Варгатеф и Гонадотропин Менопаузный

• местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом;
• идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания;
• другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом;
• интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии.

У женщин: ановуляция; контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО/ПЭ), перенос гамет в маточную трубу (ГИФТ) и интрацитоплазматическая инъекция спермы (ИКСИ).

У мужчин: нарушение сперматогенеза, обусловленное гипогонадотропным гипогонадизмом.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Варгатеф пропущена, следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.

НМРЛ

Лечение препаратом Варгатеф должен назначать и проводить врач, имеющий опыт в назначении противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата Варгатеф составляет 200 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч, со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.

Варгатеф не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1 день лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом Варгатеф до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом Варгатеф до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. таблицы 1 и 2). Лечение можно возобновлять в уменьшенной дозе.

Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза/сут, лечение следует прекратить.

В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. таблицу 2), применение препарата Варгатеф следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, Варгатеф следует окончательно отменить.

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение активности печеночных ферментов (см. таблицу 2)

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Таблица 2. Информация об изменении дозы в случае повышения активности ACT и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Лечение препаратом Варгатеф следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показан препарат.

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза/сут, приблизительно через каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

При развитии нежелательных реакций, таких как диарея, тошнота и рвота в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом Варгатеф может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза/сут) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза/сут, лечение препаратом Варгатеф следует прекратить.

В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза/сут). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза/сут).

Особые группы пациентов

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет)

Не отмечено никаких различий по безопасности и эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.

Расса и масса тела

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата Варгатеф в зависимости от расы и массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.

Нарушения функции почек

Почками выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени

Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью, класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация препарата в крови повышалась. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата Варгатеф составляет 100 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч. Для устранения нежелательных реакций у данной категории пациентов следует рассмотреть возможность временного перерыва в лечении препаратом или окончательного прекращения терапии.

За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

• гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису, или любому вспомогательному компоненту препарата;
• нарушения функции печени средней и тяжелой степени (опыт применения отсутствует);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;
• активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

* Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) не были изучены. Почками выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

В отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

С осторожностью: нарушения функции печени легкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались хирургическим вмешательствам на органах брюшной полости; артериальная тромбоэмболия.

Повышенная чувствительность к менотропинам; опухоли гипофиза и гипоталамуса (для п/к введения); возраст до 18 лет; нарушение функции печени или почек.

У женщин: рак яичников, матки или молочной железы; беременность; период грудного вскармливания; вагинальное кровотечение неясной этиологии; наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с СПКЯ; первичная недостаточность функции яичников; аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью; миома матки, несовместимая с беременностью.

У мужчин: рак предстательной железы; опухоль яичек; первичная недостаточность функции яичек.

При наличии в анамнезе заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области, соответствующее лечение должно быть проведено до начала терапии чМГ.

С осторожностью: у женщин - наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²), тромбофилия); заболеваниях маточных труб в анамнезе.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным). Данные о побочных реакциях также учитывают опыт пострегистрационного применения.

НМРЛ

Наиболее частыми нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.

¹ Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф не доказана.

² В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

³ Следует обратиться также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

⁴ Случаи панкреатита были зафиксированы у пациентов, принимавших нинтеданиб при лечении ИЛФ и НМРЛ. Большая часть этих случаев была зафиксирована у пациентов с показанием ИЛФ.

Диарея является частым нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3 степени тяжести при применении комбинированного лечения отмечалась у 6.3% пациентов, тогда как при применении одного доцетаксела - только у 3.6% пациентов.

Такие частые побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований применение препарата Варгатеф в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) или концентрации билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф , повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось. Большинство летальных кровотечений были опухоль-ассоциированными.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. У пациентов с кровотечениями 3 или 4 степени тяжести следует тщательно оценить пользу и риск продолжения терапии препаратом Варгатеф , а также необходимо рассмотреть возможность прекращения данной терапии. При возобновлении терапии препаратом Варгатеф рекомендуется назначать сниженную суточную дозу.

Частота артериальной тромбоэмболии в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение активности ферментов печени.

¹ Представленный термин описывает более широкую группу нежелательных явлений, нежели чем отдельное состояние или термин, предусмотренный MedDRA.

² В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу.

