Ванэл и Ксеналтен

Прогестерондефицитные состояния у женщин.

Внутрь: угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона; бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; предменструальный синдром; нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции; фиброзно-кистозная мастопатия; период менопаузального перехода; менопаузная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

Вагинально: МГТ в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток); предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек); поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению; поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле; преждевременная менопауза; МГТ (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами); бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона.

Лечение ожирения, в т.ч. уменьшение и поддержание массы тела, в сочетании с гипокалорийной диетой.

Орлистат также показан для уменьшения риска повторной прибавки массы тела после ее первоначального снижения.

Орлистат показан пациентам с ожирением при индексе массы тела (ИМТ)>30 кг/м² или >28 кг/м² при наличии других факторов риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия).

(Расчет ИМТ: ИМТ = М/Р², где М — масса тела, кг; Р — рост, м.)

Принимают внутрь или интравагинально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Внутрь, 120 мг (1 капсула) 3 раза/сут во время каждого приема пищи или не позднее чем через 1 ч после еды (если пища не содержит жира, то прием можно пропустить).

Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; кровотечения из влагалища неясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов; тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к прогестерону.

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительность; II и III триместры беременности.

Повышенная чувствительность к орлистату; синдром хронической мальабсорбции, холестаз; одновременное применение с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами непрямого действия, сопутствующая терапия циклоспорином, одновременное применение с ситаглиптином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушения менструального цикла, аменорея, ациклические кровотечения; нечасто - мастодиния.

Со стороны психики: очень редко - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, преходящее головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - вздутие живота; нечасто - рвота, диарея, запор; редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестатическая желтуха

Аллергические реакции: очень редко - крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, акне; очень редко - хлоазма.

При интравагинальном применении сонливость и головокружение не отмечались.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто >1/10; часто > 1/100, < 1/10; иногда > 1/1000, <1/100; редко> 1/10 000, <1/1000; очень редко < 1/10 000, включая отдельные сообщения.

Со стороны ЖКТ: очень часто — маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации, жидкий стул, метеоризм, боли или дискомфорт в животе. Как правило, указанные побочные реакции являются слабовыраженными и транзиторными, возникают на ранних этапах лечения (в первые 3 месяца). Частота этих нежелательных реакций увеличивается при повышении содержания жира в питании. Больных следует информировать о возможности возникновения указанных побочных реакций и обучить, как устранять их путем лучшего соблюдения диеты, особенно в отношении количества содержащегося в ней жира. Часто - мягкий стул, боли или дискомфорт в прямой кишке, недержание кала, вздутие живота, поражение зубов, поражение десен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции нижних дыхательных путей.

Со стороны иммунной системы: редко - зуд, крапивница, сыпь, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головные боли.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, гепатит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекции мочевыводящих путей.

Прочие: очень часто - грипп; часто - дисменорея, тревога, слабость.

Если любые из указанных в инструкции побочных действий усугубляются, или вы заметили любые другие побочные действия, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Гормон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где активируя ДНК, стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу. После оплодотворения способствует переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы, индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы. Увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой.

Специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз в просвете желудка и тонкого кишечника. Инактивированный фермент теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов (ТГ). Нерасщепленные ТГ не всасываются, и возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Увеличивает концентрацию жира в каловых массах через 24–48 ч после приема. Обеспечивает эффективный контроль массы тела, уменьшение депо жира.

Для проявления активности не требуется системная абсорбция орлистата, в рекомендуемой терапевтической дозе (120 мг 3 раза/сут) он примерно на 30% ингибирует всасывание поступающих с пищей жиров.

После приема внутрь прогестерон хорошо всасывается из ЖКТ. При интравагинальном введении абсорбция происходит быстро. C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности. Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон. Выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела. Связывание с белками плазмы составляет 90%. Прогестерон накапливается в матке. Выводится с мочой в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол).

Абсорбция - низкая; через 8 часов после приема внутрь неизмененный орлистат в плазме не определяется (концентрация ниже 5 нг/мл).

