Ванкорус и Резонатив

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к ванкомицину микроорганизмами:

• эндокардит;
• сепсис;
• менингит;
• инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого);
• инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей.

В виде раствора для приема внутрь:

• псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile;
• энтероколит, вызванный Staphylococcus aureus.

Профилактика резус-конфликта у резус-отрицательных женщин, не сенсибилизированных к антигену Rh₀(D) (т.е. не выработавшим резус-антител) при условии первой беременности и рождения резус-положительного ребенка, кровь которого совместима с кровью матери по группам крови системы АВО; при искусственном прерывании беременности у резус-отрицательных женщин, также не сенсибилизированных к Rh₀(D)-антигену, в случае резус-положительной принадлежности крови мужа.

Ванкомицин вводят в виде медленной в/в инфузии со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 мин.

Препарат нельзя вводить в/м или в/в струйно.

Концентрация приготовленного раствора ванкомицина не должна превышать 5 мг/мл.

Взрослым – по 0.5 г (7.5 мг/кг) каждые 6 ч либо по 1 г (15 мг/кг) каждые 12 ч.

Детям: новорожденным детям до 7 дней жизни – начальная доза 15 мг/кг массы тела, затем - 10 мг/кг каждые 12 ч; начиная со 2-й недели жизни – по 10 мг/кг каждые 8 ч; детям от 1 мес и старше – по 10 мг/кг каждые 6 ч.

Больным с нарушением выделительной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом значений клиренса креатинина (КК).

Коррекция может осуществляться путем увеличения интервалов между введениями, либо путем уменьшения разовой дозы препарата:

Коррекция путем увеличения интервалов между введениями

Коррекция разовой дозы

Эту таблицу нельзя применять для определения дозы препарата при анурии. Таким больным следует назначать начальную дозу 15 мг/кг массы тела для быстрого создания терапевтических концентраций препарата в сыворотке. Доза, необходимая для поддержания стабильной концентрации препарата, составляет 1.9 мг/кг/сут.

Больным с выраженной почечной недостаточностью целесообразно вводить поддерживающие дозы 250-1000 мг 1 раз в несколько дней.

При анурии рекомендуется доза 1 г каждые 7-14 дней.

Когда известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, для вычисления клиренса креатинина можно использовать представленную ниже формулу:

Для мужчин:

КК = масса тела (кг) × (140 – возраст (лет))/72 × концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл).

Для женщин: полученный результат умножается на 0.85.

Приготовление раствора для в/в введения

Раствор для инъекций готовят непосредственно перед введением препарата. Для этого во флакон с сухим, стерильным препаратом дозировкой 0.5 г добавляют 10 мл, дозировкой 1 г – 20 мл стерильной воды для инъекций (концентрация раствора составляет 50 мг/мл).

Приготовленные растворы ванкомицина перед введением подлежат дальнейшему разведению до концентрации не более 5 мг/мл. Требуемую дозу разведенного вышеуказанным образом ванкомицина следует вводить путем в/в инфузий в течение не менее 60 мин. В качестве растворителей можно использовать 5% раствор декстрозы (глюкозы) для инъекций или 0.9% раствор натрия хлорида для инъекций: для 0.5 г – 100 мл и для 1 г – 200 мл.

Перед инъекцией приготовленный раствор для парентерального введения следует проверять визуально, если это возможно, на наличие механических примесей и изменение цвета.

Растворы, приготовленные на основе 5% раствора декстрозы (глюкозы) или 0.9% раствора натрия хлорида, могут храниться в холодильнике (2-8°С) в течение 14 дней без значительной потери активности.

Приготовление раствора для приема внутрь и его применение

Для лечения псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, вследствие применения антибиотиков, а также для лечения стафилококкового энтероколита препарат Ванкорус назначают внутрь.

Суточная доза для взрослых – 0.5-2 г, разделенная на 3-4 приема.

Суточная доза для детей – 40 мг/кг, разделенная на 3-4 приема.

Максимальная суточная доза для взрослых и детей – 2 г.

Соответствующую разовую дозу растворяют в 30 мл воды и дают больному ее выпить или вводят через зонд. Для улучшения вкуса раствора к нему можно добавлять обычные пищевые сиропы. Продолжительность лечения - 7-10 дней.

