Ванэл и Ремерон

Прогестерондефицитные состояния у женщин.

Внутрь: угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона; бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; предменструальный синдром; нарушения менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции; фиброзно-кистозная мастопатия; период менопаузального перехода; менопаузная (заместительная) гормональная терапия (МГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами).

Вагинально: МГТ в случае дефицита прогестерона при нефункционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток); предупреждение (профилактика) преждевременных родов у женщин из группы риска (с укорочением шейки матки и/или наличием анамнестических данных преждевременных родов и/или преждевременного разрыва плодных оболочек); поддержка лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению; поддержка лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле; преждевременная менопауза; МГТ (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами); бесплодие вследствие лютеиновой недостаточности; угрожающий аборт или предупреждение привычного аборта вследствие недостаточности прогестерона.

• депрессия.

Принимают внутрь или интравагинально в зависимости от показаний и схемы лечения.

Таблетки следует принимать внутрь, при необходимости запивая жидкостью, и проглатывать не разжевывая.

Взрослые: Эффективная суточная доза обычно составляет между 15 и 45 мг; начальная доза составляет 15 или 30 мг.

Пожилые: Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. У пожилых больных, чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача.

У больных с почечной или печеночной недостаточностью клиренс миртазапина может быть снижен. Это следует учитывать при назначении препарата Ремерон этой категории больных.

Препарат Ремерон можно принимать 1 раз в сут, предпочтительнее в одно и то же время, перед ночным сном. Препарат Ремерон можно также назначать для приема 2 раза в сут, поделив суточную дозу пополам (1 раз утром и 1 раз на ночь, более высокую дозу следует принимать на ночь).

Лечение следует по возможности продолжать в течение 4-6 месяцев до полного исчезновения симптомов у больного. После этого, лечение можно постепенно отменять. Миртазапин начинает оказывать свое действие обычно после 1-2 недель лечения. Лечение адекватной дозой должно привести к положительному ответу через 2-4 недели. При недостаточном ответе на лечение дозу можно увеличивать до максимальной дозы (до 45 мг). В случае отсутствия ответа на лечение еще через 2-4 недели лечение следует прекратить.

Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; кровотечения из влагалища неясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов; тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к прогестерону.

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительность; II и III триместры беременности.

• повышенная чувствительность к миртазапину или к какому-либо из вспомогательных веществ.

Больным с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, препарат Ремерон назначать не следует.

Поскольку безопасность и эффективность препарата Ремерон для детей до 18 лет не установлены, то применять препарат Ремерон для лечения детей не рекомендуется.

С осторожностью

Коррекция режима дозирования и регулярный врачебный контроль необходимы для следующих категорий больных:

• больные эпилепсией и органическими поражениями головного мозга (на фоне терапии препаратом Ремерон в редких случаях возможно развитие судорог);
• больные с печеночной или почечной недостаточностью;
• больные с заболеваниями сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда);
• больные с цереброваскулярными заболеваниями (в т.ч. с ишемическим инсультом в анамнезе);
• больные с артериальной гипотонией и с состояниями, предрасполагающими к гипотонии (в т.ч. с дегидратацией и гиповолемией);
  • больные, злоупотребляющие лекарственными средствами, с зависимостью от лекарственных средств, влияющих на ЦНС, с маниями, гипоманиями.

Как и другие антидепрессанты, препарат Ремерон следует с осторожностью применять в следующих случаях:

• нарушение мочеиспускания, в т.ч. при гиперплазии предстательной железы;
• острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление;
• сахарный диабет;
• при одновременном назначении бензодиазепинов с препаратом Ремерон.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - нарушения менструального цикла, аменорея, ациклические кровотечения; нечасто - мастодиния.

Со стороны психики: очень редко - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - сонливость, преходящее головокружение.

Со стороны ЖКТ: часто - вздутие живота; нечасто - рвота, диарея, запор; редко - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - холестатическая желтуха

Аллергические реакции: очень редко - крапивница.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, акне; очень редко - хлоазма.

