии. Таким больным следует назначать начальную дозу 15 мг/кг массы тела для быстрого создания терапевтических концентраций препарата в сыворотке. Доза, необходимая для поддержания стабильной концентрации препарата, составляет 1.9 мг/кг/сут.

Больным с выраженной почечной недостаточностью целесообразно вводить поддерживающие дозы 250-1000 мг 1 раз в несколько дней.

При анурии рекомендуется доза 1 г каждые 7-14 дней.

Когда известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, для вычисления клиренса креатинина можно использовать представленную ниже формулу:

Для мужчин:

КК = масса тела (кг) × (140 – возраст (лет))/72 × концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл).

Для женщин: полученный результат умножается на 0.85.

Приготовление раствора для в/в введения

Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением препарата. Для этого во флакон с сухим, стерильным препаратом дозировкой 0.5 г добавляют 10 мл, дозировкой 1 г – 20 мл стерильной воды для инъекций (концентрация раствора составляет 50 мг/мл).

Приготовленные растворы ванкомицина перед введением подлежат дальнейшему разведению до концентрации не более 5 мг/мл. Требуемую дозу разведенного вышеуказанным образом ванкомицина следует вводить путем в/в инфузий в течение не менее 60 мин. В качестве растворителей можно использовать 5% раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций или 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций: для 0.5 г – 100 мл и для 1 г – 200 мл.

Перед инъекцией приготовленный раствор для парентерального введения следует проверять визуально, если это возможно, на наличие механических примесей и изменение цвета.

Растворы, приготовленные на основе 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида, могут храниться в холодильнике (2-8°С) в течение 14 дней без значительной потери активности.

Приготовление раствора для приема внутрь и его применение

Для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, вследствие применения антибиотиков, а также для лечения стафилококкового энтероколита препарат Ванкорус назначают внутрь.

Суточная доза для взрослых – 0.5-2 г, разделенная на 3-4 приема.

Суточная доза для детей – 40 мг/кг, разделенная на 3-4 приема.

Максимальная суточная доза для взрослых и детей – 2 г.

Соответствующую разовую дозу растворяют в 30 мл воды и дают больному ее выпить или вводят через зонд. Для улучшения вкуса раствора к нему можно добавлять обычные пищевые сиропы. Продолжительность лечения - 7-10 дней.

Принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время суток, независимо от приема пищи.

Средняя суточная доза для лечения артериальной гипертензии и ИБС составляет 2.5-5 мг. Препарат можно применять в монотерапии или в сочетании с другими средствами, снижающими АД.

У пациентов с почечной недостаточностью, а также у пациентов в возрасте старше 65 лет рекомендуемая начальная доза составляет 2.5 мг/сут. При необходимости суточную дозу можно увеличить до максимальной 10 мг.

Лечение хронической сердечной недостаточности должно начинаться с медленного увеличения дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Подбор дозы в начале лечения необходимо осуществлять по следующей схеме, выдерживая при этом интервалы от 1 до 2 недель и основываясь на переносимости этой дозы пациентом: доза, составляющая 1.25 мг небиволола 1 раз/сут может быть увеличена сначала до 2.5-5 мг, а затем - до 10 мг 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг 1 раз/сут.

В начале лечения и при каждом повышении дозы пациент должен не менее 2 ч находится под наблюдением врача, чтобы убедиться, что клиническое состояние остается стабильным (особенно, АД, ЧСС, нарушения проводимости, а также симптомы усугубления течения хронической сердечной недостаточности).

• неврит слухового нерва;
• I триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к ванкомицину.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с ослабленным слухом, почечной недостаточностью ввиду возможного развития ототоксических и нефротоксических эффектов, пациентам с аллергией на тейкопланин (возможность перекрестной аллергии), беременность (II и III триместр).

• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (требующая в/в введения препаратов, обладающих инотропным действием);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• СССУ, включая синоатриальную блокаду;
• AV-блокада II и III степени (без искуственного водителя ритма);
• брадикардия (ЧСС менее 60 уд./мин);
• кардиогенный шок;
• феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов);
• метаболический ацидоз;
• выраженные нарушения функции печени;
• бронхоспазм и бронхиальная астма в анамнезе;
• тяжелые облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно);
• миастения;
• депрессия;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• повышенная чувствительность к небивололу или одному из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять при почечной недостаточности, сахарном диабете, гиперфункции щитовидной железы, аллергических заболеваниях в анамнезе, псориазе, хронической обструктивной болезни легких, AV-блокаде I степени, стенокардии Принцметала, а также пациентам в возрасте старше 75 лет.

