ВАП и Кортинефф

Необходимость временного поддержания функционирования артериального протока до момента проведения корригирующей операции при врожденных дуктусзависимых пороках сердца у новорожденных (в т.ч. при митральной атрезии, атрезии легочной артерии, атрезии трехстворчатого клапана, тетраде Фалло).

Хронические облитерирующие заболевания артерий III-IV стадии (по классификации Фонтейна). Облитерирующий эндартериит с тяжелой степенью перемежающейся хромоты (при невозможной хирургической реваскуляризации нижней конечности), облитерирующий атеросклероз, диабетическая ангиопатия, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бергера), синдром Рейно с трофическими нарушениями, васкулит, склеродермия, судороги икроножных мышц, повреждающее влияние физических факторов, особенно сверхпредельной вибрации.

Лечение нарушений эрекции нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии; проведение фармакологической пробы в комплексе диагностических тестов при нарушении эрекции.

• первичная недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона, состояние после полной адреналэктомии);
• вторичная недостаточность коры надпочечников;
• адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия надпочечников);
• гиповолемия и артериальная гипотензия различного генеза.

Дозу препарата устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, эффективности терапии и состояния пациента. В процессе лечения при изменении клинической картины или во время стрессовых ситуаций, таких как хирургическая операция, травма или инфекция, может быть необходима коррекция дозы.

Взрослым при заместительной терапии в зависимости от клинической ситуации доза варьирует от 100 мкг 3 раза в неделю до 200 мкг/сут.

При адреногенитальном синдроме детям назначают в начальной дозе 300 мкг/сут, затем в течение нескольких месяцев дозу снижают до 50-100 мкг/сут.

Поддерживающая доза для грудных детей составляет от 100 до 200 мкг/сут, для детей в возрасте старше 1 года - 50-100 мкг/сут.

Таблетки следует принимать утром, после еды, запивая большим количеством жидкости. В случае применения в высоких дозах рекомендуют принимать 2/3 дозы утром и 1/3 дозы днем.

В случае пропуска приема дозы следует принять препарат как можно быстрее. Если же приближается время следующего приема, пропущенную дозу принимать не следует. Не следует принимать двойную дозу сразу.

Кортинефф следует принимать в минимальных эффективных дозах. При необходимости дозу препарата следует уменьшать постепенно.

Хроническая сердечная недостаточность, отек легких, нарушения ритма сердца, перенесенный в течение последних 6 мес инфаркт миокарда; инфильтративные изменения в легких, бронхиальная астма; нарушения функции печени, заболевания печени (в т.ч. в анамнезе); язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; повышенная чувствительность к алпростадилу; беременность, лактация.

Для интракавернозного введения: заболевания, предрасполагающие к возникновению приапизма (серповидно-клеточная анемия, миеломная болезнь, лейкоз); анатомические деформации полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони). Не применяют у пациентов с имплантатом полового члена, а также при противопоказаниях для половых контактов.

• системные микозы;
• повышенная чувствительность к флудрокортизону или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Кортинефф при НЯК, дивертикулезе кишечника, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, острой или латентной пептической язве, недавно созданных анастомозах кишечника, при эзофагите, гастрите, операциях на ЖКТ в анамнезе, нарушениях функции печени, почечной недостаточности, артериальной гипертензии, остеопорозе, миастении, гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, гиперлипидемии.

С осторожностью следует применять флудрокортизон при сахарном диабете (в т.ч. нарушении толерантности к углеводам), гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, тиреотоксикозе, ожирении (III-IV степени), остром психозе и психических расстройствах, при полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита).

Следует соблюдать осторожность при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. после недавно перенесенного инфаркта миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью.

С осторожностью назначают Кортинефф при паразитарных и инфекционных заболеваниях бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); активный и латентный туберкулез. Применение флудрокортизона при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении больных в поствакцинальном периоде (период длительностью 8 недель до и 2 недели после вакцинации), при лимфадените после прививки БЦЖ.

