Ванэл и Венофер

Прогестерондефицитные состояния у женщин.

Внутрь: угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона; бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; предменструальный синдром; нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции; фиброзно-кистозная мастопатия; период менопаузального перехода; менопаузная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

Вагинально: МГТ в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток); предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек); поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению; поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле; преждевременная менопауза; МГТ (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами); бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона.

Железодефицитные состояния:

• при необходимости быстрого восполнения железа;
• при непереносимости пероральных препаратов железа или несоблюдении режима лечения;
• при наличии активных воспалительных заболеваний кишечника, когда пероральные препараты железа неэффективны.

Принимают внутрь или интравагинально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Венофер вводят только в/в (медленно капельно или струйно) или в венозный участок диализной системы. Не предназначен для в/м введения. Недопустимо одномоментное введение полной терапевтической дозы препарата.

Перед введением первой терапевтической дозы необходимо назначить тест-дозу. Если в течение периода наблюдения возникли явления непереносимости, введение препарата следует немедленно прекратить. Перед вскрытием ампулы следует осмотреть ее на наличие возможного осадка и повреждений. Можно использовать только коричневый раствор без осадка.

Капельное введение: Венофер предпочтительно вводить в ходе капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения АД и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией Венофер следует развести 0.9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20, например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор следует вводить со следующей скоростью: 100 мг железа — не менее, чем за 15 мин; 200 мг железа — в течение 30 мин; 300 мг железа — в течение 1.5 ч; 400 мг железа — в течение 2.5 ч; 500 мг железа — в течение 3.5 ч. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг, следует производить в течение минимум 3.5 ч, независимо от общей дозы препарата.

Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата Венофер необходимо ввести тест-дозу: 20 мг железа взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям, имеющим массу тела менее 14 кг, в течение 15 мин. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью.

Струйное введение: препарат Венофер также можно вводить в виде неразведенного раствора в/в медленно, со скоростью (норма) 1 мл препарата Венофер (20 мг железа) в мин; 5 мл препарата Венофер (100 мг железа) следует вводить минимум за 5 мин. Максимальный объем препарата не должен превышать 10 мл препарата Венофер (200 мг железа) за 1 инъекцию.

Перед первым струйным введением терапевтической дозы препарата Венофер следует назначить тест-дозу: 1 мл препарата Венофер (20 мг железа) взрослым и детям массой тела более 14 кг и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям массой тела менее 14 кг в течение 1-2 мин. При отсутствии нежелательных явлений в течение последующих 15 мин наблюдения оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. После инъекции больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении.

Введение в диализную систему

Венофер можно вводить непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая правила, описанные для в/в инъекции.

Расчет дозы: доза рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме по формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) × [нормальный уровень Hb - уровень Hb больного] (г/л) × 0.24* + депонированное железо (мг).

Для больных массой тела менее 35 кг: нормальный уровень Hb=130 г/л, количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела.

Для больных массой тела более 35 кг: нормальный уровень Hb=150 г/л, количество депонированного железа = 500 мг.

*Коэффициент 0.24 = 0.0034×0.07×1000 (содержание железа в Hb=0.34%; объем крови = 7% от массы тела; коэффициент 1000 = перевод из "г" в "мг").

Общий объем (мл) препарата Венофер , который необходимо ввести = общий дефицит железа (мг)/20 мг/мл (таблицы 1 и 2).

Таблица 1

Таблица 2

В случае, когда общая терапевтическая доза превышает максимальную допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение препарата. Если спустя 1–2 нед. после начала лечения препаратом Венофер не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть первоначальный диагноз.

Расчет дозы для восполнения уровня железа после кровопотери или сдачи аутологичной крови

Доза препарата Венофер рассчитывается по следующей формуле:

Если количество потерянной крови известно: в/в введение 200 мг железа (10 мл препарата Венофер ) приводит к такому же повышению концентрации Hb, как и переливание 1 единицы крови (=400 мл с концентрацией Hb=150 г/л).

