Ванэл и Тромбо АСС

Прогестерондефицитные состояния у женщин.

Внутрь: угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона; бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; предменструальный синдром; нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции; фиброзно-кистозная мастопатия; период менопаузального перехода; менопаузная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

Вагинально: МГТ в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток); предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек); поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению; поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле; преждевременная менопауза; МГТ (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами); бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона.

• профилактика повторного инфаркта миокарда;
• нестабильная стенокардия и стабильная стенокардия;
• профилактика повторного ишемического инсульта у пациентов, ранее перенесших нарушение мозгового кровообращения;
• профилактика повторной транзиторной ишемической атаки (ТИА);
• профилактика тромботических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах (например, аортокоронарное шунтирование, эндартерэктомия сонных артерий, артериовенозное шунтирование, ангиопластика и стентирование коронарных артерий, ангиопластика сонных артерий).

Принимают внутрь или интравагинально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Препарат принимают внутрь. Таблетки желательно принимать как минимум за 30 мин до еды, запивая большим количеством воды. Чтобы обеспечить высвобождение АСК в щелочной среде двенадцатиперстной кишки, таблетки не следует разламывать, измельчать или разжевывать.

Таблетки препарата Тромбо АСС принимают 1 раз/сут или через день. Препарат Тромбо АСС предназначен для длительного применения.

Длительность терапии определяется врачом.

Профилактика повторного инфаркта миокарда, стабильная и нестабильная стенокардия: 100-300 мг/сут.

Профилактика повторного ишемического инсульта и повторной транзиторной ишемической атаки (ТИА): 100-300 мг/сут.

Профилактика тромботических осложнений после операций и инвазивных вмешательств на сосудах: 100-300 мг/сут.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

Пропущенную таблетку следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом, и далее продолжать прием в обычном режиме. Во избежание удвоения дозы не следует принимать пропущенную таблетку, если приближается время приема следующей таблетки.

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме и при его отмене

Особенностей действия препарата при первом приеме и его отмене не наблюдалось.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Тромбо АСС у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Применение препарата у пациентов младше 18 лет противопоказано.

Препарат Тромбо АСС противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Следует с осторожностью применять препарат Тромбо АСС у пациентов с нарушением функции печени.

Препарат Тромбо АСС противопоказан у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Следует с осторожностью применять препарат Тромбо АСС у пациентов с нарушением функции почек, поскольку прием препарата может повышать риск развития почечной недостаточности и острой почечной недостаточности.

Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; кровотечения из влагалища неясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов; тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к прогестерону.

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительность; II и III триместры беременности.

• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, вспомогательным веществам в составе препарата или НПВП;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в стадии обострения);
• желудочно-кишечное кровотечение;
• геморрагический диатез, тромбоцитопения, гемофилия;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП, сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК;
• сочетанное применение с метотрексатом в дозе 15 мг в неделю и более;
• беременность (I и III триместр);
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности);
• тяжелое нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса по классификации NYHA;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• гипероксалурия.

С осторожностью

• при подагре, гиперурикемии, т.к. АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты, что в свою очередь может спровоцировать приступ подагры у предрасположенных пациентов;
• наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ, в т.ч. хронические и рецидивирующие поражения ЖКТ или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе;
• при нарушении функции печени (ниже класса В по классификации Чайлд-Пью);
• при нарушении функции почек (КК более 30 мл/мин);
• при бронхиальной астме, хронических заболеваний органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, а также аллергических реакциях (кожные реакции, зуд, крапивница) на другие препараты, в т.ч. группы НПВП (анальгетики, противовоспалительные, противоревматические средства);
• при нарушениях кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса, случаев массивного кровотечения;
• во II триместре беременности;
• при тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы;
• при предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба);
• при сочетанном применении со следующими лекарственными средствами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • с метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
  • с антикоагулянтами, тромболитическими или другими антиагрегантными препаратами;
  • с НПВП (в т.ч. ибупрофеном, напроксеном);
  • с дигоксином;
  • с гипогликемическими препаратами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
  • с вальпроевой кислотой;
  • с алкоголем (алкогольные напитки, в частности);
  • с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушения менструального цикла, аменорея, ациклические кровотечения; нечасто - мастодиния.

Со стороны психики: очень редко - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, преходящее головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - вздутие живота; нечасто - рвота, диарея, запор; редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестатическая желтуха

Аллергические реакции: очень редко - крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, акне; очень редко - хлоазма.

При интравагинальном применении сонливость и головокружение не отмечались.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ, побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).

Побочные реакции также включает данные, которые были получены в результате наблюдения за пациентами с ревматическими нарушениями, получавшими высокие дозы АСК в течение продолжительного периода времени.