В клинических исследованиях диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. В исследованиях INPULSIS диарея отмечалась у 62.4% по сравнению с 18.4% пациентов, получавших препарат Варгатеф или плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы у 10.7% пациентов, а прекращения терапии препаратом Варгатеф - у 4.4% пациентов. В исследовании INBUILD у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом диарея была зарегистрирована у 66.9% пациентов, получавших лечение препаратом Варгатеф по сравнению с 23.9%, получавших плацебо. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 16.0% пациентов и причиной прекращения терапии у 5.7% пациентов.

В исследовании SENSCIS у пациентов с ИЗЛ-ССД диарея отмечалась у 75.7% в сравнении с 31.6% пациентов, получавших препарат Варгатеф и плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 22.2% пациентов и причиной прекращения терапии препаратом у 6.9% пациентов.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов, рвота стала причиной прекращения лечения у 0.8% пациентов. В исследовании INBUILD частота возникновения тошноты и рвоты, приводящих к прекращению применения препарата Варгатеф , составила 0.3% и 0.9% соответственно. В исследовании SENSCIS тошнота и рвота стали причиной прекращения лечения препаратом Варгатеф у 2.1% и 1.4% пациентов соответственно.

Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений.

В клинических исследованиях частота развития кровотечений у пациентов была незначительно выше в группе препарата Варгатеф или сопоставимой между группами:

10.3% по сравнению с 7.8% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

11.1% по сравнению с 12.7% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

11.1% по сравнению с 8.3% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих группах терапии:

1.3% по сравнению с 1.4% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 1.5% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

1.4% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Из клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В клинических исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались нечасто:

2.5% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

0.7% по сравнению с 0.7 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В исследовании INPULSIS у большего числа пациентов в группе препарата Варгатеф развивался инфаркт миокарда (1.6%) по сравнению с группой плацебо (0.5%), в то время как нежелательные реакции в виде ИБС были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо. В исследованиях INBUILD и SENSCIS инфаркт миокарда встречался редко в группе пациентов, получавших препарат Варгатеф - 0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD; 0% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - местные или общие аллергические реакции, в т.ч. анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение.

Со стороны органа зрения: преходящая слепота, диплопия, мидриаз, скотома, фотопсия, преходящее помутнение стекловидного тела, снижение четкости зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, вздутие живота; нечасто - рвота, дискомфорт в животе, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы, тромбоэмболические нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - угревая сыпь, кожные высыпания; частота неизвестна - кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в суставах, боль в спине и шее, боль в конечностях.

Со стороны репродуктивной системы: часто - синдром гиперстимуляции яичников, боль в области придатков матки, у мужчин - гинекомастия; нечасто - кисты яичников, боль и дискомфорт в молочных железах, нагрубание и отечность молочных желез, боль в сосках; частота неизвестна - перекрут яичников.

Местные реакции: очень часто - болезненность в месте введения; частота неизвестна - гипертермия в месте инъекции.

Прочие: часто - гриппоподобные симптомы; нечасто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, недомогание, увеличение массы тела.

Вероятность самопроизвольного аборта при беременности, наступившей в результате лечения гонадотропинами, выше, чем при беременности у здоровой женщины.

Механизм действия

Нинтеданиб - ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, блокирующий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые, как было продемонстрировано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

В исследованиях in vitro на клетках человека было показано, что нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно связанные с инициацией фиброзного патогенеза, с высвобождением профибротических медиаторов из моноцитов периферической крови и с поляризацией макрофагов с образованием макрофагов, активированных по альтернативному пути. Было продемонстрировано, что нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферации и миграции фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробласта и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных с использованием многочисленных моделей ИЛФ (идиопатический легочный фиброз), ИЗЛ-ССД (интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии), ИЗЛ-РА (интерстициальные заболевания легких при ревматоидном артрите) и других видов фиброза органов было показано противовоспалительное и противофибротическое действие нинтеданиба в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обладает активностью в отношении сосудов. Он уменьшал апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов кожи и замедлял ремоделирование легочных сосудов путем уменьшения пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, толщины стенки легочных сосудов и уменьшал процентную долю окклюзированных легочных сосудов.

Человеческий менопаузный гонадотропин, содержащий ФСГ и ЛГ в соотношении 1:1. Получают из человеческой постменопаузной мочи. Обладает фолликулостимулирующей и лютеинизирующей активностью. У женщин стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, повышает уровень эстрогенов, стимулирует пролиферацию эндометрия и овуляцию. У мужчин стимулирует развитие семенных канальцев и сперматогенез.