Количество железа, которое необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянной крови × 200 или Необходимый объем препарата Венофер (мл) = количество единиц потерянной крови × 10.

При снижении уровня Hb: следует использовать предыдущую формулу при условии, что депо железа пополнять не требуется.

Количество железа (мг), которое нужно восполнить = масса тела (кг) × 0.24 × [нормальный уровень Hb - уровень Hb больного] (г/л).

Например: масса тела 60 кг, дефицит Hb = 10 г/л: необходимое количество железа составляет приблизительно 150 мг, а необходимый объем препарата Венофер = 7.5 мл.

Стандартная доза

Взрослым и пациентам пожилого возраста назначают 5-10 мл препарата Венофер (100-200 мг железа) 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей в возрасте до 3 лет. В случае необходимости рекомендуется вводить не более 0.15 мл препарата Венофер (3 мг железа) на кг массы тела 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Максимальная переносимая разовая доза

Взрослым и пациентам пожилого возраста: для струйного введения - 10 мл препарата Венофер (200 мг железа), продолжительность введения не менее 10 мин; для капельного введения в зависимости от показаний разовая доза может достигать 500 мг железа. Максимальная допустимая разовая доза составляет 7 мг/кг и вводится 1 раз в неделю, но она не должна превышать 500 мг железа. Время введения препарата и способ разведения, как указано выше.

Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; кровотечения из влагалища неясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов; тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к прогестерону.

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительность; II и III триместры беременности.

• анемия, не связанная с дефицитом железа;
• признаки перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз);
• нарушение процесса утилизации железа;
• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат больным бронхиальной астмой, при экземе, поливалентной аллергии, аллергических реакциях на иные парентеральные препараты железа; пациентам с низкой железосвязывающей способностью сыворотки и/или дефицитом фолиевой кислоты; пациентам с печеночной недостаточностью, с острыми или хроническими инфекционными заболеваниями, при повышенном содержании ферритина в сыворотке в связи с тем, что железо при парентеральном введении может оказывать неблагоприятное действие при наличии бактериальной или вирусной инфекции.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушения менструального цикла, аменорея, ациклические кровотечения; нечасто - мастодиния.

Со стороны психики: очень редко - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, преходящее головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - вздутие живота; нечасто - рвота, диарея, запор; редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестатическая желтуха

Аллергические реакции: очень редко - крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, акне; очень редко - хлоазма.

При интравагинальном применении сонливость и головокружение не отмечались.

Побочные эффекты, вероятно связанные с введением препарата Венофер , наблюдались очень редко (< 0.01% и ≥ 0.001%).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, потеря сознания, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД, коллаптоидные состояния, чувство жара, "приливы" крови к лицу.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: разлитые боли в животе, боль в эпигастральной области, диарея, извращение вкуса, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: эритема, зуд, сыпь, нарушение пигментации, повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в спине, отек суставов, миалгия, боль в конечностях.

Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, отек лица, отек гортани.

Местные реакции: боль и отек в месте введения (особенно при экстравазальном попадании препарата).

Нарушения общего характера: астения, боль в груди, чувство тяжести в груди, слабость, периферические отеки, чувство недомогания, бледность, повышение температуры, озноб.

Гормон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где активируя ДНК, стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу. После оплодотворения способствует переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы, индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы. Увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой.

После приема внутрь прогестерон хорошо всасывается из ЖКТ. При интравагинальном введении абсорбция происходит быстро. C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности. Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон. Выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела. Связывание с белками плазмы составляет 90%. Прогестерон накапливается в матке. Выводится с мочой в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол).

Распределение

После однократного в/в введения препарата Венофер , содержащего 100 мг железа, C_max железа, в среднем 538 мкмоль, достигается спустя 10 мин после инъекции.

V_d центральной камеры практически полностью соответствует объему сыворотки - около 3 л.

V_d в равновесном состоянии составляет примерно 8 л (что указывает на низкое распределение железа в жидких средах организма). Благодаря низкой стабильности железа сахарата в сравнении с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 мг железа (III).