При интравагинальном применении сонливость и головокружение не отмечались.

У больных депрессией наблюдается ряд симптомов, обусловленных заболеванием, поэтому иногда бывает трудно различить симптомы, связанные с заболеванием, и симптомы, вызванные применением препарата. Для обозначения частоты побочных эффектов используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и ≤1/10), нечасто (>1/1000 и ≤1/100), редко (>1/10000 и ≤1/1000), частота не установлена (≤1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота не установлена - угнетение костного мозга (гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - сонливость (которая может приводить к нарушенной концентрации внимания), обычно возникающая в течение первых недель лечения. (N.B. снижение дозы обычно не приводит к меньшему седативному эффекту, но может снизить эффективность антидепрессанта), седация, головная боль; часто — летаргия, головокружение, тремор; нечасто - парестезия, синдром "беспокойных ног", обморок; редко - миоклонус, очень редко - судороги (инсульт), серотониновый синдром, парестезии слизистой оболочки ротовой полости.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - снижение чувствительности слизистой оболочки полости рта; частота не установлена - отек слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Нарушения со стороны эндокринной системы: частота не установлена - нарушение секреции антидиуретического гормона;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - повышенный аппетит.

Нарушения со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - артериальная гипотензия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — местный отек; нечасто - утомляемость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — повышения активности трансаминаз сыворотки.

Нарушения психики: часто — необычные сны, спутанность сознания, тревога*, бессонница*; нечасто - ночные кошмары, мания, ажитация, галлюцинации, психомоторное возбуждение (включая акатазию и гиперкинезию); частота не установлена - суицидальные идеи, суицидальное поведение.

Лабораторные и инструментальные данные (по результатам пострегистрационных исследований): очень часто - увеличение массы тела.

* - обычно при лечении антидепрессантами тревога и бессонница (которые могут быть симптомами депрессии) могут развиться или ухудшиться. При лечении препаратом Ремерон о развитии или ухудшении тревоги и бессонницы сообщалось очень редко.

Гормон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где активируя ДНК, стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу. После оплодотворения способствует переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы, индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы. Увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой.

Препарат Ремерон (миртазапин) является тетрациклическим антидепрессантом с преимущественно седативным действием. Препарат наиболее эффективен при депрессивных состояниях с наличием в клинической картине таких симптомов, как неспособность испытывать удовольствие и радость, потеря интереса (ангедония), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря веса, а также других симптомов: суицидальных мыслей и суточных колебаний настроения.

Антидепрессивный эффект препарата Ремерон обычно наступает через 1-2 недели лечения.

Миртазапин является антагонистом пресинаптических α₂-адренорецепторов в центральной нервной системе и усиливает центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. При этом усиление серотонинергической передачи реализуется только через серотониновые 5-НТ₁-рецепторы, поскольку миртазапин блокирует серотониновые 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторы. Считается, что оба энантиомера миртазапина обладают антидепрессивной активностью, S(+) энантиомер - блокируя α₂-адрено- и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы, a R(-) энантиомер - блокируя серотониновые 5-НТ₃-рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к H₁-гистаминовым рецепторам.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает м-холиноблокирующего действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

После приема внутрь прогестерон хорошо всасывается из ЖКТ. При интравагинальном введении абсорбция происходит быстро. C_max прогестерона в плазме крови достигается через 2-6 ч после введения. При введении в дозах более 200 мг/сут концентрация прогестерона соответствует I триместру беременности. Основными метаболитами, которые определяются в плазме крови, являются 20-альфа-гидрокси-дельта-4-альфа-прегнанолон и 5-альфа-дигидропрогестерон. Выводится с мочой в виде метаболитов, 95% из них составляют глюкуроноконъюгированные метаболиты, в основном 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол). Указанные метаболиты, которые определяются в плазме крови и в моче, аналогичны веществам, образующимся при физиологической секреции желтого тела. Связывание с белками плазмы составляет 90%. Прогестерон накапливается в матке. Выводится с мочой в виде метаболитов, основную часть составляет 3-альфа, 5-бета-прегнанедиол (прегнандиол).