Решение о применении кортикостероидов у больных с ВИЧ-инфекцией и со СПИД следует принимать после тщательной оценки пользы и риска.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз; редко - гипербилирубинемия, перитонеальные симптомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, боли в области сердца; редко - сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, AV-блокада, острый отек легких.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, психозы, судороги центрального генеза, парестезии; редко - заторможенность.

Со стороны дыхательной системы: редко - тахипноэ, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: лейкоцитоз, лейкопения; редко - кровотечение, гипохромная анемия, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - анурия, почечная недостаточность, гематурия.

Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия, гиперкапния.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах, напряжение мышц шеи, обратимый гиперостоз трубчатых костей.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: возможны гипертермия, покраснение кожи, повышенное потоотделение, отечность конечности, в которую проводится инфузия.

При интракавернозном введении возможны боли в половом члене, длительная эрекция и приапизм; редко - фиброз, отек, чувство жара, онемение, высыпания на половом члене, баланит, геморрагии, зуд и отек места инъекции, кровотечение из уретры, грибковая инфекция, фимоз, болезненная эрекция и нарушение эякуляции, боль в области яичек, отек яичек, боль и напряжение мошонки, учащение мочеиспускания, недержание мочи, боли в ягодицах, ногах, животе, боль в области таза, поясницы, гриппоподобный синдром, гипестезия, миастения.

Побочные эффекты, связанные с минералокортикоидным действием препарата: артериальная гипертензия, периферические отеки, гипертрофия левого желудочка, недостаточность кровообращения, гипокалиемия, гипокальциемия.

При применении Кортинеффа в течение длительного времени или одновременно с другими ГКС возможно развитие следующих побочных эффектов:

Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость, стероидная миопатия (чаще встречается у женщин, обычно начинается с мышц бедренного пояса и распространяется на проксимальные мышцы рук; редко затрагивает дыхательные мышцы), потеря мышечной массы, разрыв сухожилий, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головок бедренной и плечевой костей, патологические переломы длинных трубчатых костей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца), изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, гиперкоагуляция, тромбозы, облитерирующий эндартериит. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны пищеварительной системы: стероидная язва с возможным прободением и кровотечением, панкреатит, метеоризм, язвенный эзофагит, нарушения пищеварения, повышение или снижение аппетита, рвота, икота; редко - повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Дерматологические реакции: атрофические полосы, угри, замедленное заживление ран, истончение кожи; петехии и гематомы, эритема, повышенная потливость, экхимозы, гипер- или гипопигментация, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: крапивница, аллергический дерматит, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны ЦНС: судороги, головокружение, головная боль, нарушение сна, повышение внутричерепного давления с синдромом застойного соска зрительного нерва (псевдоопухоль мозга - чаще всего у детей, обычно после слишком быстрого уменьшения дозы, симптомы - головная боль, ухудшение остроты зрения или двоение в глазах); психические реакции, которые могут имитировать шизофрению, мании или делириозный синдром (чаще появляются у женщин в первые две недели лечения); возможны эйфория, бессонница, резкие изменения настроения, изменения личности, тяжелая депрессия.

Со стороны эндокринной системы: вторичная надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарная недостаточность (особенно во время стрессовых ситуаций, таких как болезнь, травма, хирургическая операция), синдром Иценко-Кушинга, замедление роста у детей; нарушения менструального цикла; снижение толерантности к углеводам, гипергликемия, глюкозурия; манифестация латентного сахарного диабета и повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах у больных сахарным диабетом; гирсутизм.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта (обычно проходит после прекращения лечения, но может потребоваться хирургическое лечение); повышение внутриглазного давления, глаукома (обычно после лечения в течение не менее года); экзофтальм, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы.

Со стороны обмена веществ: отрицательный азотистый баланс (в результате катаболизма белка), повышенное выведение кальция, гипокальциемия; обусловленные минералкортикоидной активностью гипернатриемия, гинокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Прочие: увеличение массы тела, маскировка симптомов инфекционных заболеваний, обмороки, развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), лейкоцитурия, синдром отмены.

