Ванэл и Эберпрот-П

Прогестерондефицитные состояния у женщин.

Внутрь: угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона; бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; предменструальный синдром; нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции; фиброзно-кистозная мастопатия; период менопаузального перехода; менопаузная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

Вагинально: МГТ в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток); предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек); поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению; поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле; преждевременная менопауза; МГТ (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами); бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона.

• в составе комплексной терапии синдрома диабетической стопы с глубокими незаживающими в течение 4 недель и более нейропатическими или нейроишемическими ранами площадью более 1 см², достигающими сухожилия, связки, сустава или кости.

Принимают внутрь или интравагинально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Для применения только в условиях специализированного лечебно-профилактического учреждения с учетом стационарного и амбулаторного этапов.

Перед введением препарата Эберпрот-П персоналу, работающему с ним, следует должным образом вымыть руки и надеть стерильные перчатки. Препарат Эберпрот-П применяется из расчета один флакон на одного пациента. Поверхность раны должна быть очищена с применением стерильного физиологического раствора и сухих стерильных марлевых салфеток. Площадь очага поражения следует измерить (в см²).

Флаконы Эберпрот-П содержат лиофилизированный порошок белого цвета. Перед использованием во флакон добавляют пять миллилитров воды для инъекций, после чего осторожно перемешивают в течение нескольких секунд. Приготовленный таким образом раствор должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых частиц. Полученный раствор следует использовать сразу после приготовления. Если в растворе отмечается наличие каких-либо твердых частиц или если внешний вид раствора отличается от описанного, восстановленный препарат не должен применяться; он должен быть надлежащим образом утилизирован.

Содержимое каждого флакона с препаратом Эберпрот-П восстанавливают, добавив в него 5 мл раствора для инъекций; используя полученный раствор можно провести до десяти инъекций, содержащих по 0,5 мл раствора. Шприц должен быть оснащен иглой 26Gx ¹/₂" или иглой 24Gx1 ¹/₂", для проведения мелких или глубоких инъекций, соответственно.

Для лечения язв площадью более 10 см² следует сделать десять инъекций по 0,5 мл. Инъекции следует делать в мягкие ткани с равномерным распределением мест введения препарата, в первую очередь, обкалывая края раны, а затем ложе раны. Глубина введения иглы во время инъекций должна составлять около 0,5 см.

Для лечения ран площадью менее 10 см² на каждый см² площади очага поражения следует использовать только одну инъекцию в объеме 0,5 мл препарата Эберпрот-П. Например, для лечения раны площадью 4 см² должно быть проведено только четыре инъекции по 1,25 мл препарата.

Для снижения риска возникновения инфекций каждую инъекцию следует делать новой стерильной иглой.

После завершения инъекций язву следует покрыть марлей, смоченной физиологическим раствором, или наложить влажную повязку для создания влажной и чистой среды.

Обкалывание проводят 3 раза в неделю. Инъекции препарата Эберпрот-П следует продолжать до образования грануляционной ткани, покрывающей всю поверхность раны, или до 8 недель (максимальная продолжительность лечения).

Раневую поверхность необходимо покрыть нейтральной атравматичной повязкой.

Если после трех недель лечения препаратом Эберпрот-П грануляционная ткань в ране не начала формироваться, следует исключить наличие местной инфекции или остеомиелита.

Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; кровотечения из влагалища неясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов; тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к прогестерону.

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительность; II и III триместры беременности.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• диабетическая кома или диабетический кетоацидоз;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA;
• наличие в течение последних 3 месяцев эпизодов острой сердечно-сосудистой патологии (тяжелого острого сердечно-сосудистого состояния), таких, как острый инфаркт миокарда, тяжелая стенокардия, острый инсульт или транзиторная ишемическая атака и/или явлений тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии);
• тяжелая атриовентрикулярная блокада (III степени), фибрилляция предсердий с неконтролируемым ритмом;
• злокачественные новообразования;
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет;
• почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин);
• наличие некроза раны (перед введением препарата необходима хирургическая обработка раны);
• наличие инфекционного процесса, в том числе остеомиелита (препарат применяют после его полного разрешения);
• наличие признаков критической ишемии конечности (величина лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) ≥0,6, но ≤1,3 и/или величина пальце-плечевого индекса ≥0,5, и/или ТсР0₂ < 30 мм рт.ст.) (возможно использование препарата только после реваскуляризации.)

С осторожностью

Препарат Эберпрот-П следует с осторожностью применять у пациентов с поражением клапанов сердца (например, кальцификация аортальных клапанов), тяжелым стенозом сонных артерий (< 70% NACET), тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушения менструального цикла, аменорея, ациклические кровотечения; нечасто - мастодиния.

Со стороны психики: очень редко - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, преходящее головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - вздутие живота; нечасто - рвота, диарея, запор; редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестатическая желтуха

Аллергические реакции: очень редко - крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, акне; очень редко - хлоазма.

При интравагинальном применении сонливость и головокружение не отмечались.