После перорального приема миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая C_max в плазме крови приблизительно через 2 ч. Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний T_1/2 составляет от 20 до 40 ч (редко до 65 ч). Более короткий T_1/2 наблюдается у молодых людей. Равновесная концентрация вещества достигается через 3-4 дня и в дальнейшем она не меняется. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Изоферменты цитохрома Р450 (CYP2D6 и CYP1A2) участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

С осторожностью применять во II и III триместрах беременности из-за риска развития холестаза.

Прогестерон проникает в грудное молоко, поэтому применение противопоказано в период грудного вскармливания.

Безопасность применения препарата Ремерон при беременности у человека не установлена, однако у животных тератогенного эффекта не выявлено, поэтому он может быть применен во время беременности только в случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение препарата Ремерон в период лактации не рекомендуется из-за отсутствия данных о его выведении с грудным молоком у человека.

Пожилые: Рекомендованная доза та же, что и для взрослых. У пожилых больных, чтобы добиться удовлетворительного и безопасного ответа на лечение, увеличение дозы следует производить под непосредственным наблюдением врача.

Больные пожилого возраста обычно более чувствительны в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Ремерон не отмечалось, что у больных пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены; однако данные до сих пор ограничены.

Не предназначен для применения с целью контрацепции.

Не принимать внутрь вместе с пищей, т.к. прием пищи увеличивает биодоступность прогестерона.

С осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, которые могут усугубляться при задержке жидкости.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить прогестерон.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения необходимо исключить наличие беременности.

В случае ациклических кровотечений не следует применять прогестерон до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Применение прогестерона с целью предупреждения угрожающего аборта оправдано лишь в случаях недостаточности прогестерона.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение препарата в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

При применении прогестерона с эстрогенсодержащими препаратами необходимо обращаться к инструкциям по их применению относительно рисков венозной тромбоэмболии.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При пероральном применении препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При применении препарата Ремерон, следует иметь в виду, что ухудшение психотических симптомов может происходить при применении антидепрессантов для лечения больных с шизофренией или другими психотическими нарушениями; могут усилиться параноидальные идеи; депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу.

У молодых людей (младше 24 лет) с депрессией и другими психическими нарушениями, антидепрессанты, по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при назначении препарата Ремерон у молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от применения препарата. В краткосрочных исследованиях у людей старше 24 лет риск суицида не повышался, а у людей старше 65 лет - несколько снижался. Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицида. Поэтому во время лечения за пациентом должно быть установлено наблюдение с целью выявления нарушений или изменений поведения, а также суицидальных наклонностей.

Хотя препарат Ремерон не вызывает привыкания, исходя из пострегистрационного опыта оказалось, что резкое прекращение лечения после продолжительного применения может иногда стать причиной симптомов отмены. Большинство реакций отмены являются слабыми и самоограничивающимися. Наиболее часто сообщалось о следующих симптомах отмены: головокружение, ажитация, тревога, головная боль и тошнота. Хотя о них сообщалось как о симптомах отмены, следует понимать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно.

Больные пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов. В клинических исследованиях препарата Ремерон не отмечалось, что у больных пожилого возраста побочные эффекты бывают чаще, чем в других возрастных группах, но они могут быть более выражены; однако данные до сих пор ограничены.

При появлении признаков желтухи лечение следует прервать.

Больным рекомендуют избегать применения алкоголя при лечении препаратом Ремерон.

Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении препарата Ремерон. Появляется большей частью после 4-6 недель лечения и обратимо после прекращения лечения. Врачу следует внимательно отнестись (и проинформировать пациента) к таким симптомам, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматит, и другим признакам гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов надо прекратить лечение и сделать анализ крови.