АСК может приводить к жалобам на боли в животе, к развитию язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивному гастриту, которые могут привести к серьезному желудочно-кишечному кровотечению. Вероятность возникновения этих эффектов возрастает с применением более высоких доз, хотя не исключена возможность их возникновения при более низких дозах. Если АСК используется в течение длительного периода времени, желудочно-кишечные кровотечения могут привести к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии.

Также при терапии НПВП были зарегистрированы отек, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - геморрагическая анемия, железодефицитная анемия (с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами); редко - тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, лекарственная непереносимость (крапивница, кожные реакции, такие как сыпь и зуд); редко - реакции гиперчувствительности, такие как тяжелые кожные реакции (очень редко даже многоформная эритема и токсический эпидермальный некролиз [синдром Лайелла]), возможно, сопровождаются падением АД, одышкой, анафилактическими реакциями или ангионевротическим отеком (отек Квинке), особенно у пациентов с астмой в анамнезе, анафилактический шок с соответствующими лабораторными и клиническими проявлениями.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, спутанность сознания; очень редко - сообщалось о серьезных кровотечениях, таких как геморрагический инсульт или внутричерепное кровотечение, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или сопутствующим лечением антикоагулянтами, которые в отдельных случаях могут быть угрожающими жизни.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - нарушения слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - геморрагии, операционные кровотечения, гематомы, мышечные кровоизлияния. Кардио-респираторный дистресс-синдром, связанный с тяжелыми аллергическими реакциями.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - ринит, заложенность носа, носовое кровотечение; редко - реакции повышенной чувствительности, такие как бронхоспазм, приступы бронхиальной астмы.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, боль со стороны ЖКТ, кровоточивость десен, изжога, тошнота, рвота, диарея, диспепсия; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, а также язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, которые очень редко могут привести к перфорации. Кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствии скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными симптомами.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - кровотечение из мочеполовых путей, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.

Если отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Гормон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где активируя ДНК, стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу. После оплодотворения способствует переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы, индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы. Увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) представляет собой сложный эфир салициловой кислоты, относится к группе НПВП. Механизм действия основан на необратимом ингибировании фермента ЦОГ-1, в результате чего блокируется синтез простагландинов, простациклинов и тромбоксана. Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Повышает фибринолитическую активность плазмы крови и снижает концентрацию витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X).

Антиагрегантный эффект наиболее выражен в тромбоцитах, т.к. они неспособны повторно синтезировать ЦОГ.

Антиагрегантный эффект развивается после применения малых доз препарата и сохраняется в течение 7 суток после однократного приема. Эти свойства АСК используются в профилактике и лечении инфаркта миокарда, ИБС, осложнений варикозной болезни.

АСК оказывает также противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действие.

После приема внутрь прогестерон хорошо всасывается из ЖКТ. При интравагинальном введении абсорбция происходит быстро. C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности. Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон. Выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела. Связывание с белками плазмы составляет 90%. Прогестерон накапливается в матке. Выводится с мочой в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол).

Всасывание

После приема внутрь АСК быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Таблетки покрыты кишечнорастворимой оболочкой, что уменьшает прямое раздражающее воздействие АСК на слизистую оболочку желудка. АСК частично метаболизируется во время абсорбции.

C_max АСК в плазме крови достигается приблизительно через 2-7 ч после приема таблеток, таким образом, абсорбция АСК в форме таблеток кишечнорастворимых, покрытых пленочной оболочкой, замедлена по сравнению с обычными таблетками (без кишечнорастворимой оболочки).

При одновременном приеме с пищей отмечается замедление всасывания АСК без влияния на степень всасывания. Более низкая скорость абсорбции таблеток АСК, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, не влияет на экспозицию АСК в плазме крови и ее способность ингибировать агрегацию тромбоцитов при длительной терапии низкими дозами препарата. Тем не менее, чтобы обеспечить максимальную устойчивость таблеток АСК в желудке, рекомендуется принимать препарат за 30 мин до приема пищи, запивая большим количеством жидкости (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

АСК и салициловая кислота в значительной степени связываются с белками плазмы крови (от 49 до 70% - для АСК; от 66 до 98% - для салициловой кислоты, соответственно, в зависимости от дозы) и быстро распределяются в организме. После перорального приема АСК, салициловая кислота проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Во время и после всасывания АСК превращается в главный метаболит - салициловую кислоту, которая метаболизируется, главным образом, в печени под влиянием ферментов печени с образованием салицируловой кислоты, фенольного глюкуронида салициловой кислоты, салицилглюкуронида и гентисуровой кислоты.

У женщин процесс метаболизма проходит медленнее (меньшая активность ферментов в сыворотке крови).

Выведение

Выведение салициловой кислоты является дозозависимым, поскольку ее метаболизм ограничен возможностями ферментативной системы. Т_1/2 составляет от 2-3 ч при применении АСК в низких дозах и до 15 ч при применении препарата в высоких дозах (обычные дозы ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего средства). Салициловая кислота и ее метаболиты выводятся почками.