Нельзя вводить в/в.

В/м, по 1 дозе, однократно: родильнице - в течение первых 48-72 ч после родов, при искусственном прерывании беременности - непосредственно после окончания операции. Одна доза - 300 мкг при титре 1:2000 или 600 мкг при титре 1:1000.

Потребность в определенной дозе в случае прохождения полного срока беременности может быть различной в зависимости от объема крови плода, попавшей в кровоток матери. В 1 дозе (300 мкг) содержится достаточное количество антител для предотвращения сенсибилизации к резус-фактору, если объем эритроцитов, попавших в кровоток, не превышает 15 мл.

В тех случаях, когда предполагается попадание в кровоток матери большего объема эритроцитов плода (свыше 30 мл цельной крови или свыше 15 мл эритроцитов), следует провести подсчет эритроцитов плода с использованием утвержденной лабораторной методики (например, модифицированного метода кислотного вымывания-окрашивания по Кляйхауэру и Бетке), чтобы установить необходимую дозу иммуноглобулина. Вычисленный объем эритроцитов плода, попавших в кровоток матери, делят на 15 мл и получают число доз препарата, которые необходимо ввести. Если в результате вычислений дозы получается дробь, следует округлить число доз до следующего целого числа в сторону увеличения (например, при получении результата 1.4 следует ввести 2 дозы (600 мкг) препарата).

Для проведения профилактики в предродовой период следует ввести 1 дозу препарата (300 мкг) приблизительно на 28-й неделе беременности. Затем обязательно нужно ввести еще 1 дозу (300 мкг), предпочтительно в течение 48-72 ч после родов, если родившийся ребенок окажется резус-положительным.

В случае продолжения беременности после возникновения угрозы аборта при любом сроке беременности следует ввести еще 1 дозу (300 мкг) препарата. Если подозревается попадание в кровоток матери свыше 15 мл эритроцитов плода, необходимо изменить дозу, как описано в выше.

После самопроизвольного аборта, искусственного аборта или прерывания внематочной беременности при сроке беременности более 13 недель рекомендуется ввести 1 дозу (300 мкг) препарата (или больше, если подозревается попадание в кровоток матери свыше 15 мл эритроцитов плода).

Если беременность прервана на сроке менее 13 недель беременности, возможно однократное использование мини-дозы (приблизительно 50 мкг).

После проведения амниоцентеза, либо на 15-18 неделе беременности, либо в течение III триместра беременности, или же при получении травмы органов брюшной полости в течение II или III триместра рекомендуется ввести 1 дозу (300 мкг) препарата (или больше, если подозревается попадание в кровоток матери свыше 15 мл эритроцитов плода). Если травма органов брюшной полости, амниоцентез или иное неблагоприятное обстоятельство требует введения препарата при сроке 13-18 нед беременности, следует ввести еще 1 дозу (300 мкг) на сроке 26-28 нед. Для поддержания защиты в течение всей беременности нельзя допускать падения концентрации пассивно полученных антител к Rh₀(D) ниже значения, необходимого для предотвращения иммунного ответа на резус-положительные эритроциты плода.

В любом случае, дозу препарата следует вводить в течение 48-72 ч после родов - если ребенок резус-положителен. Если роды происходят в течение 3 нед после получения последней дозы, послеродовую дозу можно отменить (за исключением тех случаев, когда в кровоток матери попало свыше 15 мл эритроцитов плода).

• неврит слухового нерва;
• I триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к ванкомицину.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с ослабленным слухом, почечной недостаточностью ввиду возможного развития ототоксических и нефротоксических эффектов, пациентам с аллергией на тейкопланин (возможность перекрестной аллергии), беременность (II и III триместр).

Гиперчувствительность; резус-отрицательные родильницы, сенсибилизированные к антигену Rh₀(D), в сыворотке крови которых обнаружены резус-антитела; новорожденные.

Постинфузионные реакции (вследствие быстрого введения): анафилактоидные реакции (снижение АД, остановка сердца, бронхоспазм, диспноэ, кожная сыпь, зуд); синдром "красного человека", связанный с высвобождением гистамина (озноб, лихорадка, учащенное сердцебиение, гиперемия верхней половины туловища и лица, спазм мышц грудной клетки и спины).