Постинфузионные реакции (вследствие быстрого введения): анафилактоидные реакции (снижение АД, остановка сердца, бронхоспазм, диспноэ, кожная сыпь, зуд); синдром "красного человека", связанный с высвобождением гистамина (озноб, лихорадка, учащенное сердцебиение, гиперемия верхней половины туловища и лица, спазм мышц грудной клетки и спины).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (вплоть до развития почечной недостаточности) чаще при комбинации с аминогликозидами или при назначении более 3 недель в высоких концентрациях, проявляющаяся повышением концентрации креатинина и азота мочевины в крови; интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов чувств: ототоксичность – снижение слуха, вертиго, звон в ушах.

Со стороны органов кроветворения: обратимая нейтропения, преходящая тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, эозинофилия, сыпь (включая эксфолиативный дерматит), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), васкулит.

Местные реакции (при нарушении правил инфузии): боль и некроз тканей в местах инъекций, флебит.

Частота побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%, включая отдельные сообщения).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, слабость, парестезии; нечасто - депрессия, кошмарные сновидения, спутанность сознания; очень редко - обморок, галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, диарея; нечасто - диспепсия, метеоризм, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, острая сердечная недостаточность, AV-блокада, ортостатическая гипотензия, синдром Рейно.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь эритематозного характера, зуд; очень редко - усугубление течения псориаза; в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: нечасто - бронхоспазм; редко - сухость глаз.

Антибиотик - гликопептид. Продуцируется Amycolatopsis orientalis.

Действует бактерицидно на большинство чувствительных к нему микроорганизмов (на Enterococcus spp. - бактериостатически). Блокирует синтез клеточной стенки бактерий в участке, отличном от того, на который действуют пенициллины и цефалоспорины (не конкурирует с ними за участки связывания), прочно связываясь с D-аланил-D-аланиновой частью предшественника клеточной стенки, что приводит к лизису бактериальной клетки.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus spp., Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile).

К ванкомицину in vitro чувствительны Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Bacillus spp.

Оптимальное действие – при рН 8, при снижении рН до 6 эффект ванкомицина резко уменьшается.

Активно действует только на микроорганизмы, находящиеся в стадии размножения.

Устойчивы к ванкомицину почти все грамотрицательные бактерии, Mycobacterium spp., грибы, вирусы, простейшие.

Не имеет перекрестной резистентности с антибиотиками других групп.

При применении внутрь не оказывает системного действия, действует местно на чувствительную микрофлору в ЖКТ (Staphylococcus aureus, Clostridium difficile).

Кардиоселективный бета₁-адреноблокатор. Оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Снижает повышенное АД в покое, при физическом напряжении и стрессе. Конкурентно и избирательно блокирует постсинаптические β₁-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов, модулирует высвобождение эндотелиального вазодилатирующего фактора оксида азота (NO).

Небиволол представляет собой рацемат двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол), сочетающий два фармакологических действия:

• D-небиволол является конкурентным и высокоселективным блокатором β₁-адренорецепторов;
• L-небиволол оказывает мягкое сосудорасширяющее действие за счет модуляции высвобождения вазодилатирующего фактора (NO) из эндотелия сосудов.

Гипотензивное действие обусловлено также уменьшением активности РААС (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме крови).

Устойчивое гипотензивное действие развивается через 1-2 недели регулярного приема препарата, а в ряде случаев - через 4 недели, стабильное действие отмечается через 1-2 месяца.

Снижая потребность миокарда в кислороде (урежение ЧСС и снижение преднагрузки и постнагрузки), уменьшает количество и тяжесть приступов стенокардии и повышает переносимость физической нагрузки.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением патологического автоматизма сердца (в т.ч. в патологическом очаге) и замедлением AV-проводимости.

Всасывание и распределение

С_max после в/в инфузии 500 мг – 49 мкг/мл через 30 мин и 20 мкг/мл через 1-2 ч; после в/в инфузии 1 г – 63 мкг/мл через 60 мин и 23-30 мкг/мл через 1-2 ч.

Связывание с белками плазмы – 55%.