Выведение

T_1/2 - около 6 ч. В первые 4 ч почками выводится менее 5% железа от общего клиренса. Спустя 24 ч уровень железа сыворотки возвращается к первоначальному (до введения) значению, и примерно 75% сахарозы покидает сосудистое русло.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза.

Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому применение противопоказано в период грудного вскармливания.

Противопоказано в I триместре беременности.

Ограниченный опыт применения препарата Венофер у беременных пациенток показал отсутствие нежелательного влияния сахарата железа на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. До настоящего времени не проводилось хорошо контролируемых исследований у беременных женщин. В экспериментальных исследованиях влияния на репродукцию у животных не выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Тем не менее, требуется дальнейшее исследование соотношения ожидаемой пользы терапии для матери и возможного риска для плода.

Поступление неметаболизированного сахарата железа в грудное молоко маловероятно. Таким образом, Венофер не представляет опасности для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

Не предназначен для применения с целью контрацепции.

Не принимать внутрь вместе с пищей, т.к. прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

С осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, которые могут усугубляться при задержке жидкости.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить прогестерон.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения необходимо исключить наличие беременности.

В случае ациклических кровотечений не следует применять прогестерон до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Применение прогестерона с целью предупреждения угрожающего аборта оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении прогестерона с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При пероральном применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Венофер следует назначать только тем больным, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными (например, результатами определения ферритина сыворотки или уровня гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов и их параметров - среднего объема эритроцита, среднего содержания гемоглобина в эритроците).

В/в препараты железа могут вызывать аллергические или анафилактоидные реакции, которые могут быть потенциально опасными для жизни.

Следует строго соблюдать скорость введения препарата Венофер (при быстром введении препарата может снижаться АД). Более высокая частота развития нежелательных побочных реакций (в особенности - снижение АД), которые также могут быть и тяжелыми, ассоциируется с увеличением дозы. Таким образом, следует строго соблюдать рекомендуемое время введения препарата, даже если пациент не получает препарат в максимально переносимой разовой дозе.

Исследования, проведенные у пациентов, имеющих реакции повышенной чувствительности к декстрану железа, показали отсутствие осложнений на фоне лечения препаратом Венофер .

Следует избегать проникновения препарата в околовенозное пространство, т.к. попадание Венофера за пределы сосуда приводит к некрозу тканей и коричневому окрашиванию кожи. В случае развития данного осложнения для ускорения выведения железа и предотвращения его дальнейшего проникновения в окружающие ткани, рекомендуется нанесение на место инъекции гепаринсодержащих препаратов (гель или мазь наносят легкими движениями, не втирая).

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать незамедлительно.

Срок хранения после разведения физиологическим раствором: химическая и физическая стабильность после разведения при комнатной температуре составляет 12 ч. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать незамедлительно. Если препарат не был использован сразу же после разведения, пользователь несет ответственность за условия и время хранения, которое в любом случае не должно превышать 3 ч при комнатной температуре в том случае, если разведение было выполнено в контролированных и гарантированных асептических условиях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Маловероятно, что препарат Венофер может оказывать нежелательное действие на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами.

При пероральном применении прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, применяемых интравагинально, во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

Не следует назначать препарат одновременно с лекарственными формами железа для приема внутрь, т.к. уменьшается всасывание железа из ЖКТ. Лечение пероральными препаратами железа можно начинать не ранее чем через 5 дней после последней инъекции.

Фармацевтическое взаимодействие

Венофер можно смешивать в одном шприце только с физиологическим раствором. Никаких других растворов для в/в введения и терапевтических препаратов добавлять не разрешается, поскольку существует риск преципитации и/или иного фармацевтического взаимодействия. Совместимость с контейнерами из иных материалов, чем стекло, полиэтилен и поливинилхлорид не изучена.

Симптомы: гемосидероз вследствие острой перегрузки.

Лечение: рекомендуется проведение симптоматической терапии и, если необходимо, применение препаратов, связывающих железо (хелаты), например, дефероксамин в/в.