Исходя из пострегистрационного опыта, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у больных, получающих лечение только препаратом Ремерон.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Препарат Ремерон может снижать концентрацию внимания. В процессе лечения антидепрессантами больным следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких, как вождение автомобиля или управление механизмами.

При пероральном применении прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При интравагинальном применении следует избегать одновременного применения других лекарственных средств, применяемых интравагинально, во избежание нарушения высвобождения и абсорбции прогестерона.

Фармакокинетическое взаимодействие

• миртазапин интенсивно метаболизируется с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4, и в меньшей степени с участием изофермента CYP1A2. Изучение взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что пароксетин, ингибитор изофермента CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику миртазапина при равновесном состоянии. Введение в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A4, кетоконазолом повышало максимальную концентрацию в плазме и AUC миртазапина приблизительно на 40% и 50%, соответственно. Следует проявлять осторожность при применении миртазапина в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, ингибиторами протеазы ВИЧ, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, эритромицином или нефазодоном.
• карбамазепин и фенитоин, индукторы изофермента CYP3A4, увеличивали клиренс миртазапина приблизительно в два раза, что приводило к 45-60% снижению концентраций миртазапина в плазме. При добавлении карбамазепина или другого индуктора печеночного метаболизма (например, рифампицина) к терапии миртазапином, дозу миртазапина при необходимости следует увеличить. При прекращении лечения таким лекарственным препаратом может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.
• при применении в сочетании с циметидином биодоступность миртазапина может увеличиваться более чем на 50%. Дозу миртазапина при необходимости следует уменьшить в начале лечения в сочетании с циметидином или увеличить при прекращении лечения циметидином.
• в исследованиях по изучению взаимодействий, проводимых in vivo, миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона или пароксетина (субстрат изофермента CYP2D6), карбамазепина (субстрат изофермента CYP3A4), амитриптилина, циметидина или фенитоина.
• не наблюдалось важных клинических эффектов или изменений фармакокинетики у человека при лечении миртазапином в сочетании с литием.

Фармакодинамическое взаимодействие

• миртазапин не следует применять в сочетании с ингибиторами МАО или в течение двух недель после прекращения лечения ингибитором МАО.
• миртазапин может усиливать седативные свойства бензодиазепинов и других седативных средств. Следует проявлять осторожность при назначении этих лекарственных средств вместе с миртазапином.
• миртазапин может усиливать депрессивное действие алкоголя на ЦНС. Поэтому пациенты должны быть предупреждены о необходимости избегать употребления спиртных напитков.
• в случае применения других серотонинергических лекарственных средств (например, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и венлафаксина) в сочетании с миртазапином, существует риск взаимодействия, который может привести к развитию серотонинового синдрома. Исходя из пострегистрационного опыта применения препарата, оказалось, что серотониновый синдром возникает очень редко у больных, получающих лечение миртазапнном в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или венлафаксином. Если считается, что такая комбинация терапевтически необходима, то в этом случае следует осторожно изменить дозу и непосредственно контролировать признаки начала устойчивой серотонинергической сверхстимуляции.
• миртазапин в дозе 30 мг один раз в сутки вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение MHO(международное нормализованное отношение) у субъектов, получавших лечение варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Имеющийся опыт относительно передозировки только препаратом Ремерон указывает на то, что симптомы обычно бывают слабыми. Сообщалось об угнетении ЦНС, сопровождавшемся дезориентацией и продолжительным седативным эффектом в сочетании с тахикардией и слабым повышением или снижением АД. Однако, существует вероятность более тяжелых результатов (включая летальный исход) при дозах, намного превышающих терапевтическую дозу, в особенности при передозировках несколькими препаратами, принятыми одновременно. В случае передозировки должна проводиться симптоматическая терапия для поддержания жизненноважных функции организма. Следует ввести активированный угль или промыть желудок.