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (вплоть до развития почечной недостаточности) чаще при комбинации с аминогликозидами или при назначении более 3 недель в высоких концентрациях, проявляющаяся повышением концентрации креатинина и азота мочевины в крови; интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, псевдомембранозный колит.

Со стороны органов чувств: ототоксичность – снижение слуха, вертиго, звон в ушах.

Со стороны органов кроветворения: обратимая нейтропения, преходящая тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, эозинофилия, сыпь (включая эксфолиативный дерматит), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), васкулит.

Местные реакции (при нарушении правил инфузии): боль и некроз тканей в местах инъекций, флебит.

Антибиотик - гликопептид. Продуцируется Amycolatopsis orientalis.

Действует бактерицидно на большинство чувствительных к нему микроорганизмов (на Enterococcus spp. - бактериостатически). Блокирует синтез клеточной стенки бактерий в участке, отличном от того, на который действуют пенициллины и цефалоспорины (не конкурирует с ними за участки связывания), прочно связываясь с D-аланил-D-аланиновой частью предшественника клеточной стенки, что приводит к лизису бактериальной клетки.

Активен в отношении грамположительных микроорганизмов, включая: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая гетерогенные метициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus spp., Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium difficile).

К ванкомицину in vitro чувствительны Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Actinomyces spp., Bacillus spp.

Оптимальное действие – при рН 8, при снижении рН до 6 эффект ванкомицина резко уменьшается.

Активно действует только на микроорганизмы, находящиеся в стадии размножения.

Устойчивы к ванкомицину почти все грамотрицательные бактерии, Mycobacterium spp., грибы, вирусы, простейшие.

Не имеет перекрестной резистентности с антибиотиками других групп.

При применении внутрь не оказывает системного действия, действует местно на чувствительную микрофлору в ЖКТ (Staphylococcus aureus, Clostridium difficile).

Иммунологически активная белковая фракция, выделенная из человеческой плазмы или сыворотки доноров, проверенных на отсутствие антител к ВИЧ (ВИЧ-1, ВИЧ-2), вирусу гепатита С и поверхностного антигена вируса гепатита В.

Предотвращает изоиммунизацию Rho(D)-отрицательной матери, подвергшейся воздействию Rh₀(D)-положительной крови плода при рождении Rh₀(D)-положительного ребенка, при аборте (как самопроизвольном, так и искусственном), в случае проведения амниоцентеза или при получении травмы органов брюшной полости во время беременности.

Сокращает частоту резус-изоиммунизации матери при введении препарата в течение 48-72 ч после рождения полностью выношенного Rh₀(D)-положительного ребенка Rh₀(D)-отрицательной матерью.

Всасывание и распределение

С_max после в/в инфузии 500 мг – 49 мкг/мл через 30 мин и 20 мкг/мл через 1-2 ч; после в/в инфузии 1 г – 63 мкг/мл через 60 мин и 23-30 мкг/мл через 1-2 ч.

Связывание с белками плазмы – 55%.

Широко распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Терапевтические концентрации определяются в асцитической, синовиальной, плевральной, перикардиальной и перитонеальной жидкостях, в моче, ткани ушка предсердия. Не проникает через неповрежденный ГЭБ (при менингите обнаруживается в ликворе в терапевтических концентрациях).

Ванкомицин проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком.

При многократном введении возможна кумуляция.

При приеме внутрь плохо абсорбируется и обычно не проникает в системный кровоток. Определяемые плазменные концентрации ванкомицина могут отмечаться в отдельных случаях при многократном приеме внутрь у пациентов с острым псевдомембранозным колитом, вызванным Clostridium difficile.

Метаболизм

Ванкомицин практически не метаболизируется в организме.

Выведение

Т_1/2 при нормальной функции почек: взрослые – около 6 ч (4-11 ч), новорожденные – 6-10 ч, грудные дети – 4 ч, дети более старшего возраста – 2-3 ч.

75-90% препарата выводится почками путем пассивной фильтрации в первые 24 ч.

В небольших и умеренных количествах ванкомицин может выводиться с желчью. В незначительных количествах выводится при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Т_1/2 при хронической почечной недостаточности (олигурия или анурия) у взрослых – 6-10 дней.

У пациентов с одной почкой выводится медленно и механизм выведения неизвестен.