Препарат простагландина E₁. Улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, оказывает ангиопротекторное действие. При системном введении вызывает расслабление гладкомышечных волокон, оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает ОПСС, снижает АД. При этом отмечается рефлекторное увеличение сердечного выброса и ЧСС. Улучшает реологические свойства крови, способствуя повышению эластичности эритроцитов и уменьшая агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов, повышает фибринолитическую активность крови.

Оказывает влияние на метаболизм, повышает утилизацию глюкозы и кислорода, подавляет высвобождение свободных радикалов и лизосомальных ферментов из гранулоцитов и макрофагов, стимулирует синтез протеинов, оказывает благоприятное влияние на липидный обмен (подавляя синтез холестерина и снижая концентрацию ЛПНП), тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток.

Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника, мочевого пузыря, матки; подавляет секрецию желудочного сока.

При интракавернозном введении блокирует α₁-адренорецепторы в тканях полового члена, оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кавернозных тел, способствует увеличению кровотока и улучшению микроциркуляции. Расширение кавернозных артерий и сосудов трабекулярной гладкой мускулатуры пещеристых тел приводит к быстрому увеличению притока крови и дилатации лакунарных пространств в пещеристых телах. Венозный отток через сосуды, расположенные под белочной оболочкой, ограничивается, что и стимулирует развитие эрекции ("корпоральный венооклюзионный механизм"). Начало действия - 5-10 мин, продолжительность - 1-3 ч.

Синтетический аналог гормона коры надпочечников, фторированное производное гидрокортизона. Обладает высокой минералокортикоидной активностью.

Кортинефф усиливает обратное всасывание натрия и воды в почечных канальцах, а также увеличивает выделение калия и ионов водорода. Увеличение объема внеклеточной жидкости и задержка натрия в организме приводят к повышению АД.

Кортинефф в дозах, превышающих терапевтические, может тормозить активность коры надпочечников, активность вилочковой железы и секрецию АКТГ гипофизом. Препарат также может усиливать отложение гликогена в печени, а при недостаточном количестве белка в пище приводить к отрицательному азотистому балансу.

Кортинефф оказывает в 100 раз более сильное минералокортикоидное действие и в 10-15 раз более сильное противовоспалительное действие, чем гидрокортизон.

При в/в введении алпростадил быстро метаболизируется. При однократном пассаже через легкие метаболизируется до 60-90%. При ферментном окислении образуются 3 биологически активных метаболита: 15-кето-PGE₁, 15-кето-13,14-дигидро-PGE₁ и 13,14-дигидро-PGE₁. Кето-метаболиты обладают более низким по сравнению с алпростадилом биологическим эффектом, метаболит 13,14-дигидро-PGE₁ обладает сравнимым с PGE₁ действием. Фармакодинамический эффект обусловлен главным образом этим биологически активным метаболитом. T_1/2 13,14-дигидро-PGE₁ составляет около 1 мин. Основные метаболиты выводятся преимущественно с мочой и в меньшей степени - с калом.

При внутрикавернозном введении концентрация алпростадила и его основного метаболита - 15-оксо-13,14-дигидро-PgE₁ - определяется только в пещеристых телах. После внутрикавернозного введения 20 мкг алпростадила содержание основного метаболита в периферическом кровотоке увеличивалось и достигало максимума спустя 30 мин после инъекции, а затем возвращалось к исходному уровню спустя 60 мин после инъекции, в то время как уровни алпростадила в периферическом кровотоке были незначительно выше исходных. Алпростадил при поступлении в большой круг кровообращения во время внутрикавернозного введения очень быстро метаболизируется. Выводится в виде метаболитов.

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Активное вещество обнаруживается в сыворотке крови через 10-20 мин после приема дозы 0.1 мг. C_max активного вещества в плазме достигается приблизительно через 1.7 ч после приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 70-80%.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени, частично - в почках.

