ВАП и Рифампицин

Необходимость временного поддержания функционирования артериального протока до момента проведения корригирующей операции при врожденных дуктусзависимых пороках сердца у новорожденных (в т.ч. при митральной атрезии, атрезии легочной артерии, атрезии трехстворчатого клапана, тетраде Фалло).

Хронические облитерирующие заболевания артерий III-IV стадии (по классификации Фонтейна). Облитерирующий эндартериит с тяжелой степенью перемежающейся хромоты (при невозможной хирургической реваскуляризации нижней конечности), облитерирующий атеросклероз, диабетическая ангиопатия, облитерирующий тромбангиит (болезнь Бергера), синдром Рейно с трофическими нарушениями, васкулит, склеродермия, судороги икроножных мышц, повреждающее влияние физических факторов, особенно сверхпредельной вибрации.

Лечение нарушений эрекции нейрогенной, сосудистой, психогенной или смешанной этиологии; проведение фармакологической пробы в комплексе диагностических тестов при нарушении эрекции.

• туберкулез (все формы) - в составе комбинированной терапии;
• лепра (в комбинации с дапсоном - мультибациллярные типы заболевания);
• инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к рифампицину микроорганизмами (в случаях резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии; после исключения диагноза туберкулеза и лепры);
• бруцеллез - в составе комбинированной терапии с антибиотиками группы тетрациклинов (доксициклином);
• менингококковый менингит (профилактика у лиц, находящихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis).

Рифампицин вводят парентерально - внутривенно капельно. Скорость введения - 60-80 капель в минуту.

Внутривенное введение препарата рекомендуется при остро прогрессирующих и распространенных формах деструктивного туберкулеза легких, тяжелых гнойно-септических процессах, при необходимости быстрого создания высоких концентраций препарата в крови и в очаге инфекции, в случаях, когда прием препарата внутрь затруднен или плохо переносится больными.

Приготовление растворов для внутривенного вливания

Для дозировки 300 мг: развести лиофилизат, добавив 5 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть флакон для обеспе чения полного растворения содержимого флакона. Полученный раствор смешать с 250 мл 5 % раствора декстрозы.

Для дозировки 450 мг: развести лиофилизат, добавив 7,5 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть флакон для обеспечения полного растворения содержимого флакона. Полученный раствор смешать с 375 мл 5 % раствора декстрозы.

Для дозировки 600 мг: развести лиофилизат, добавив 10 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть флакон для обеспечения полного растворения содержимого флакона. Полученный раствор смешать с 500 мл 5 % раствора декстрозы.

Во время растворения препарата в воде для инъекций образуется большое количество пузырьков, которые исчезают при полном растворении препарата. Содержимое флакона полностью растворяется в течение 5 мин.

При необходимости введения меньшей дозы рифампицина, отбирают необходимое количество миллилитров из флаконов с растворенным препаратом (10 мл = 600 мл рифампицина, 7,5 мл = 450 мг, 5 мл = 300 мг рифампицина и т. д.) и смешивают с 5 % раствором декстрозы.

При внутривенном введении суточная доза для взрослых - 450 мг, при тяжелых, быстро прогрессирующих формах - 600 мг, вводится в один прием. Длительность внутривенного применения зависит от переносимости препарата и составляет 1 месяц и более (с последующим переходом на пероральный прием). Общая продолжительность применения при туберкулезе определяется эффективностью лечения и может достигать 1 года.

При инфекциях нетуберкулезной этиологии суточная доза рифампицина - 0,3-0,9 г (максимальная - 1,2 г). Суточную дозу делят на 2-3 введения. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально, зависит от эффективности и может составлять 7-10 дней. Внутривенное введение следует прекратить, как только появится возможность для приема внутрь.

Для лечения туберкулеза рифампицин комбинируют, как минимум, с одним противотуберкулезным лекарствен ным средством (изониазид, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин). Взрослым с массой тела менее 50 кг - 450 мг/сутки; 50 кг и более - 600 мг/сутки. Детям и новорожденным - 10-20 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза - 600 мг.

При туберкулезном менингите, диссеминированном туберкулезе, поражении позвоночника с неврологическими проявлениями, при сочетании туберкулеза с ВИЧ-инфекцией общая продолжительность лечения - 9 месяцев, препарат применяется ежедневно, первые 2 месяца в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином), 7 месяцев - в сочетании с изониазидом.

В случае легочного туберкулеза и обнаружения микобактерий в мокроте применяют одну из следующих 3 схем (все продолжительностью 6 месяцев):

1. Первые 2 месяца - как указано выше; 4 месяца - ежедневно, в сочетании с изониазидом.
2. Первые 2 месяца - как указано выше; 4 месяца - в сочетании с изониазидом, 2-3 раза в течение каждой недели.
3. На протяжении всего курса - применение в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином) 3 раза в течение каждой недели. В случаях, когда противотуберкулезные лекарственные средства применяются 2-3 раза в неделю (а так же в случае обострений заболевания или неэффективности терапии), применение должно осуществляться под контролем медицинского персонала.