В отличие от других салицилатов, при многократном приеме препарата негидролизированная АСК не накапливается в сыворотке крови.

У пациентов с нормальной функцией почек 80-100% разовой дозы препарата выводится почками в течение 24-72 ч.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза.

Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому применение противопоказано в период грудного вскармливания.

Беременность

Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать отрицательное воздействие на беременность и развитие эмбриона или плода.

Данные эпидемиологических исследований по применению ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности свидетельствуют о повышенном риске прерывания беременности и развития врожденных пороков развития плода (в т.ч. пороки развития сердца, расщепленное верхнее небо, а также повышенный риск развития гастрошизиса), предположительно возрастающего с увеличением дозы препарата и продолжительности лечения.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность ацетилсалициловой кислоты. В I триместре беременности применение препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту, противопоказано.

Во II триместре беременности салицилаты можно назначать только с учетом строгой оценки риска и пользы для матери и плода.

Женщинам, планирующим беременность или находящимся во II триместре беременности, следует максимально снизить дозу ацетилсалициловой кислоты и продолжительность лечения.

В III триместре беременности ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать подавление сокращений матки, приводящее к торможению родовой деятельности, увеличение времени кровотечения и усиление антиагрегантного эффекта (даже при применении ацетилсалициловой кислоты в низких дозах).

У плода возможно развитие сердечно-легочной интоксикации с преждевременным закрытием артериального протока и развитием легочной гипертензии, а также нарушение функции почек, вплоть до развития почечной недостаточности, сопровождающейся маловодием. Применение ацетилсалициловой кислоты в III триместре беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Салицилаты и их метаболиты в небольших количествах проникают в грудное молоко. Эпизодический прием салицилатов в период грудного вскармливания не сопровождается развитием побочных реакций у ребенка и не требует прекращения грудного вскармливания. Однако при длительном применении препарата или назначении его в высокой дозе кормление грудью следует немедленно прекратить.

Не предназначен для применения с целью контрацепции.

Не принимать внутрь вместе с пищей, т.к. прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

С осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, которые могут усугубляться при задержке жидкости.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить прогестерон.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения необходимо исключить наличие беременности.

В случае ациклических кровотечений не следует применять прогестерон до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Применение прогестерона с целью предупреждения угрожающего аборта оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении прогестерона с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При пероральном применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Тромбо АСС следует применять с осторожностью при следующих состояниях:

• Повышенная чувствительность к анальгетикам, противовоспалительным препаратам, противоревматическим препаратам, а также аллергические реакции на другие вещества.
• Наличие в анамнезе язвенных поражений ЖКТ, в т.ч. хронические и рецидивирующие поражения ЖКТ или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе.
• Одновременное применение с антикоагулянтами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
• При нарушении функции почек или при нарушении кровообращения, возникающих вследствие атеросклероза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности, гиповолемии, обширного хирургического вмешательства, сепсиса или случаев массивного кровотечения, поскольку во всех перечисленных случаях АСК может повышать риск развития острой почечной недостаточности и нарушения функции почек.
• При тяжелых формах дефицита глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы АСК может вызывать гемолиз и гемолитическую анемию. Факторами, которые могут повышать риск развития гемолиза, являются лихорадка, острые инфекции и высокие дозы препарата.
• При нарушении функции печени.
• Некоторые НПВП (ибупрофен, напроксен) могут ослаблять ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов. Пациенты, принимающие АСК, и планирующие прием НПВП, должны обсудить это с лечащим врачом (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").
• АСК может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).
• Ингибирующее действие АСК на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение нескольких дней после приема, в связи с чем возможно повышение риска кровотечений в ходе оперативного вмешательства или в послеоперационном периоде (включая малые хирургические операции, например, удаление зуба).
• АСК в низких дозах снижает экскрецию мочевой кислоты, что может приводить к приступам подагры у пациентов, склонных к этому заболеванию.
• Превышение дозы АСК сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.
• Передозировка особенно опасна у пациентов пожилого возраста.

Препарат следует применять после назначения врача.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Тромбо АСС не влияет на способность управления транспортными средствами и механизмами.