Частота побочных эффектов (с учетом количества всех пациентов получавших лечение препаратом Эберпрот-П в клинических исследованиях, в том числе и в РФ): у 1,2% пациентов отмечалась головная боль, у 24,3% - тремор, у 24,0% -боль в месте введения, у 17,8% - чувство жжения в месте инъекции, у 11,3% - озноб, у 2,8% - повышение температуры тела, у 4,4% - инфекция в месте введения.

Боль или жжение в месте введения препарата наблюдались с похожей частотой у пациентов, которым вводили препарат Эберпрот-П и плацебо. Эти нежелательные явления, скорее всего, связаны с самой процедурой инъекции.

Примерно у 10-30% пациентов во всех исследованиях наблюдали озноб и дрожь. Эти явления часто наблюдались вскоре после инъекции и были преходящими. Они никогда не были тяжелыми и не приводили к прерыванию лечения. В большинстве случаев их связь с лечением считалась определенной или вероятной.

Умеренной тяжести или тяжелые инфекции раны в месте введения зарегистрированы у 15-18% пациентов, как в группе получавших препарат Эберпрот-П, так и в группе плацебо, следовательно, эти нежелательные явления не были, вероятно, связаны с применением препарата, но могли быть связаны с процедурой инъекции. Все другие нежелательные явления наблюдались с низкой частотой возникновения в группе Эберпрот-П и в группе плацебо, поэтому их связь с проводимым лечением маловероятна.

Гормон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где активируя ДНК, стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу. После оплодотворения способствует переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы, индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы. Увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой.

Фактор роста эпидермальный человеческий рекомбинантный (ЭФРчр) представляет собой высокоочищенный пептид, состоящий из 53 аминокислот с молекулярным весом 6054 дальтон и изоэлектрической точкой 4,6.

ЭФРчр продуцируется штаммом дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в геном которого методами генной инженерии введен ген ЭФРчр. ЭФРчр, полученный на основе технологии рекомбинантной ДНК, по механизму действия идентичен эндогенному фактору роста эпидермальному, вырабатываемому в организме.

ЭФРчр стимулирует пролиферацию фибробластов, кератиноцитов, эндотелиальных и других клеток, участвующих в ранозаживлении, способствуя эпителизации, рубцеванию и восстановлению эластичности тканей.

После приема внутрь прогестерон хорошо всасывается из ЖКТ. При интравагинальном введении абсорбция происходит быстро. C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности. Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон. Выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела. Связывание с белками плазмы составляет 90%. Прогестерон накапливается в матке. Выводится с мочой в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол).

ЭФРчр в плазме не обнаруживается, но определяется в тромбоцитах (приблизительно 500 ммоль/1012 тромбоцитов).

У большинства пациентов срок достижения T_max после инъекции в пораженный участок составил от 5 до 15 минут. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) после первого введения препарата в дозе 75 мкг и через 27 дней после введения составляет 198 и 243 пг×ч/мл, соответственно, а средняя С_max составила 1040 пг/мл. T_1/2 и среднее время удержания (MRT) препарата в организме были близки к 1 часу. Полный клиренс происходит примерно за 2 часа.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза.

Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому применение противопоказано в период грудного вскармливания.

Применение препарата Эберпрот-П во время беременности противопоказано (в связи с отсутствием данных о безопасности применения).

При назначении препарата в период грудного вскармливания, грудное вскармливание следует прекратить.

Не предназначен для применения с целью контрацепции.

Не принимать внутрь вместе с пищей, т.к. прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

С осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, которые могут усугубляться при задержке жидкости.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить прогестерон.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения необходимо исключить наличие беременности.

В случае ациклических кровотечений не следует применять прогестерон до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Применение прогестерона с целью предупреждения угрожающего аборта оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении прогестерона с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При пероральном применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эберпрот-П применяется в составе комплексной терапии (антибактериальная терапия, хирургическая обработка раны) синдрома диабетической стопы.

Перед введением препарата проводят хирургическую обработку раны с соблюдением всех условий асептики и антисептики.

До начала лечения Эберпрот-П необходимо исключить злокачественную этиологию язвы.

Содержимое флакона Эберпрот-П используют только для одного пациента. Следует проявлять осторожность, чтобы избежать возникновения повреждений и бактериального загрязнения флаконов.

Настоятельно рекомендуется использовать новую стерильную иглу для каждой инъекции, чтобы избежать любого потенциального проникновения возбудителей инфекций в очаг поражения.

Неиспользованный своевременно препарат или его остатки должны быть соответствующим образом утилизированы.

Необходима смена иглы для каждой инъекции.

Влияние на способность к управлению транспортным средством и работу с механизмами

Данных об отрицательном влиянии препарата Эберпрот-П на способности к управлению транспортным средством или работе с механизмами нет.

При пероральном применении прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, применяемых интравагинально, во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

В течение курса лечения препаратом Эберпрот-П не рекомендуется местное применение других лекарственных средств.

Сведения о передозировке препарата Эберпрот-П отсутствуют.