ФСГ является ключевым фактором роста и развития фолликулов на стадии раннего фолликулогенеза. ЛГ играет важную роль в продукции половых гормонов яичниками и вовлечен в физиологические процессы, приводящие к развитию полноценного преовуляторного фолликула. Стимуляция фолликулярного роста под действием ФСГ, в случае полного отсутствия ЛГ, завершается патологическим развитием фолликула, ассоциированным с низкой концентрацией эстрадиола и неспособностью к лютеинизации неовулирующего фолликула в ответ на нормальный овуляторный стимул. Принимая во внимание действие ЛГ, заключающееся в усилении синтеза половых гормонов, применение менотропинов в циклах ЭКО/ИКСИ связана с более высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови, чем при применении препаратов рекомбинантного ФСГ. Данный аспект следует учитывать при контроле ответа на применение менотропинов по динамике изменения концентрации эстрадиола. Различия в концентрации эстрадиола в протоколах при применении низких доз менотропинов для индукции овуляции у пациенток с ановуляторным циклом не обнаружены. Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у мужчин являются яички. В яичках ФСГ индуцирует созревание клеток Сертоли, что преимущественно оказывает влияние на деление клеток извитых канальцев и развитие сперматозоидов. При этом необходима высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов, которая достигается предшествующей терапией хорионическим гонадотропином человека (чХГ).

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные при применении однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1.04 при оценке С_max и 1.38 при оценке AUC_t. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Всасывание

С_max нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 ч после приема препарата во время еды (диапазон 0.5-8 ч). Абсолютная биодоступность при дозе 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4.69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3.615-6.078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг 1 раз/сут и 150-300 мг 2 раза/сут). C_ss в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95.3-152.5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения С_max в плазме крови при приеме натощак - 2 ч, после еды - 3.98 ч.

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой V_d - 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45%.

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97.8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0.869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Метаболизм

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрасферазами (UGT1А1, UGT1А7, UGT1А8 и UGT1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3А4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение

Общий клиренс из плазмы после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28.8%). Экскреция почками неизмененного нинтеданиба в течение 48 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 0.05% дозы (gCV 31.5%), а после в/в введения - примерно 1.4% (gCV 24.2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32.6%). После приема внутрь [¹⁴С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93.4% дозы, gCV 2.61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0.649% дозы (gCV 26.3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T_1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны ЖКТ.

Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом ИЗЛ-ССД. Анализ зависимости "экспозиция-ответ" показал наличие взаимосвязи типа Е_max между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований фазы II и III, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; ЕС₅₀ составляла около 3-5 нг/мл (относительная стандартная ошибка: 54-67%). Для сравнения, медиана наблюдаемых минимальных концентраций нинтеданиба при применении препарата Варгатеф в дозе 150 мг 2 раза/сут составляла примерно 10 нг/мл.

В отношении безопасности возможно имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности АЛТ и/или ACT. Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экспозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом, ИЗЛ-ССД и НМРЛ. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по КК), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние возраста, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько факторов риска, представленных ниже.

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUC_t,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC_t,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71.5 кг.

Раса

Средняя популяционная экспозиция нинтеданиба на 33-50% выше у пациентов-китайцев, тайваньцев и индийцев, на 16% выше у пациентов японского происхождения, а у пациентов-корейцев - на 16-22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени

В исследовании I фазы при изучении однократного введения препарата значения С_max и AUC были в 2.2 раза выше у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью; 90% ДИ 1.3-3.7 для С_max и 1.2-3.8 для AUC соответственно), чем у здоровых добровольцев.

У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) значение С_max (90% ДИ 4.4-13.2) было в 7.6 раза выше и в 8.7 раза выше значение AUC (90% ДИ 5.7-13.1) соответственно, в сравнении со здоровыми добровольцами. В исследовании не принимали участия пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Фармакокинетика менотропинов при в/м и п/к введении изучалась отдельно для каждого компонента средства.

Был установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав средства. C_max ФСГ в плазме крови достигается через 6-48 ч после в/м введения и через 6-36 ч после п/к введения.