Для лечения мультибациллярных типов лепры (лепроматозного, пограничного, лепроматозного и пограничного) взрослым - 600 мг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном (100 мг 1 раз в сутки) и клофазимином (50 мг 1 раз в сутки + 300 мг 1 раз в месяц); детям - 10 мг/кг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном (1-2 мг/кг/сутки) и клофазимином (50 мг через день + 200 мг 1 раз в месяц). Минимальная продолжительность лечения - 2 года.

Для лечения паусибациллярных типов лепры (туберкулоидного и пограничного туберкулоидного) взрослым - 600мг 1 раз в месяц, в комбинации с дапсоном - 100 мг (1-2 мг/кг) 1 раз в сутки; детям - 10 мг/кг 1 раз в месяц, в комбинации с дапсоном - 1-2 мг/кг/сутки. Продолжительность лечения - 6 месяцев.

Для лечения инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами, назначают в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами. Суточная доза для взрослых - 0,6-1,2 г; для детей и новорожденных - 10-12 мг/кг. Кратность приема - 2 раза в сутки.

Для лечения бруцеллеза - 900 мг/сутки однократно, утром натощак, в комбинации с доксициклином; средняя продолжительность лечения - 45 дней.

Для профилактики менингококкового менингита - 2 раза в сутки каждые 12 часов в течение 2 суток. Разовые дозы для взрослых - 600 мг; для детей - 10 мг/кг; для новорожденных - 5 мг/кг.

Пациентам с нарушением выделительной функции почек и сохраненной функцией печени коррекция дозы требуется только в том случае, когда она превышает 600 мг/сутки.

Хроническая сердечная недостаточность, отек легких, нарушения ритма сердца, перенесенный в течение последних 6 мес инфаркт миокарда; инфильтративные изменения в легких, бронхиальная астма; нарушения функции печени, заболевания печени (в т.ч. в анамнезе); язвенные поражения ЖКТ в анамнезе; повышенная чувствительность к алпростадилу; беременность, лактация.

Для интракавернозного введения: заболевания, предрасполагающие к возникновению приапизма (серповидно-клеточная анемия, миеломная болезнь, лейкоз); анатомические деформации полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони). Не применяют у пациентов с имплантатом полового члена, а также при противопоказаниях для половых контактов.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• желтуха;
• недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит;
• хроническая почечная недостаточность;
• тяжелая легочно-сердечная недостаточность;
• детский возраст до 1 года.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз; редко - гипербилирубинемия, перитонеальные симптомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, боли в области сердца; редко - сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, AV-блокада, острый отек легких.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, психозы, судороги центрального генеза, парестезии; редко - заторможенность.

Со стороны дыхательной системы: редко - тахипноэ, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: лейкоцитоз, лейкопения; редко - кровотечение, гипохромная анемия, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - анурия, почечная недостаточность, гематурия.

Со стороны обмена веществ: редко - гипогликемия, гиперкапния.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в суставах, напряжение мышц шеи, обратимый гиперостоз трубчатых костей.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: возможны гипертермия, покраснение кожи, повышенное потоотделение, отечность конечности, в которую проводится инфузия.

При интракавернозном введении возможны боли в половом члене, длительная эрекция и приапизм; редко - фиброз, отек, чувство жара, онемение, высыпания на половом члене, баланит, геморрагии, зуд и отек места инъекции, кровотечение из уретры, грибковая инфекция, фимоз, болезненная эрекция и нарушение эякуляции, боль в области яичек, отек яичек, боль и напряжение мошонки, учащение мочеиспускания, недержание мочи, боли в ягодицах, ногах, животе, боль в области таза, поясницы, гриппоподобный синдром, гипестезия, миастения.

Побочные эффекты представлены со следующей оценкой частоты развития: очень частые - 1/10 назначений (≥10 %); частые - 1/100 назначений (≥1 % и <10 %); не частые - 1/1000 назначений (≥0,1 % и <1 %); редкие - 1/10000 назначений (≥0,01 % и <0,1 %); очень редкие - 1/10000 назначений (≤0,01 %).

Со стороны пищеварительной системы: эрозивный гастрит, гепатит, часто - потеря аппетита, боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм и диарея; редко - острый панкреатит; очень редко - псевдомембранозный колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто или очень часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилпептидазы, концентрации билирубина; в очень редких случаях (особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции печени, алкоголизмом, пожилого возраста, при одновременном приеме других гепатотоксических противотуберкулезных препаратов): желтуха и гепатомегалия, которые в большинстве случаев являются транзиторными.