Выведение

T_1/2 - около 3.5 ч. Выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. T_1/2 из тканей составляет 18-36 ч.

Применение Кортинеффа при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При недостаточности коры надпочечников прием Кортинеффа в течение беременности следует продолжать, при этом доза его может возрастать.

При необходимости применения препарата в период лактации рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

У новорожденных следует применять под постоянным контролем АД, при обязательном наличии условий для проведения ИВЛ.

В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам моложе 18 лет.

В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам старше 75 лет.

C осторожностью применяют в/а и в/в при обширных поражениях сосудов при сахарном диабете (у пациентов пожилого возраста).

C осторожностью применяют в/а и в/в при остром и подостром инфаркте миокарда, при инфаркте миокарда, перенесенном в течение последних 6 мес, при тяжелой или нестабильной форме стенокардии, декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, при артериальной гипотензии, сердечно-сосудистой недостаточности, при отеке легких, тяжелых аритмиях, бронхообструктивном синдроме (тяжелой степени с признаками дыхательной недостаточности), при инфильтративных изменениях в легких, печеночной недостаточности (в т.ч. в анамнезе), при повышенном риске возникновения кровотечения (в т.ч. при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелом поражении сосудов головного мозга, пролиферативной ретинопатии со склонностью к кровотечениям, обширной травме), гемодиализе, сахарном диабете 1 типа, особенно при обширных поражениях сосудов (у пациентов пожилого возраста); на фоне применения вазодилататоров или антикоагулянтов; у новорожденных (риск развития брадипноэ, артериальной гипотензии, тахикардии или гипертермии).

C осторожностью водить интракавернозно при тромбоцитопении, полицитемии, тромбофлебите, венозном тромбозе (в т.ч. в случае предрасположенности), повышенной вязкости крови, баланите, уретрите.

Не следует применять у пациентов со склонностью к наркомании и/или нарушениями психики или интеллекта.

При нарушениях свертывающей системы крови или при одновременной терапии препаратами, которые влияют на свертывающую систему, во время лечения алпростадилом следует регулярно контролировать показатели свертывания крови. При системном введении необходим контроль параметров центральной гемодинамики, биохимических показателей крови.

При длительном непрерывном введении возможно развитие апноэ, отрицательное влияние на структуру стенки артериального протока с повышением риска его разрыва, истончение мышечного слоя легочной артерии. При продолжительности лечения более 4 недель возможна обратимая кортикальная пролиферация трубчатых костей.

У новорожденных следует применять под постоянным контролем АД, при обязательном наличии условий для проведения ИВЛ.

В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам моложе 18 лет и старше 75 лет.

Алпростадил не предназначен для одновременного применения с другими лекарственными средствами для лечения нарушений эрекции.

Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы алпростадила конкретным показаниям для его применения.

При стрессовых ситуациях (в т.ч. хирургическая операция, травма или инфекция) пациентам, получающим препарат, рекомендовано парентеральное введение ГКС.

Внезапное прекращение лечения может вызвать развитие недостаточности коры надпочечников, поэтому дозу Кортинеффа следует уменьшать постепенно.

Кортинефф может маскировать симптомы инфекционных заболеваний, снижать резистентность организма к инфекции и способность к ее локализации.

Длительное применение Кортинеффа повышает риск развития вторичной грибковой или вирусной инфекции.

При длительном применении Кортинеффа может потребоваться перевод пациента на диету с ограничением потребления натрия и увеличением содержания калия, а также с увеличением содержания белка.

При применении Кортинеффа не следует проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами. Введение инактивированной вирусной или бактериальной вакцины может не вызвать ожидаемого увеличения титра антител. Кроме того, у пациентов, получающих кортикостероиды, повышается риск развития неврологических осложнений во время вакцинации.

Следует учитывать, что отмену препарата необходимо проводить постепенно. При внезапной отмене препарата, особенно после длительной терапии, возможно развитие синдрома отмены, характеризующегося анорексией, повышением температуры тела, миалгиями и артралгиями, общей слабостью (эти симптомы могут появляться даже при отсутствии признаков недостаточности коры надпочечников).