При пероральном применении прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, применяемых интравагинально, во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

При одновременном применении АСК усиливает действие перечисленных ниже лекарственных препаратов:

• метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками; применение препарата Тромбо АСС совместно с метотрексатом противопоказано, если доза последнего превышает 15 мг в неделю (см. раздел "Противопоказания") и возможно с осторожностью - при дозе метотрексата менее 15 мг в неделю;
• гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками;
• при одновременном применении с антикоагулянтами, тромболитическими и антиагрегантными средствами отмечается увеличение риска кровотечений в результате синергизма основных терапевтических эффектов применяемых препаратов;
• при одновременном применении с препаратами, обладающими антикоагулянтным, тромболитическим или антиагрегантным действием отмечается усиление повреждающего действия на слизистую оболочку ЖКТ;
• селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, что может привести к повышению риска кровотечения из верхних отделов ЖКТ (синергизм с АСК);
• дигоксина вследствие снижения его почечной экскреции, что может привести к его передозировке;
• гипогликемических препаратов (инсулин, производные сульфонилмочевины) за счет гипогликемических свойств самой АСК в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови;
• при одновременном применении с вальпроевой кислотой увеличивается ее токсичность за счет вытеснения из связи с белками плазмы крови;
• НПВП (повышение риска ульцерогенного эффекта и кровотечения из ЖКТ в результате синергизма действия);
• этанола (алкогольные напитки) (повышенный риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинение времени кровотечения в результате взаимного усиления эффектов АСК и этанола).

Одновременное назначение АСК в высоких дозах может ослаблять действие перечисленных ниже лекарственных препаратов:

• любые диуретики (при совместном применении с АСК в высоких дозах отмечается снижение СКФ в результате снижения синтеза простагландинов в почках);
• ингибиторы АПФ (отмечается дозозависимое снижение СКФ) в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, соответственно ослабление гипотензивного действия;
• препараты с урикозурическим действием - бензбромарон, пробенецид (снижение урикозурического эффекта вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислоты).

При одновременном применении с метамизолом отмечается уменьшение влияния АСК на агрегацию тромбоцитов, поэтому у пациентов, принимающих низкие дозы АСК с целью кардиопротекции, данную комбинацию следует использовать с осторожностью.

При одновременном (в течение одного дня) применении с ибупрофеном и напроксеном отмечается антагонизм в отношении необратимого угнетения тромбоцитов, обусловленного действием АСК. Клиническое значение данного эффекта неизвестно. Не рекомендуется сочетание АСК с ибупрофеном у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний из-за возможного снижения кардиопротективных эффектов АСК.

При одновременном применении с системными ГКС (за исключением гидрокортизона или другого ГКС, используемого для заместительной терапии болезни Аддисона) отмечается усиление элиминации салицилатов и соответственно ослабление их действия. При сочетанном применении ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения уровень салицилатов в крови снижен, а после отмены ГКС возможна передозировка салицилатов.

При передозировке необходимо немедленно обратиться к врачу.

Салицилатная интоксикация (развивается при приеме АСК в дозе более 100 мг/кг/сут на протяжении более чем 2 суток) может явиться результатом длительного употребления токсических доз препарата в рамках неправильного терапевтического применения препарата (хроническая интоксикация) или однократного случайного или намеренного приема токсической дозы препарата взрослым или ребенком (острая интоксикация).

Симптомы хронической интоксикации производными салициловой кислоты неспецифичны и часто диагностируются с трудом. Интоксикация легкой степени тяжести обычно развивается только после неоднократного использования больших доз препарата и проявляется головокружением, вертиго, шумом в ушах, снижением слуха, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой, головной болью и спутанностью сознания. Указанная симптоматика исчезает после уменьшения дозы препарата. Шум в ушах может появляться при концентрации АСК в плазме крови от 150 до 300 мкг/мл. Более тяжелые симптомы проявляются при концентрации АСК в плазме крови выше 300 мкг/мл.

Основным проявлением острой интоксикации является тяжелое нарушение кислотно-основного состояния, проявления которого могут варьировать в зависимости от возраста больного и степени тяжести интоксикации. У детей наиболее типичным является развитие метаболического ацидоза. Поскольку скорость всасывания АСК может снижаться из-за замедленного опорожнения желудка, образования конкрементов или приема препаратов, устойчивых к действию желудочно-кишечного сока, нельзя судить о тяжести интоксикации только по изменению концентрации салицилатов в плазме крови. Лечение интоксикации проводится в соответствии с принятыми стандартами и зависит от степени тяжести интоксикации и клинической картины и должно быть направлено главным образом на ускорение выведения препарата и восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы при легкой и средней степени тяжести (однократная доза менее 150 мг/кг): головокружение, шум в ушах, снижение слуха, повышенное потоотделение, тошнота и рвота, головная боль, спутанность сознания, профузное потоотделение, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния.

Симптомы при средней и тяжелой степени тяжести (однократная доза 150-300 мг/кг - средняя степень тяжести, более 300 мг/кг - тяжелая степень отравления):

• респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом;
• гиперпирексия;
• нарушения дыхания, гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия;
• со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма сердца, артериальная гипотензия, угнетение сердечной деятельности;
• со стороны водно-электролитного баланса: дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующееся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией;
• нарушение метаболизма глюкозы: гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз;
• шум в ушах, глухота;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• гематологические нарушения: от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия;
• неврологические нарушения: токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - желудочный лаваж, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, гемодиализ, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния, симптоматическая терапия.