Системная экспозиция орлистата минимальна. После приема внутрь 360 мг радиоактивно меченного ¹⁴С-орлистата пик радиоактивности в плазме достигался примерно через 8 ч; концентрация неизмененного орлистата была близка к пределу определения (менее 5нг/мл). В терапевтических исследованиях, включавших мониторинг образцов плазмы пациентов, неизмененный орлистат определялся в плазме спорадически, а его концентрации были низкими (менее 10 нг/мл), без признаков накопления, что согласуется с минимальным всасыванием препарата.

In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы, в основном с липопротеинами и альбумином. Орлистат минимально проникает в эритроциты. Метаболизируется главным образом в стенке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с образованием фармакологически неактивных метаболитов Ml (гидролизованноечетырехчленное лактоновое кольцо) и МЗ (Ml с отщепленным N-формиллейциновым остатком). В исследовании у пациентов с ожирением, принимавших внутрь ¹⁴С-орлистат, на два метаболита — Ml и МЗ приходилось около 42% общей радиоактивности плазмы. Ml и МЗ имеют открытое бета-лактоновое кольцо и проявляют крайне слабую ингибирующую активность в отношении липаз (в сравнении с орлистатом слабее в 1000 и 2500 раз соответственно). Учитывая низкую активность и низкую концентрацию метаболитов в плазме (около 26 нг/мл и 108 нг/мл для Ml и МЗ соответственно через 2-4 ч после приема орлистата в терапевтических дозах), эти метаболиты считаются фармакологически незначимыми. Основной метаболит Ml имеет короткий период полувыведения (T_1/2) (около 3 ч), второй метаболит выводится медленнее (T_1/2 — 13.5 ч). У пациентов с ожирением равновесная концентрация (Css) метаболита Ml (но не МЗ) увеличивается пропорционально дозе орлистата. После однократного приема внутрь 360 мг ¹⁴С-орлистата пациентами с нормальной массой тела и страдающими ожирением, выделение невсосавшегося орлистата через кишечник являлось основным путем выведения. Орлистат и его метаболиты Ml и МЗ также подвергаются экскреции с желчью. Около 97% введенного радиоактивно меченного вещества выводилось с фекалиями, в т.ч. 83% — в неизмененном виде.

Совокупная почечная экскреция общей радиоактивности при приеме 360 мг ¹⁴С-орлистата составила менее 2%. Время полной элиминации с фекалиями и мочой— 3-5 дней. Выведение орлистата оказалось сходным у пациентов с нормальной массой тела и с ожирением. На основании ограниченных данных T_1/2 абсорбированного орлистата колеблется в пределах 1-2 ч.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза.

Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому применение противопоказано в период грудного вскармливания.

Орлистат противопоказано применять в период беременности в связи с отсутствием достоверных клинических данных, подтверждающих безопасность его применения.

Не установлено, проникает ли орлистат в грудное молоко, в связи с чем применение препарата Ксеналтен в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Не предназначен для применения с целью контрацепции.

Не принимать внутрь вместе с пищей, т.к. прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

С осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, которые могут усугубляться при задержке жидкости.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить прогестерон.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения необходимо исключить наличие беременности.

В случае ациклических кровотечений не следует применять прогестерон до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Применение прогестерона с целью предупреждения угрожающего аборта оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении прогестерона с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При пероральном применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В период лечения необходимо соблюдать сбалансированную, низкокалорийную диету, содержащую не более 30% калоража в виде жиров и обогащенную фруктами и овощами (возможно дополнительное назначение поливитаминов для компенсации уменьшения всасывания жирорастворимых витаминов).

Перед назначением орлистата следует исключить органическую причину ожирения, например гипотиреоз.

Вероятность развития побочных явлений со стороны ЖКТ увеличивается при высоком содержании в пище жиров (более 30% суточной калорийности). Суточный прием жиров, углеводов и белков должен быть распределен между тремя основными приемами пищи. Поскольку орлистат уменьшает всасывание некоторых жирорастворимых витаминов, для обеспечения адекватного их поступления в организм пациенты должны принимать поливитаминные препараты, содержащие жирорастворимые витамины. Кроме того, содержание витамина D и бетакаротена у пациентов с ожирением может быть ниже, чем у людей, не страдающих ожирением. Поливитамины следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема орлистата, например перед сном. Прием орлистата в дозах, превышающих 120 мг 3 раза/сут, не обеспечивает дополнительного эффекта.