Со стороны системы крови: редко - эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия и гемолитическая анемия; очень редко - диссеминированная коагулопатия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, часто - экссудативная мультиформная эритема, экзантемная нозоподобная эритема, прурит, крапивница; редко - волчаночноподобные симптомы, такие как лихорадка, слабость, боль в мышцах и связках, появление антинуклеарных антител; очень редко (при комбинированной терапии): тяжелые аллергические реакции со стороны кожных покровов, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, обыкновенная пузырчатка; редко - поверхностное дыхание, бронхоспазм, отек легких и шок.

Гриппоподобный синдром (только при интермиттирующем режиме терапии или при нерегулярном применении рифампицина, тем чаще, чем более длительными были интервалы между приемами препарата): лихорадка, озноб, экзантема, тошнота, рвота, боли в мышцах и суставах, головная боль и слабость. Развивается через 3-6 месяцев после начала терапии в интермиттирующем режиме. Симптомы появляются через 1-2 часа после применения препарата и продолжаются до 8 часов, а в некоторых случаях и дольше. Практически во всех случаях гриппоподобный синдром проходит при замене интермиттирующего лечения на ежедневный прием рифампицина. При этом суточную дозу препарата постепенно повышают с 50-150 мг в первый день на 50-150 мг в день до достижения требуемой дозы. Можно применять глюкокортикостероиды.

Со стороны нервной системы: дезориентация, редко - миопатия; очень редко - головная боль, атаксия, нарушение концентрации внимания, повышенная утомляемость, мышечная слабость, боли в конечностях, чувство онемения.

Со стороны органа зрения: редко - ухудшение зрения, потеря зрения, неврит зрительного нерва.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром и пневмонит.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Со стороны кожных покровов: очень редко - чувство жжения кожи.

Прочие: индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры, нарушение менструаций.

Местные реакции: флебит в месте введения.

Препарат простагландина E₁. Улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, оказывает ангиопротекторное действие. При системном введении вызывает расслабление гладкомышечных волокон, оказывает сосудорасширяющее действие, уменьшает ОПСС, снижает АД. При этом отмечается рефлекторное увеличение сердечного выброса и ЧСС. Улучшает реологические свойства крови, способствуя повышению эластичности эритроцитов и уменьшая агрегацию тромбоцитов и активность нейтрофилов, повышает фибринолитическую активность крови.

Оказывает влияние на метаболизм, повышает утилизацию глюкозы и кислорода, подавляет высвобождение свободных радикалов и лизосомальных ферментов из гранулоцитов и макрофагов, стимулирует синтез протеинов, оказывает благоприятное влияние на липидный обмен (подавляя синтез холестерина и снижая концентрацию ЛПНП), тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток.

Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника, мочевого пузыря, матки; подавляет секрецию желудочного сока.

При интракавернозном введении блокирует α₁-адренорецепторы в тканях полового члена, оказывает расслабляющее действие на гладкую мускулатуру кавернозных тел, способствует увеличению кровотока и улучшению микроциркуляции. Расширение кавернозных артерий и сосудов трабекулярной гладкой мускулатуры пещеристых тел приводит к быстрому увеличению притока крови и дилатации лакунарных пространств в пещеристых телах. Венозный отток через сосуды, расположенные под белочной оболочкой, ограничивается, что и стимулирует развитие эрекции ("корпоральный венооклюзионный механизм"). Начало действия - 5-10 мин, продолжительность - 1-3 ч.

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллинустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных кокков: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

При в/в введении алпростадил быстро метаболизируется. При однократном пассаже через легкие метаболизируется до 60-90%. При ферментном окислении образуются 3 биологически активных метаболита: 15-кето-PGE₁, 15-кето-13,14-дигидро-PGE₁ и 13,14-дигидро-PGE₁. Кето-метаболиты обладают более низким по сравнению с алпростадилом биологическим эффектом, метаболит 13,14-дигидро-PGE₁ обладает сравнимым с PGE₁ действием. Фармакодинамический эффект обусловлен главным образом этим биологически активным метаболитом. T_1/2 13,14-дигидро-PGE₁ составляет около 1 мин. Основные метаболиты выводятся преимущественно с мочой и в меньшей степени - с калом.

При внутрикавернозном введении концентрация алпростадила и его основного метаболита - 15-оксо-13,14-дигидро-PgE₁ - определяется только в пещеристых телах. После внутрикавернозного введения 20 мкг алпростадила содержание основного метаболита в периферическом кровотоке увеличивалось и достигало максимума спустя 30 мин после инъекции, а затем возвращалось к исходному уровню спустя 60 мин после инъекции, в то время как уровни алпростадила в периферическом кровотоке были незначительно выше исходных. Алпростадил при поступлении в большой круг кровообращения во время внутрикавернозного введения очень быстро метаболизируется. Выводится в виде метаболитов.