У больных с гипотиреозом или циррозом печени действие Кортинеффа усиливается.

На фоне применения Кортинеффа существовавшая ранее эмоциональная неустойчивость или психотический склад личности пациента могут усиливаться.

Пациентам с гипопротромбинемией следует с осторожностью назначать Кортинефф одновременно с ацетилсалициловой кислотой.

Использование в педиатрии

При длительном применении Кортинеффа у детей необходим тщательный контроль за их ростом и развитием.

При одновременном применении Кортинеффа с сердечными гликозидами повышается риск развития нарушений сердечного ритма и усиливается токсичность гликозидов на фоне гипокалиемии.

При одновременном применении барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин), рифампицин, глутетимид ослабляют действие Кортинеффа за счет ускорения метаболизма флудрокортизона.

Антигистаминные препараты ослабляют действие Кортинеффа.

Амфотерицин В, ингибиторы карбоангидразы при одновременном применении с Кортинеффом могут вызвать гипокалиемию, гипертрофию левого желудочка сердца, недостаточность кровообращения.

При одновременном применении Кортинеффа с анаболическими стероидами, андрогенами повышается риск развития периферических отеков, возникновения угрей (применять с осторожностью, особенно у пациентов с заболеваниями печени и сердца).

Пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены, повышают сывороточный уровень глобулинов, связывающих кортикостероиды, усиливают действие Кортинеффа за счет замедления метаболизма флудрокортизона и увеличения его T_1/2.

Антикоагулянты (производные кумарина, индандион, гепарин), стрептокиназа, урокиназа снижают (у некоторых больных повышают) эффективность Кортинеффа. Дозу следует определять на основании протромбинового времени и учитывать повышение риска язвенного поражения и кровотечения из ЖКТ.

Трициклические антидепрессанты могут усиливать психические нарушения, связанные с приемом Кортинеффа (эти препараты не следует применять для лечения данных нарушений).

При одновременном применении Кортинефф ослабляет действие пероральных гипогликемических препаратов, инсулина, калийсберегающих диуретиков, увеличивает концентрацию глюкозы в крови (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов).

Кортинефф уменьшает эффективность слабительных препаратов, калийсберегающих диуретиков, при этом повышается риск развития гипокалиемии.

Эфедрин может ускорять метаболизм флудрокортизона (может потребоваться коррекция дозы Кортинеффа).

При одновременном применении Кортинеффа с иммунодепрессивными препаратами повышается риск развития инфекции, лимфомы и других лимфопролиферативных заболеваний.

Кортинефф при одновременном применении с деполяризующими миорелаксантами может увеличить продолжительность нервно-мышечной блокады, т.к. гипокальциемия, связанная с применением Кортинеффа, может усиливать блокаду синапсов.

Кортинефф уменьшает действие НПВС (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты), при этом повышается риск язвенного поражения и развития кровотечения из ЖКТ.

При одновременном применении Кортинеффа и препаратов и пищи, содержащих натрий, возможны периферические отеки, артериальная гипертензия.

При применении вакцин, содержащих живые вирусы, на фоне применения иммунодепрессивных доз Кортинеффа возможны репликация вирусов и развитие вирусных заболеваний, снижение выработки антител (комбинация не рекомендуется).

При одновременном применении с другими вакцинами повышается риск неврологических осложнений и снижается выработка антител.

Симптомы: артериальная гипертензия, периферические отеки, гипокалиемия, значительное увеличение массы тела, гипертрофия миокарда.

Лечение: отменить препарат. Симптомы обычно проходят в течение нескольких дней. Затем лечение следует продолжить, уменьшив дозу Кортинеффа. В случае мышечной слабости, связанной с потерей калия, необходимо введение препаратов калия. Для профилактики передозировки следует регулярно контролировать АД и концентрацию электролитов в сыворотке крови.