Широко распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Терапевтические концентрации определяются в асцитической, синовиальной, плевральной, перикардиальной и перитонеальной жидкостях, в моче, ткани ушка предсердия. Не проникает через неповрежденный ГЭБ (при менингите обнаруживается в ликворе в терапевтических концентрациях).

Ванкомицин проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком.

При многократном введении возможна кумуляция.

При приеме внутрь плохо абсорбируется и обычно не проникает в системный кровоток. Определяемые плазменные концентрации ванкомицина могут отмечаться в отдельных случаях при многократном приеме внутрь у пациентов с острым псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridium difficile.

Метаболизм

Ванкомицин практически не метаболизируется в организме.

Выведение

Т_1/2 при нормальной функции почек: взрослые – около 6 ч (4-11 ч), новорожденные – 6-10 ч, грудные дети – 4 ч, дети более старшего возраста – 2-3 ч.

75-90% препарата выводится почками путем пассивной фильтрации в первые 24 ч.

В небольших и умеренных количествах ванкомицин может выводиться с желчью. В незначительных количествах выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 при хронической почечной недостаточности (олигурия или анурия) у взрослых – 6-10 дней.

У пациентов с одной почкой выводится медленно и механизм выведения неизвестен.

После приема внутрь происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию, поэтому небиволол можно принимать независимо от приема пищи. Биодоступность небиволола после приема внутрь составляет в среднем 12% у лиц с "быстрым" метаболизмом (эффект "первого прохождения" через печень) и является почти полной у лиц с "медленным" метаболизмом.

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы для D-небиволола составляет 98.1%, а для L-небиволола - 97.9%.

Метаболизируется путем ациклического и ароматического гидроксилирования и частичного N-деалкилирования. Образующиеся гидрокси- и аминопроизводные конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся в виде О- и N-глюкуронидов.

Выводится почками (38%) и через кишечник (48%). У лиц с "быстрым" метаболизмом T_1/2 гидроксиметаболитов - 24 ч, энантиомеров небиволола - 10 ч; у лиц с "медленным" метаболизмом: гидроксиметаболитов - 48 ч, энантиомеров небиволола - 30-50 ч. Выведение неизмененного небиволола с мочой составляет менее 0.5% от количества препарата, принятого внутрь.

При беременности (II и III триместр) препарат назначают только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода и только пожизненным показаниям.

Ванкомицин выделяется с грудным молоком. На период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

При беременности препарат назначают только по жизненно важным показаниям, когда польза для матери превышает возможный риск для плода или новорожденного (в связи с возможным развитием у плода и новорожденного брадикардии, артериальной гипотензии, гипогликемии). Если лечение препаратом необходимо, следует проводить наблюдение за маточно-плацентарным кровотоком и ростом плода. Лечение необходимо прервать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это невозможно, необходимо установить строгое наблюдение за новорожденными в течение 48-72 ч после родоразрешения.

Небиволол выводится с грудным молоком. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации препарата в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

Препарат предназначен к применению только в условиях стационара.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Препарат следует вводить инфузионно медленно (не менее 60 мин). Быстрое введение (например, в течение нескольких минут) ванкомицина может сопровождаться выраженным снижением АД и в редких случаях - остановкой сердца.

Частота возникновения и тяжесть тромбофлебитов может быть уменьшена за счет правильного разведения исходного раствора и чередования мест введения препарата.

При длительном применении ванкомицина необходимо проведение аудиограммы, контролировать картину периферической крови, функцию почек (общий анализ мочи, показатели креатинина и азота мочевины крови).

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации ванкомицина в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

Отмену бета-адреноблокаторов следует проводить постепенно в течение 10 дней (до 2 недель у пациентов с ИБС).

Контроль АД и ЧСС в начале приема препарата должен быть ежедневным.

У пожилых пациентов необходим контроль функции почек (1 раз в 4-5 месяцев).

При стенокардии напряжения доза препарата должна обеспечить ЧСС в покое в пределах 55-60 уд./мин, при нагрузке - не более 110 уд./мин.

Бета-адреноблокаторы могут вызывать брадикардию: дозу следует снизить, если ЧСС менее 50-55 уд./мин.

При решении вопроса о применении препарата у пациентов с псориазом следует тщательно соотнести предполагаемую пользу от применения препарата и возможный риск обострения течения псориаза.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать, что на фоне применения бета-адреноблокаторов возможно снижение продукции слезной жидкости.

При проведении хирургических вмешательств следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает бета-адреноблокаторы.

Небиволол не влияет на концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов, поскольку препарат может маскировать определенные симптомы гипогликемии (например, тахикардию), вызванные применением гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина. Контроль концентрации глюкозы в плазме крови следует проводить 1 раз в 4-5 мес (у больных с сахарным диабетом).

При гиперфункции щитовидной железы бета-адреноблокаторы могут маскировать тахикардию.

Бета-адреноблокаторы следует применять с осторожностью у пациентов с ХОБЛ, поскольку может усилиться бронхоспазм.

Бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и тяжесть анафилактических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами специально не изучалось. Исследования фармакодинамики небиволола показали, что препарат не оказывает влияния на психомоторную функцию. В период лечения препаратом (при возникновении побочных эффектов) следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном в/в введении ванкомицина и местных анестетиков могут появиться эритематозные высыпания и гиперемия кожных покровов лица, у взрослых – нарушение внутрисердечной проводимости.

При одновременном и/или последовательном системном или местном применении других потенциально ототоксичных и/или нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, амфотерицин В, аминосалициловая кислота или другие салицилаты, капреомицин, кармустин, циклоспорин, "петлевые" диуретики, в т.ч. этакриновая кислота, полимиксин В, цисплатин) требуется проведение тщательного контроля возможного развития данных симптомов.

Колестирамин снижает активность ванкомицина при его приеме внутрь.

Антигистаминные средства, меклозин, фенотиазины, тиоксантены могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах, вертиго).

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор ванкомицина имеет низкий рН, что может вызвать физическую или химическую нестабильность при смешивании с другими растворами. Следует избегать смешивания с щелочными растворами.

Растворы ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков являются физически несовместимыми при смешивании.

Вероятность преципитации возрастает с увеличением концентрации ванкомицина. Необходимо адекватно промыть в/в систему между применениями данных антибиотиков. Кроме того, рекомендуется снизить концентрацию ванкомицина до 5 мг/мл и менее.

Фармакодинамическое взаимодействие

При одновременном применении бета-адреноблокаторов с блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) усиливается отрицательное действие на сократимость миокарда и AV-проводимость.

Противопоказано в/в введение верапамила на фоне применения небиволола.

При одновременном применении небиволола с гипотензивными средствами, нитроглицерином или блокаторами медленных кальциевых каналов может развиться выраженная артериальная гипотензия (особая осторожность необходима при сочетании с празозином).

При одновременном применении небиволола с антиаритмическими препаратами I класса и с амиодароном возможно усиление отрицательного инотропного действия и удлинение времени проведения возбуждения по предсердиям.

При одновременном применении небиволола с сердечными гликозидами не выявлено усиления влияния на замедление AV-проводимости.

Одновременное применение небиволола и препаратов для общей анестезии может вызывать подавление рефлекторной тахикардии и увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Клинически значимого взаимодействия небиволола и НПВП не установлено.

Одновременное применение небиволола с трициклическими антидепрессантами, барбитуратами и производными фенотиазина может усиливать гипотензивное действие небиволола.

Фармакокинетическое взаимодействие

При одновременном применении небиволола с препаратами, ингибирующими обратный захват серотонина, или другими средствами, биотрансформирующимися с участием изофермента CYP2D6, повышается концентрация небиволола в плазме крови, метаболизм небиволола замедляется, что может привести к риску возникновения брадикардии.

При одновременном применении с дигоксином небиволол не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина.

При одновременном применении небиволола с циметидином концентрация небиволола в плазме крови увеличивается.

Одновременное применение небиволола и ранитидина не оказывает влияния на фармакокинетические параметры небиволола.

При одновременном применении небиволола с никардипином концентрации активных веществ в плазме крови несколько увеличиваются, однако это не имеет клинического значения.

Одновременный прием небиволола и этанола, фуросемида или гидрохлоротиазида не влияет на фармакокинетику небиволола.

Не установлено клинически значимого взаимодействия небиволола и варфарина.

При совместном применении небиволола с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь могут маскироваться симптомы гипогликемии (тахикардия).

Симптомы: усиление выраженности побочных явлений со стороны мочевыделительной системы и органов чувств.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Рекомендуется введение жидкости и контроль плазменных концентраций ванкомицина. Для быстрого удаления избытка ванкомицина из организма гемофильтрация является более эффективной, чем гемодиализ.