При внутривенном введении терапевтическая концентрация сохраняется в течение 8-12 ч. Связь с белками плазмы крови - 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация - в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20% от плазменной. Кажущийся V_d - 1,6 л/кг у взрослых и 1,1 л/кг - у детей.

Через ГЭБ проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме крови плода - 33 % от концентрации в плазме крови матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1 % от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором - ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс - 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема.

Выводится, преимущественно, с желчью, 80 % - в виде метаболита; почками - 20 %. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизменном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20 %.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T_1/2 удлиняется только в тех случаях, когда доза рифампицина превышает 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе.

У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме крови и удлинение T_1/2.

При необходимости применения рифампицина при беременности следует оценить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Следует иметь в виду, что применение рифампицина в последние недели беременности повышает риск развития кровотечений у новорожденных и матерей в послеродовом периоде.

Рифампицин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

У новорожденных следует применять под постоянным контролем АД, при обязательном наличии условий для проведения ИВЛ.

В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам моложе 18 лет.

В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам старше 75 лет.

C осторожностью применяют в/а и в/в при обширных поражениях сосудов при сахарном диабете (у пациентов пожилого возраста).

C осторожностью применяют в/а и в/в при остром и подостром инфаркте миокарда, при инфаркте миокарда, перенесенном в течение последних 6 мес, при тяжелой или нестабильной форме стенокардии, декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, при артериальной гипотензии, сердечно-сосудистой недостаточности, при отеке легких, тяжелых аритмиях, бронхообструктивном синдроме (тяжелой степени с признаками дыхательной недостаточности), при инфильтративных изменениях в легких, печеночной недостаточности (в т.ч. в анамнезе), при повышенном риске возникновения кровотечения (в т.ч. при язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, тяжелом поражении сосудов головного мозга, пролиферативной ретинопатии со склонностью к кровотечениям, обширной травме), гемодиализе, сахарном диабете 1 типа, особенно при обширных поражениях сосудов (у пациентов пожилого возраста); на фоне применения вазодилататоров или антикоагулянтов; у новорожденных (риск развития брадипноэ, артериальной гипотензии, тахикардии или гипертермии).

C осторожностью водить интракавернозно при тромбоцитопении, полицитемии, тромбофлебите, венозном тромбозе (в т.ч. в случае предрасположенности), повышенной вязкости крови, баланите, уретрите.

Не следует применять у пациентов со склонностью к наркомании и/или нарушениями психики или интеллекта.

При нарушениях свертывающей системы крови или при одновременной терапии препаратами, которые влияют на свертывающую систему, во время лечения алпростадилом следует регулярно контролировать показатели свертывания крови. При системном введении необходим контроль параметров центральной гемодинамики, биохимических показателей крови.

При длительном непрерывном введении возможно развитие апноэ, отрицательное влияние на структуру стенки артериального протока с повышением риска его разрыва, истончение мышечного слоя легочной артерии. При продолжительности лечения более 4 недель возможна обратимая кортикальная пролиферация трубчатых костей.

У новорожденных следует применять под постоянным контролем АД, при обязательном наличии условий для проведения ИВЛ.

В настоящее время отсутствует опыт интракавернозного введения пациентам моложе 18 лет и старше 75 лет.

Алпростадил не предназначен для одновременного применения с другими лекарственными средствами для лечения нарушений эрекции.

Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы алпростадила конкретным показаниям для его применения.

На фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Внутривенную инфузию проводят под контролем артериального давления, при длительном введении возможно развитие флебита.

Для предотвращения развития резистентности микроорганизмов необходимо применять препарат в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами.

В случае развития гриппоподобного синдрома, не осложненного тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у больных, получающих препарат по интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность перехода на ежедневный прием. В этих случаях дозу увеличивают медленно: в первый день назначают 75-150 мг, а нужной терапевтической дозы достигают за 3-4 дня. В случае если отмечены указанные выше серьезные осложнения, рифампицин отменяют. Необходимо контролировать функцию почек; возможно дополнительное назначение глюкокортикостероидов.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции).

В случае профилактического применения у бациллоносителей менингококка необходим строгий контроль за пациентами для того, чтобы своевременно выявить симптомы заболевания в случае возникновения резистентности к рифампицину.

При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Снижает активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, сердечных гликозидов, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, эналаприла, ингибиторов циклооксигеназы 2 (целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб), гиполипидемических препаратов (симвастатин, флувастатин, правастатин), противоопухолевых препаратов (иматиниб, иринотекан, тамоксифен), противомалярийных препаратов (мефлохин), циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряя метаболизм лекарственных средств).

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм) увеличивает концентрацию рифампицина в плазме крови.

Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени.

Симптомы: отек легких, летаргия, спутанность сознания, судороги.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка, активированный уголь; форсированный диурез.