При беременности (II и III триместр) препарат назначают только в том случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода и только пожизненным показаниям.

Ванкомицин выделяется с грудным молоком. На период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Применяется по показаниям в период беременности.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации препарата в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

Препарат предназначен к применению только в условиях стационара.

При применении препарата у грудных детей и недоношенных новорожденных следует регулярно контролировать концентрацию ванкомицина в плазме крови.

Препарат следует вводить инфузионно медленно (не менее 60 мин). Быстрое введение (например, в течение нескольких минут) ванкомицина может сопровождаться выраженным снижением АД и в редких случаях - остановкой сердца.

Частота возникновения и тяжесть тромбофлебитов может быть уменьшена за счет правильного разведения исходного раствора и чередования мест введения препарата.

При длительном применении ванкомицина необходимо проведение аудиограммы, контролировать картину периферической крови, функцию почек (общий анализ мочи, показатели креатинина и азота мочевины крови).

Желательно определять концентрации ванкомицина в сыворотке крови при почечной недостаточности у пациентов старше 60 лет, поскольку высокие, сохраняющиеся длительное время концентрации ванкомицина в крови могут увеличивать опасность проявления токсического действия препарата (максимальные концентрации не должны превышать 40 мкг/мл, а минимальные - 10 мкг/мл, концентрации свыше 80 мкг/мл считаются токсичными). Для больных с почечной недостаточностью дозы ванкомицина должны подбираться индивидуально.

У детей, родившихся от женщин, которые получали иммуноглобулин человека антирезус Rh₀(D) до родов, при рождении возможно получение слабо положительных результатов прямых тестов на наличие антиглобулина. В сыворотке крови матери возможно обнаружение антител к Rh₀(D), полученных пассивным путем, если тесты-скрининг на антитела производятся после дородового или послеродового введения иммуноглобулина человека к Rh₀(D).

Иммунизацию женщин живыми вакцинами следует проводить не ранее, чем через 3 мес после введения иммуноглобулина антирезус.

Не пригодны к применению препараты во флаконах и шприцах с нарушенной целостностью или маркировкой, при изменении физических свойств (изменение цвета, помутнение раствора, наличие неразбивающихся хлопьев), при истекшем сроке годности, при неправильном хранении.

Если установлено, что отец Rh₀(D)-отрицательный, вводить препарат нет необходимости.

После введения препарата пациенты должны находиться под наблюдением в течение 30 мин. Медицинские кабинеты должны иметь средства противошоковой терапий. При развитии анафилактоидных реакции применяют антигистаминные препараты, ГКС и альфа-адреномиметики.

Препарат не вводят резус-положительным родильницам.

При одновременном в/в введении ванкомицина и местных анестетиков могут появиться эритематозные высыпания и гиперемия кожных покровов лица, у взрослых – нарушение внутрисердечной проводимости.

При одновременном и/или последовательном системном или местном применении других потенциально ототоксичных и/или нефротоксичных препаратов (аминогликозиды, амфотерицин В, аминосалициловая кислота или другие салицилаты, капреомицин, кармустин, циклоспорин, "петлевые" диуретики, в т.ч. этакриновая кислота, полимиксин В, цисплатин) требуется проведение тщательного контроля возможного развития данных симптомов.

Колестирамин снижает активность ванкомицина при его приеме внутрь.

Антигистаминные средства, меклозин, фенотиазины, тиоксантены могут маскировать симптомы ототоксического действия ванкомицина (шум в ушах, вертиго).

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор ванкомицина имеет низкий рН, что может вызвать физическую или химическую нестабильность при смешивании с другими растворами. Следует избегать смешивания с щелочными растворами.

Растворы ванкомицина и бета-лактамных антибиотиков являются физически несовместимыми при смешивании.

Вероятность преципитации возрастает с увеличением концентрации ванкомицина. Необходимо адекватно промыть в/в систему между применениями данных антибиотиков. Кроме того, рекомендуется снизить концентрацию ванкомицина до 5 мг/мл и менее.

Симптомы: усиление выраженности побочных явлений со стороны мочевыделительной системы и органов чувств.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Рекомендуется введение жидкости и контроль плазменных концентраций ванкомицина. Для быстрого удаления избытка ванкомицина из организма гемофильтрация является более эффективной, чем гемодиализ.