Биодоступность при п/к введении выше, чем при в/м. Значения фармакокинетических показателей ФСГ, полученные после в/м и п/к введения в дозе 300 ME, составили: в/м введение: C_max = 4.15 мМЕ/мл, время достижения C_max = 18 ч, AUC = 320.1 мМЕ/мл ч; п/к введение: C_max = 5.62 мМЕ/мл, время достижения C_max = 12 ч, AUC = 385.2 мМЕ/мл ч.

Выводится преимущественно почками. T_1/2 составляет 56 ч (в/м введение) и 51 ч (п/к введение).

Беременность

Специальных исследований по применению препарата Варгатеф при беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, препарат не следует применять при беременности. Перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность, а также во время терапии по мере необходимости.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом Варгатеф . Если во время терапии развивается беременность, необходимо прекратить лечение препаратом Варгатеф и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата.

Применение нинтеданиба может быть вредно для плода. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Варгатеф , следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Варгатеф и использовать высокоэффективные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев после приема последней дозы. В данный момент неизвестно, может ли нинтеданиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо использовать и барьерные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов с грудным молоком не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0.5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом Варгатеф кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было выявлено признаков нарушений фертильности у самцов. В исследованиях субхронической и хронической токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при применении максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Тошнота и рвота. В случае сохранения тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии.

Диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию с нарушением или без нарушения водно-электролитного баланса, что может приводить к нарушениям функции почек. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса.

Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, необходимо проведение контролировать концентрации электролитов в крови.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии НМРЛ препаратом Варгатеф , в частности при комбинации с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих терапию нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность препарата не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени. Поэтому у таких пациентов применение препарата Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью).

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о тяжелых формах лекарственного поражения печени с летальным исходом.

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф .

Перед началом комбинированного лечения препаратом Варгатеф и доцетакселом следует определять активность трансаминаз, ЩФ и содержание билирубина. Эти показатели следует контролировать в зависимости от клинических показаний или периодически во время лечения, например, в фазе комбинации с доцетакселом в начале каждого цикла терапии и ежемесячно, если прием препарата Варгатеф продолжается в виде монотерапии после прекращения терапии доцетакселом.

Если выявляется соответствующее повышение активности ферментов печени, может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф (см. раздел "Режим дозирования"/таблица 2). Следует проводить поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени и принятие соответствующих мер при необходимости.

В случае повышения активности ферментов печени (ACT/АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и повышением активности ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН, терапию препаратом Варгатеф следует прервать. Если не будет установлена альтернативная причина изменений этих лабораторных показателей, Варгатеф следует окончательно отменить.

Для пациентов женского пола и азиатского происхождения характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, а также было обратно пропорционально массе тела, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Пациенты с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) должны получать сниженную дозу препарата Варгатеф .

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о несерьезных и серьезных случаях лекарственного поражения печени, включая тяжелые формы лекарственного поражения печени с летальным исходом.

Большая часть нарушений со стороны печени наблюдаются в течение первых 3 месяцев терапии. Таким образом, рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Варгатеф регулярно в течение первых 3 месяцев терапии, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) и билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

В случае повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза выше ВГН рекомендовано уменьшить дозу или прервать терапию препаратом Варгатеф и наблюдать за состоянием пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, доза препарата Варгатеф может быть вновь повышена до полной (150 мг 2 раза/сут) или лечение может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы. Если повышение каких-либо показателей функции печени сопровождается клиническими признаками или симптомами повреждения печени, например, желтухой, лечение препаратом следует окончательно прекратить. Следует провести поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени.

Для пациентов с низкой массой тела (<65 кг), лиц азиатского происхождения и пациентов женского пола характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

Риск развития кровотечений

Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь Виллебранда) не имеется.

НМРЛ. Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2.5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата Варгатеф у таких пациентов не рекомендуется.

• метастазы в головной мозг

Увеличение частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 недель до начала лечения препаратом Варгатеф ) не наблюдалось. Однако таких пациентов следует тщательно наблюдать в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата Варгатеф у них не рекомендуется.

• терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличение частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом Варгатеф развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием препарата Варгатеф , при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение препаратом Варгатеф следует назначать только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая ИБС. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

НМРЛ. У пациентов, получающих Варгатеф , отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в т.ч. тромбоза глубоких вен. Пациентов следует тщательно наблюдать в отношении тромбоэмболических нарушений. У пациентов с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями Варгатеф необходимо отменить.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия препарата Варгатеф указывает на возможность повышения риска перфораций ЖКТ. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях перфорации ЖКТ, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам, или перенесших перфорацию полого органа в недавнем анамнезе, а также пациентов с ИЛФ, имеющих в анамнезе пептическую язву, дивертикулез или получающих сопутствующую терапию ГКС или НПВП. В связи с этим Варгатеф можно применять только, как минимум, через 4 недели после обширных хирургических вмешательств (включая абдоминальные). В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапию препаратом Варгатеф следует прекратить.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В клинических исследованиях увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение следует начинать или возобновлять (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Особые группы пациентов

В исследовании LUME-Lung 1 у пациентов с массой тела менее 50 кг, принимавших нинтеданиб в сочетании с доцетакселом, наблюдалась более высокая частота развития серьезных нежелательных явлений, чем у пациентов с массой тела ≥50 кг, хотя число пациентов с массой тела менее 50 кг было небольшим. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с массой тела менее 50 кг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Во время применения препарата Варгатеф пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Данное средство обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при его применении могут развиваться побочные явления разной степени тяжести. Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия.

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед началом терапии ментропинами и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ и концентрация эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять средство в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения.

Первую инъекцию следует выполнять под непосредственным наблюдением врача.

Перед началом применения менотропинов у женщин рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщин на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамуса и гипофиза, при необходимости назначают соответствующее лечение.

Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции.

При соблюдении режима дозирования и способа введения менотропинов в сочетании с мониторингом проводимой терапии, возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Оценку развития фолликула должен проводить врач, имеющий соответствующий опыт.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) - синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не применяют чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2 недель после введения чХГ.

Соблюдение рекомендованных доз и схем применения и тщательный контроль терапии может свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При развитии СГЯ тяжелой степени лечение прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ.

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

При применении менотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. Отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровых женщин.

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности.

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, которые подверглись нескольким схемам введения менотропинов для лечения бесплодия. Пока не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, таких как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Применение менотропинов у мужчин с высокой концентрацией ФСГ в крови неэффективно. Для оценки эффективности лечения проводят анализ спермы через 4-6 месяцев после начала лечения.

Индукторы/ингибиторы P-gp

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1.61 раза, а судя по величине С_max, в 1.83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC, на 50.3%, а судя по величине С_max, на 60.3% (по сравнению с применением только нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом Варгатеф могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба следует тщательно контролировать.

Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты CYP

Изоферменты CYP принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанного на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременное применение с пирфенидоном

Было проведено изучение совместного применения нинтеданиба и пирфенидона у пациентов с ИЛФ в рамках специального фармакокинетического исследования. Пациенты первой группы получали однократную дозу нинтеданиба 150 мг до начала постепенного повышения дозы пирфенидона до максимальной (по 801 мг 3 раза/сут), и еще одну дозу нинтеданиба 150 мг по достижении равновесного состояния (в последний день). Пациенты второй группы получали пирфенидон в постоянной дозе 801 мг 3 раза/сут. У них была проведена оценка фармакокинетического профиля до начала совместной терапии и через 7 дней совместного приема нинтеданиба в дозе 150 мг 2 раза/сут. В первой группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 93% (57-151%) и 96% (70-131%) для показателей С_max и AUC_0-tz нинтеданиба соответственно (n=12). Во второй группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 97% (86-110%) и 95% (86-106%) для показателей C_max^ss и AUC_t,ss пирфенидона соответственно (n=12). На основании полученных результатов можно сделать вывод об отсутствии признаков значимого фармакокинетического взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при совместном применении.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м²) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих препаратов.

Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременный прием с пищей

Варгатеф рекомендуется принимать одновременно с пищей (см. раздел "Фармакокинетика").

У женщин с симптомами чрезмерной стимуляции яичников, обусловленной применением менотропинов, введение препаратов, обладающих активностью ЛГ, повышает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Одновременное применение менотропинов с кломифеном может усилить стимуляцию роста фолликулов.

Совместное применение с агонистами ГнРГ может потребовать увеличения дозы менотропинов для достижения оптимальной реакции яичников.

Данное средство не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

Симптомы: в клинических исследованиях нинтеданиб изучался в максимальной однократной дозе 450 мг 1 раз/сут. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза/сут на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение: специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Варгатеф и проводить симптоматическую терапию.