В случае, если одновременного приема орлистата с циклоспорином избежать невозможно, необходим постоянный мониторинг содержания циклоспорина в плазме.

У пациентов, не получавших профилактически витаминные добавки, при двух и более последовательных визитах к врачу на протяжении первого и второго годов лечения орлистатом было зафиксировано понижение уровня витаминов в плазме.

У некоторых пациентов на фоне орлистата может увеличиваться содержание оксалатов в моче.

Как и для других препаратов для уменьшения массы тела, у некоторых групп пациентов (например, с нервной анорексией или булимией) существует вероятность злоупотребления орлистатом.

Поскольку абсорбция витамина К при приеме орлистата может уменьшаться, у пациентов, получающих орлистат на фоне длительного постоянного приема варфарина, следует контролировать параметры свертывания крови.

Индукция орлистатом потери массы тела может сочетаться с улучшением метаболического контроля сахарного диабета, что потребует уменьшения доз пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины, метформина и др.) или инсулина.

Если после 12 недель терапии препаратом Ксеналтен снижение массы тела составило менее 5% от первоначальной, необходима консультация врача для решения вопроса о необходимости продолжения лечения орлистатом.

Лечение не должно продолжаться более 2 лет.

Ксеналтен не предназначен для применения в детской практике.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов.

При пероральном применении прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, применяемых интравагинально, во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

Орлистат не влияет на фармакокинетику этанола, дигоксина (назначенного в однократной дозе) и фенитоина (назначенного в однократной дозе 300 мг), на биодоступность нифедипина (таблетки пролонгированного высвобождения). Этанол не влияет на фармакодинамику (экскреция жиров с калом) и системную экспозицию орлистата.

При одновременном применении орлистата и циклоспорина уровень последнего в плазме понижается (орлистат и циклоспорин не должны приниматься одновременно; для уменьшения вероятности лекарственного взаимодействия циклоспорин следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема орлистата).

При одновременном применении варфарина или других непрямых антикоагулянтов с орлистатом может снижаться уровень протромбина и изменяться значение показателя международного нормализованного отношения (MHO), поэтому необходим контроль MHO.

Орлистат уменьшает всасывание бетакаротена, содержащегося в пищевых добавках, на 30% и ингибирует всасывание витамина Е (в форме токоферола ацетата) приблизительно на 60%.

Увеличивает биодоступность и гиполипидемический эффект правастатина, повышая его концентрацию в плазме на 30%.

При одновременном приеме с орлистатом снижается всасывание витаминов A, D, Е и К. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 ч после приема препарата Ксеналтен или перед сном.

Снижение массы тела может улучшить обмен веществ у больных сахарным диабетом, вследствие чего необходимо уменьшить дозу пероральных гипоглекимических лекарственных средств.

Не рекомендуется одновременное применение с акарбозой в связи с отсутствием данных о фармакокинетических взаимодействиях.

При одновременном применении с орлистатом отмечено уменьшение уровня амиодарона в плазме после однократного приема. Одновременное применение орлистата и амиодарона возможно только по рекомендации врача.

Орлистат может опосредованно снижать биодоступность пероральных контрацептивов, что может привести к развитию нежелательной беременности. Рекомендуется использовать дополнительные виды контрацепции в случае развития острой диареи.

Клинически значимые взаимодействия с дигоксином, амитриптилином, фенитоином, флуоксетином, сибутрамином, аторвастатином, правастатином, нифедипином, лозартаном, глибенкламидом, фуросемидом, каптоприлом, атенололом, и этанолом не отмечены.

Случаи передозировки не описаны.

Однократный прием 800 мг орлистата или его многократный прием в дозе до 400 мг 3 раза/сут в течение 15 дней людьми с нормальной массой тела и с ожирением не сопровождался значимыми побочными явлениями.

Если выявлена значительная передозировка орлистата, следует наблюдать за состоянием пациента в течение 24 ч. По данным исследований на животных и человеке, системные эффекты, связанные с липазингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимыми.