Варгатеф и Ламолеп

• местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом;
• идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания;
• другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом;
• интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии.

Эпилепсия

Дети от 3 до 12 лет

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием препарата Ламолеп продолжен в режиме монотерапии).

Монотерапия типичных абсансов

Взрослые и дети (старше 12 лет)

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые (18 лет и старше)

• предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Варгатеф пропущена, следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.

НМРЛ

Лечение препаратом Варгатеф должен назначать и проводить врач, имеющий опыт в назначении противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата Варгатеф составляет 200 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч, со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.

Варгатеф не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1 день лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом Варгатеф до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом Варгатеф до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. таблицы 1 и 2). Лечение можно возобновлять в уменьшенной дозе.

Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза/сут, лечение следует прекратить.

В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. таблицу 2), применение препарата Варгатеф следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, Варгатеф следует окончательно отменить.

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение активности печеночных ферментов (см. таблицу 2)

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Таблица 2. Информация об изменении дозы в случае повышения активности ACT и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Лечение препаратом Варгатеф следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показан препарат.

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза/сут, приблизительно через каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

При развитии нежелательных реакций, таких как диарея, тошнота и рвота в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом Варгатеф может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза/сут) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза/сут, лечение препаратом Варгатеф следует прекратить.

В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза/сут). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза/сут).

Особые группы пациентов

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет)

Не отмечено никаких различий по безопасности и эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.

Расса и масса тела

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата Варгатеф в зависимости от расы и массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.

Нарушения функции почек

Почками выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени

Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью, класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация препарата в крови повышалась. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата Варгатеф составляет 100 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч. Для устранения нежелательных реакций у данной категории пациентов следует рассмотреть возможность временного перерыва в лечении препаратом или окончательного прекращения терапии.

За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Принимают внутрь. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать.

Если рассчитанная доза препарата Ламолеп (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения препарата Ламолеп врач должен оценить необходимость повышения дозы препарата до поддерживающей пациентам, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождается риском развития тяжелой формы сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу до поддерживающей. Если время после прекращения приема препарата превышает 5 периодов полувыведения, то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме. Терапию препаратом Ламолеп не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможный риск.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (таблица 1)

Начальная доза препарата Ламолеп при монотерапии составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза препарата Ламолеп 500 мг/сут.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (таблица 2)

Начальная доза препарата Ламолеп при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0.6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу препарата следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламолеп составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем - по 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

У пациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламолеп составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель.

Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться назначение препарата Ламолеп в дозе 700 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламолеп при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламолеп и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (таблица 2)

У пациентов, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламолеп составляет 0.15 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.3 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена максимально на 0.3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут. У пациентов, которые получают ПЭП или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламолеп составляет 0.6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 1.2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 1.2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 5-15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата Ламолеп составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Возможно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламолеп и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Для обеспечения надлежащей поддерживающей терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. При необходимости, для обеспечения точного дозирования на начальном этапе терапии следует применять препарат Ламолеп в более низкой дозировке с последующим переходом на таблетки дозировкой 25 мг, 50 мг или 100 мг.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламолеп при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет (суточная доза в мг/кг/сут)

У пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет 2.5- 5 мг, то можно назначить препарат Ламолеп в дозировке 5 мг через день в течение первых 2 недель.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 2.5 мг, препарат Ламолеп назначать не следует.

Необходимо принимать во внимание, что препарат Ламолеп в доступной дозировке 5 мг не обеспечивает точное дозирование ламотриджина в соответствии с рекомендациями в начале терапии у детей с массой тела менее 17 кг.

Дети младше 3 лет

Применение препарата Ламолеп не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламолеп в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общие рекомендации по режиму дозирования при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих ПЭП или добавлении на фоне приема ламотриджина ПЭП или других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение дозы препарата Ламолеп в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (таблица 3), после чего при наличии показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы препарата Ламолеп для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы у взрослых (старше 18 лет) при биполярном аффективном расстройстве

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, следует использовать режим повышения дозы, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

** Целевая стабилизирующая доза может изменяться в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Начальная доза препарата Ламолеп у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз/сут (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

Начальная доза препарата Ламолеп у пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6 неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7 недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза препарата Ламолеп составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (в 1 или в 2 приема) в течение 2 недель. На 5 неделе дозу следует увеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза препарата Ламолеп для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, рекомендуется сохранить текущую дозу ламотриджина и проводить подбор дозы ламотриджина в зависимости от клинического ответа.

* При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

После отмены вальпроатов целевую стабилизирующую дозу препарата Ламолеп следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу препарата Ламолеп следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

В период отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза препарата Ламолеп , достигнутая в процессе режима повышения дозы.

Коррекция суточной дозы препарата Ламолеп у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз ламотриджина после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по оценке взаимодействия препаратов могут быть предложены следующие рекомендации (таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз препарата Ламолеп у взрослых (старше 18 лет) пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Примечание: у пациентов, принимающих ПЭП, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Отмена терапии ламотриджином у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена ламотриджина не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций по сравнению с плацебо. Таким образом, пациентам можно отменять препарат Ламолеп без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Препарат Ламолеп не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию предложить невозможно.

Общие рекомендации по дозированию препарата Ламолеп у особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение препарата Ламолеп пациентами, уже получающими гормональные контрацептивы

Несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, отсутствует необходимость в специальных рекомендациях по режиму повышения дозы ламотриджина в связи с приемом только гормональных контрацептивов. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли ламотриджин к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина; или ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. таблицу 1 для применения при эпилепсии и таблицу 3 для применения при биполярном аффективном расстройстве).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламолеп и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать данные значения, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламолеп .

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламолеп и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина

В большинстве случаев требуется снижение дозы препарата Ламолеп , но не более чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы препарата Ламолеп на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира/ритонавира

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме крови снижалась, коррекции режима дозирования препарата Ламолеп при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром не требуется. Повышение дозы препарата Ламолеп должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторы глюкуронизации ламотриджина), либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы препарата Ламолеп и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира/ритонавира - понизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется проводить коррекцию режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у взрослых лиц в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по классификации Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламолеп следует назначать с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламолеп следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих ПЭП. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

• гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису, или любому вспомогательному компоненту препарата;
• нарушения функции печени средней и тяжелой степени (опыт применения отсутствует);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;
• активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

* Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) не были изучены. Почками выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

В отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

С осторожностью: нарушения функции печени легкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались хирургическим вмешательствам на органах брюшной полости; артериальная тромбоэмболия.

• повышенная чувствительность к ламотриджину или любому из компонентов препарата.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным). Данные о побочных реакциях также учитывают опыт пострегистрационного применения.

НМРЛ

Наиболее частыми нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.

¹ Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф не доказана.

² В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

³ Следует обратиться также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

⁴ Случаи панкреатита были зафиксированы у пациентов, принимавших нинтеданиб при лечении ИЛФ и НМРЛ. Большая часть этих случаев была зафиксирована у пациентов с показанием ИЛФ.

Диарея является частым нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3 степени тяжести при применении комбинированного лечения отмечалась у 6.3% пациентов, тогда как при применении одного доцетаксела - только у 3.6% пациентов.

Такие частые побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований применение препарата Варгатеф в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) или концентрации билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф , повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось. Большинство летальных кровотечений были опухоль-ассоциированными.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. У пациентов с кровотечениями 3 или 4 степени тяжести следует тщательно оценить пользу и риск продолжения терапии препаратом Варгатеф , а также необходимо рассмотреть возможность прекращения данной терапии. При возобновлении терапии препаратом Варгатеф рекомендуется назначать сниженную суточную дозу.

Частота артериальной тромбоэмболии в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение активности ферментов печени.

¹ Представленный термин описывает более широкую группу нежелательных явлений, нежели чем отдельное состояние или термин, предусмотренный MedDRA.

² В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу.

В клинических исследованиях диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. В исследованиях INPULSIS диарея отмечалась у 62.4% по сравнению с 18.4% пациентов, получавших препарат Варгатеф или плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы у 10.7% пациентов, а прекращения терапии препаратом Варгатеф - у 4.4% пациентов. В исследовании INBUILD у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом диарея была зарегистрирована у 66.9% пациентов, получавших лечение препаратом Варгатеф по сравнению с 23.9%, получавших плацебо. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 16.0% пациентов и причиной прекращения терапии у 5.7% пациентов.

В исследовании SENSCIS у пациентов с ИЗЛ-ССД диарея отмечалась у 75.7% в сравнении с 31.6% пациентов, получавших препарат Варгатеф и плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 22.2% пациентов и причиной прекращения терапии препаратом у 6.9% пациентов.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов, рвота стала причиной прекращения лечения у 0.8% пациентов. В исследовании INBUILD частота возникновения тошноты и рвоты, приводящих к прекращению применения препарата Варгатеф , составила 0.3% и 0.9% соответственно. В исследовании SENSCIS тошнота и рвота стали причиной прекращения лечения препаратом Варгатеф у 2.1% и 1.4% пациентов соответственно.

Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений.

В клинических исследованиях частота развития кровотечений у пациентов была незначительно выше в группе препарата Варгатеф или сопоставимой между группами:

10.3% по сравнению с 7.8% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

11.1% по сравнению с 12.7% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

11.1% по сравнению с 8.3% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих группах терапии:

1.3% по сравнению с 1.4% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 1.5% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

1.4% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Из клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В клинических исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались нечасто:

2.5% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

0.7% по сравнению с 0.7 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В исследовании INPULSIS у большего числа пациентов в группе препарата Варгатеф развивался инфаркт миокарда (1.6%) по сравнению с группой плацебо (0.5%), в то время как нежелательные реакции в виде ИБС были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо. В исследованиях INBUILD и SENSCIS инфаркт миокарда встречался редко в группе пациентов, получавших препарат Варгатеф - 0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD; 0% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией или биполярным аффективным расстройством, были разделены на группы, характерные для отдельных показаний к применению. Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению, включены в подраздел "Пострегистрационное наблюдение". При рассмотрении общего профиля безопасности ламотриджина следует ознакомиться с информацией, содержащейся во всех трех подразделах.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании данных клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина и должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и в период пострегистрационного применения препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона; очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

В дополнительных двойных слепых клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь наблюдалась у 10% и менее пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5% пациентов, принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Сыпь, обычно макуло-папулезного характера, в основном появляется в течение 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены ламотриджина.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелой, потенциально опасной для жизни кожной сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых пациентов оставались необратимые рубцы, и в редких случаях были зарегистрированы летальные исходы, связанные с приемом препарата.

Общий риск появления сыпи тесно связан с:

• с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время терапии ламотриджином;
• с сопутствующим применением вальпроата.

Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), также известной как синдром гиперчувствительности. Это состояние связано с различными системными проявлениями (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия. Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Со стороны иммунной системы: очень редко - DRESS-синдром или синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови, функции печени и почек).

** Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках этого синдрома, который протекает с различной степенью клинической тяжести и может в редких случаях приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких признаков и симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин следует отменить.

Нарушения психики: часто - агрессивность, раздражительность; очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто - атаксия; редко - нистагм.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с реакциями гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - волчаночно-подобный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и в ходе пострегистрационного наблюдения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона.

При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по применению ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12% пациентов, получавших ламотриджин, тогда как в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 8% пациентов, получавших ламотриджин, и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ажитация, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль, боль в спине.

Пострегистрационное наблюдение

Данный раздел включает нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению. При оценке общего профиля безопасности ламотриджина данные нежелательные реакции должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективным расстройством.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - гипогаммаглобулинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция.

Нарушения психики: очень редко - ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, бессонница; редко - асептический менингит; очень редко - ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз. Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с изначально присутствовавшей болезнью Паркинсона, и единичные сообщения о развитии экстрапирамидных симптомов и хореоатетоза у пациентов без данного заболевания.

Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия, нечеткое зрение; редко - конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит*.

* Может возникнуть при увеите.

Только при эпилепсии

Со стороны нервной системы: очень редко - повышение частоты судорожных припадков.

Механизм действия

Нинтеданиб - ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, блокирующий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые, как было продемонстрировано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

В исследованиях in vitro на клетках человека было показано, что нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно связанные с инициацией фиброзного патогенеза, с высвобождением профибротических медиаторов из моноцитов периферической крови и с поляризацией макрофагов с образованием макрофагов, активированных по альтернативному пути. Было продемонстрировано, что нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферации и миграции фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробласта и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных с использованием многочисленных моделей ИЛФ (идиопатический легочный фиброз), ИЗЛ-ССД (интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии), ИЗЛ-РА (интерстициальные заболевания легких при ревматоидном артрите) и других видов фиброза органов было показано противовоспалительное и противофибротическое действие нинтеданиба в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обладает активностью в отношении сосудов. Он уменьшал апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов кожи и замедлял ремоделирование легочных сосудов путем уменьшения пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, толщины стенки легочных сосудов и уменьшал процентную долю окклюзированных легочных сосудов.

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и характеризуется эффектом самопотенцирования. В культуре нейронов ламотриджин вызывает потенциалзависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях, разработанных для оценки влияния препаратов на ЦНС, результаты, полученные при применении ламотриджина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от таковых, полученных при применении плацебо, в то время как после приема фенитоина в дозе 1000 мг и диазепама в дозе 10 мг по отдельности наблюдалось нарушение точной зрительно-моторной координации и движения глаз, нарушение равновесия тела и проявление субъективного седативного действия.

В другом исследовании карбамазепин, принимаемый однократно внутрь в дозе 600 мг, значительно нарушал точную зрительно-моторную координацию и движения глаз с одновременным нарушением равновесия тела и повышением частоты сердечных сокращений, в то время как результаты, полученные при применении ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг, не отличались от таковых при применении плацебо.

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные при применении однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1.04 при оценке С_max и 1.38 при оценке AUC_t. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Всасывание

С_max нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 ч после приема препарата во время еды (диапазон 0.5-8 ч). Абсолютная биодоступность при дозе 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4.69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3.615-6.078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг 1 раз/сут и 150-300 мг 2 раза/сут). C_ss в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95.3-152.5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения С_max в плазме крови при приеме натощак - 2 ч, после еды - 3.98 ч.

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой V_d - 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45%.

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97.8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0.869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Метаболизм

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрасферазами (UGT1А1, UGT1А7, UGT1А8 и UGT1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3А4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение

Общий клиренс из плазмы после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28.8%). Экскреция почками неизмененного нинтеданиба в течение 48 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 0.05% дозы (gCV 31.5%), а после в/в введения - примерно 1.4% (gCV 24.2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32.6%). После приема внутрь [¹⁴С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93.4% дозы, gCV 2.61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0.649% дозы (gCV 26.3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T_1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны ЖКТ.

Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом ИЗЛ-ССД. Анализ зависимости "экспозиция-ответ" показал наличие взаимосвязи типа Е_max между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований фазы II и III, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; ЕС₅₀ составляла около 3-5 нг/мл (относительная стандартная ошибка: 54-67%). Для сравнения, медиана наблюдаемых минимальных концентраций нинтеданиба при применении препарата Варгатеф в дозе 150 мг 2 раза/сут составляла примерно 10 нг/мл.

В отношении безопасности возможно имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности АЛТ и/или ACT. Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экспозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом, ИЗЛ-ССД и НМРЛ. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по КК), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние возраста, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько факторов риска, представленных ниже.

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUC_t,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC_t,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71.5 кг.

Раса

Средняя популяционная экспозиция нинтеданиба на 33-50% выше у пациентов-китайцев, тайваньцев и индийцев, на 16% выше у пациентов японского происхождения, а у пациентов-корейцев - на 16-22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени

В исследовании I фазы при изучении однократного введения препарата значения С_max и AUC были в 2.2 раза выше у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью; 90% ДИ 1.3-3.7 для С_max и 1.2-3.8 для AUC соответственно), чем у здоровых добровольцев.

У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) значение С_max (90% ДИ 4.4-13.2) было в 7.6 раза выше и в 8.7 раза выше значение AUC (90% ДИ 5.7-13.1) соответственно, в сравнении со здоровыми добровольцами. В исследовании не принимали участия пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2.5 ч после перорального приема препарата. Время достижения C_max незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.

Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания C_max в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта. V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Метаболизм

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в незначительной степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Выведение

У здоровых взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем 39±14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся почками. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, около 2% - кишечником. Клиренс и Т_1/2 не зависят от дозы. Т_1/2 у здоровых взрослых составляет в среднем от 24 до 35 ч. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32% по сравнению с контрольной группой, что, однако, не выходило за границы нормальных значений для общей популяции. На Т_1/2 ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты. Средний Т_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается, в среднем, до 70 ч при одновременном применении с вальпроатом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. Т_1/2 обычно короче, чем у взрослых. Его среднее значение приблизительно составляет 7 ч при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 ч при одновременном применении с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Пациенты с нарушением функции почек. Для данной группы пациентов начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со схемой назначения противоэпилептического препарата, сниженные поддерживающие дозы могут быть эффективными у пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Начальные, на этапе повышения и поддерживающие дозы обычно необходимо снизить приблизительно на 50% у пациентов с умеренным (стадия В по классификации Чайлд- Пью) и на 75% у пациентов с тяжелым (стадия С по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Дозы на этапе повышения и поддерживающие дозы следует корректировать в соответствии с клиническим ответом.

Клиническая эффективность у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух фундаментальных клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных данных было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо. Продолжительность ремиссии более выражена для депрессии.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата Варгатеф при беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, препарат не следует применять при беременности. Перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность, а также во время терапии по мере необходимости.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом Варгатеф . Если во время терапии развивается беременность, необходимо прекратить лечение препаратом Варгатеф и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата.

Применение нинтеданиба может быть вредно для плода. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Варгатеф , следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Варгатеф и использовать высокоэффективные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев после приема последней дозы. В данный момент неизвестно, может ли нинтеданиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо использовать и барьерные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов с грудным молоком не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0.5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом Варгатеф кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было выявлено признаков нарушений фертильности у самцов. В исследованиях субхронической и хронической токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при применении максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Беременность

Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами (ПЭП) в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами.

Если женщина планирует беременность, необходимость в лечении ПЭП должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, т.к. это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших ПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются расщелина верхней губы, пороки сердца и сосудов и дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия ПЭП связана с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровней фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности. Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременности около 8700 женщин, получавших монотерапию ламотриджином в I триместре беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития, хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости. Завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличения риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению ламотриджина при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, ламотриджин следует назначать во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов концентрации ламотриджина могут быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому следует проводить контроль концентраций ламотриджина в сыворотке крови до беременности, во время беременности, а также сразу после родов, и в дальнейшем. При необходимости следует проводить подбор дозы для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с дозой.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточные концентрации ламотриджина могут достигать уровней, при которых проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления ребенка грудью и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка. Если женщина, принимающая препарат Ламолеп , решает кормить ребенка грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности. Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Применение препарата Ламолеп не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламолеп в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется проводить коррекцию режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Тошнота и рвота. В случае сохранения тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии.

Диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию с нарушением или без нарушения водно-электролитного баланса, что может приводить к нарушениям функции почек. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса.

Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, необходимо проведение контролировать концентрации электролитов в крови.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии НМРЛ препаратом Варгатеф , в частности при комбинации с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих терапию нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность препарата не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени. Поэтому у таких пациентов применение препарата Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью).

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о тяжелых формах лекарственного поражения печени с летальным исходом.

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф .

Перед началом комбинированного лечения препаратом Варгатеф и доцетакселом следует определять активность трансаминаз, ЩФ и содержание билирубина. Эти показатели следует контролировать в зависимости от клинических показаний или периодически во время лечения, например, в фазе комбинации с доцетакселом в начале каждого цикла терапии и ежемесячно, если прием препарата Варгатеф продолжается в виде монотерапии после прекращения терапии доцетакселом.

Если выявляется соответствующее повышение активности ферментов печени, может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф (см. раздел "Режим дозирования"/таблица 2). Следует проводить поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени и принятие соответствующих мер при необходимости.

В случае повышения активности ферментов печени (ACT/АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и повышением активности ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН, терапию препаратом Варгатеф следует прервать. Если не будет установлена альтернативная причина изменений этих лабораторных показателей, Варгатеф следует окончательно отменить.

Для пациентов женского пола и азиатского происхождения характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, а также было обратно пропорционально массе тела, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Пациенты с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) должны получать сниженную дозу препарата Варгатеф .

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о несерьезных и серьезных случаях лекарственного поражения печени, включая тяжелые формы лекарственного поражения печени с летальным исходом.

Большая часть нарушений со стороны печени наблюдаются в течение первых 3 месяцев терапии. Таким образом, рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Варгатеф регулярно в течение первых 3 месяцев терапии, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) и билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

В случае повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза выше ВГН рекомендовано уменьшить дозу или прервать терапию препаратом Варгатеф и наблюдать за состоянием пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, доза препарата Варгатеф может быть вновь повышена до полной (150 мг 2 раза/сут) или лечение может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы. Если повышение каких-либо показателей функции печени сопровождается клиническими признаками или симптомами повреждения печени, например, желтухой, лечение препаратом следует окончательно прекратить. Следует провести поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени.

Для пациентов с низкой массой тела (<65 кг), лиц азиатского происхождения и пациентов женского пола характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

Риск развития кровотечений

Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь Виллебранда) не имеется.

НМРЛ. Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2.5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата Варгатеф у таких пациентов не рекомендуется.

• метастазы в головной мозг

Увеличение частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 недель до начала лечения препаратом Варгатеф ) не наблюдалось. Однако таких пациентов следует тщательно наблюдать в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата Варгатеф у них не рекомендуется.

• терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличение частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом Варгатеф развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием препарата Варгатеф , при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение препаратом Варгатеф следует назначать только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая ИБС. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

НМРЛ. У пациентов, получающих Варгатеф , отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в т.ч. тромбоза глубоких вен. Пациентов следует тщательно наблюдать в отношении тромбоэмболических нарушений. У пациентов с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями Варгатеф необходимо отменить.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия препарата Варгатеф указывает на возможность повышения риска перфораций ЖКТ. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях перфорации ЖКТ, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам, или перенесших перфорацию полого органа в недавнем анамнезе, а также пациентов с ИЛФ, имеющих в анамнезе пептическую язву, дивертикулез или получающих сопутствующую терапию ГКС или НПВП. В связи с этим Варгатеф можно применять только, как минимум, через 4 недели после обширных хирургических вмешательств (включая абдоминальные). В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапию препаратом Варгатеф следует прекратить.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В клинических исследованиях увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение следует начинать или возобновлять (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Особые группы пациентов

В исследовании LUME-Lung 1 у пациентов с массой тела менее 50 кг, принимавших нинтеданиб в сочетании с доцетакселом, наблюдалась более высокая частота развития серьезных нежелательных явлений, чем у пациентов с массой тела ≥50 кг, хотя число пациентов с массой тела менее 50 кг было небольшим. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с массой тела менее 50 кг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Во время применения препарата Варгатеф пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Кожная сыпь

Имеются сообщения о побочных реакциях со стороны кожи, которые обычно возникали в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако также есть сообщения о высыпаниях тяжелого характера, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально угрожающие жизни кожные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). У взрослых пациентов, применяющих ламотриджин в рамках исследований в соответствии с общепринятыми рекомендациями, тяжелые кожные реакции развиваются с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов). У пациентов с биполярными расстройствами при приеме ламотриджина частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов. У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, полученным в нескольких исследованиях по оценке применения ламотриджина, частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей. У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель терапии. Кроме того, общий риск развития сыпи, по всей видимости, в значительной мере связан с:

• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время терапии ламотриджином;
• одновременным применением вальпроата.

Также необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) после применения ламотриджина у пациентов с таким анамнезом была в три раза выше, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть немедленно осмотрены врачом, и прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен, за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с приемом препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено из-за развития кожной реакции, связанной с применением ламотриджина, за исключением случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата очевидно превышает возможные риски. Сообщалось также, что сыпь может развиваться как часть лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), так же известный как синдром гиперчувствительности. Это состояние связано с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови, печени и почек и асептический менингит. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома ДВС и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже в отсутствие явных проявлений сыпи. При развитии подобных признаков и симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу, и если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.

Асептический менингит

Развитие асептического менингита является обратимым при отмене препарата в большинстве случаев, но возобновляется в ряде случаев при повторном назначении ламотриджина. Повторное применение приводит к быстрому возвращению симптомов, которые часто наблюдаются в более тяжелой форме. Ламотриджин не следует назначать повторно пациентам, у которых лечение ранее было отменено из-за развития асептического менингита, связанного с применением ламотриджина.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

У пациентов, принимающих ламотриджин, были зарегистрированы случаи развития ГЛГ. ГЛГ представляет собой синдром патологической активации иммунной системы, который может представлять угрозу для жизни. ГЛГ характеризуется такими клиническими признаками и симптомами, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия и нарушения функции печени и свертывания крови. Как правило, симптомы появляются в течение 4 недель после начала лечения. Необходимо немедленно обследовать пациентов, у которых развиваются указанные признаки и симптомы, и рассмотреть диагноз ГЛГ. Следует прекратить терапию ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол + левоноргестрел (30 мкг + 150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению концентрации ламотриджина в плазме крови. При его назначении для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуется повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено сильнее, если увеличение дозы ламотриджина будет проводиться за несколько дней до приема или в период приема неактивного препарата.

Медицинские работники должны владеть клиническими навыками ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают принимать гормональные контрацептивы, поскольку в большинстве случаев это потребует коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, однако они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 здоровых добровольцев совместное применение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводило к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации ФСГ и ЛГ. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых женщин, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Поэтому женщины, принимающие ламотриджин, должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о внезапных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность воздействия препарата на метаболизм фолатов при его длительном применении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывает существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов и концентрации фолатов в сыворотке крови или эритроцитах при длительности применения препарата до 1 года, а также не вызывает существенных изменений концентрации фолатов в эритроцитах при длительности применения препарата до 5 лет.

Влияние ламотриджина на субстраты переносчиков органических катионов 2 (ОСТ2)

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством белков-переносчиков органических катионов 2 (ОСТ2). Это может привести к повышению плазменной концентрации некоторых лекарственных средств, которые выводятся главным образом почками. Совместное применение ламотриджина и субстратов ОСТ2 с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Почечная недостаточность

Однократное назначение ламотриджина пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности не выявило значительных изменений концентрации ламотриджина в плазме крови. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать препарат Ламолеп пациентам, уже получающим другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Бругадоподобные изменения на ЭКГ

Очень редко на фоне применения ламотриджина наблюдалось развитие бругадоподобных изменений на ЭКГ, однако причинно-следственная связь с применением ламотриджина не установлена. Поэтому перед применением ламотриджина у пациентов с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения.

Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать рецидив судорог. Если состояние пациента не требует резкого прекращения терапии в связи с угрозой безопасности пациента (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2 недель. Имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с летальным исходом. Подобные случаи наблюдались на фоне применения ламотриджина.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Также было показано, что пациенты с эпилепсией и биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов. У 25-50% пациентов с биполярным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность), независимо от приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин. Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) также показал незначительное увеличение суицидального риска. Механизм развития данного риска неизвестен, и доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина. Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Лечение антидепрессантами сопровождается увеличением риска суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с клинической депрессией и другими психическими нарушениями.

Клиническое ухудшение у пациентов с биполярным аффективным расстройством

У пациентов с биполярным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале курса лечения и в момент изменения дозы. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты с выраженным суицидальным мышлением до начала терапии находятся в группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения; такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения на предмет любых ухудшений состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения или мыслей о причинении вреда себе и должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Следует рассмотреть возможность внесения изменений в режим терапии, включая возможность отмены препарата, у пациентов, у которых наблюдается клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечались.

Вспомогательные вещества

Препарат Ламолеп содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо- галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Два проведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную зрительно-моторную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о побочных эффектах ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем сесть за руль автомобиля или управлять механизмами, пациенты должны оценить влияние ламотриджина на свое состояние.

Так как эффект всех противоэпилептических средств характеризуется индивидуальной вариабельностью, то пациенты должны проконсультироваться со своим врачом о возможности водить автомобиль.

Индукторы/ингибиторы P-gp

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1.61 раза, а судя по величине С_max, в 1.83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC, на 50.3%, а судя по величине С_max, на 60.3% (по сравнению с применением только нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом Варгатеф могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба следует тщательно контролировать.

Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты CYP

Изоферменты CYP принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанного на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременное применение с пирфенидоном

Было проведено изучение совместного применения нинтеданиба и пирфенидона у пациентов с ИЛФ в рамках специального фармакокинетического исследования. Пациенты первой группы получали однократную дозу нинтеданиба 150 мг до начала постепенного повышения дозы пирфенидона до максимальной (по 801 мг 3 раза/сут), и еще одну дозу нинтеданиба 150 мг по достижении равновесного состояния (в последний день). Пациенты второй группы получали пирфенидон в постоянной дозе 801 мг 3 раза/сут. У них была проведена оценка фармакокинетического профиля до начала совместной терапии и через 7 дней совместного приема нинтеданиба в дозе 150 мг 2 раза/сут. В первой группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 93% (57-151%) и 96% (70-131%) для показателей С_max и AUC_0-tz нинтеданиба соответственно (n=12). Во второй группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 97% (86-110%) и 95% (86-106%) для показателей C_max^ss и AUC_t,ss пирфенидона соответственно (n=12). На основании полученных результатов можно сделать вывод об отсутствии признаков значимого фармакокинетического взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при совместном применении.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м²) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих препаратов.

Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременный прием с пищей

Варгатеф рекомендуется принимать одновременно с пищей (см. раздел "Фармакокинетика").

Было обнаружено, что уридин-5’-дифосфо-(УДФ)-глюкуронилтрансферазы (УГТ) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Поэтому лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами глюкуронизации, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), которые также, как известно, являются индукторами УГТ, могут также усиливать метаболизм ламотриджина. Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование изоферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно, и маловероятно, что он имеет клинически значимые последствия.

Лекарственные препараты, которые, как было продемонстрировано, оказывают клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, перечислены в таблице 6. Кроме того, в этой таблице перечислены лекарственные препараты, которые, как было показано, оказывают незначительное влияние на концентрацию ламотриджина или не оказывают его вообще. Обычно не следует ожидать, что совместное применение таких лекарственных препаратов приведет к каким-либо клиническим последствиям. Однако следует уделить внимание пациентам с эпилепсией, особенно чувствительной к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

Указания по дозированию препарата см. в разделе "Режим дозирования"; для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, также см. подраздел "Гормональные контрацептивы" в разделе "Особые указания".

Взаимодействие с ПЭП

Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет его средний Т_1/2 почти в 2 раза. Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют изоферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, таким образом, ускоряют метаболизм ламотриджина. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти нежелательные явления обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался в исследовании применения ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но результат снижения доз не изучался. В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев при применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза/сут) и ламотриджина (100 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином и без него, выявлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.

Возможное лекарственное взаимодействие леветирацетама и ламотриджина исследовалось путем оценки сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза/сут) не оказывало влияния на C_ss ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетическое взаимодействие между ламотриджином и прегабалином отсутствует.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида (200-400 мг/сут) с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сут) не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с парциальными припадками.

В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительное применение перампанела у пациентов с парциальными припадками и первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сут) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10%.

Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других ПЭП, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из участков связывания с белками.

Взаимодействие с другими психотропными лекарственными средствами

Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза/сут в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и C_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев.

При этом отмечалась сонливость:

• у 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина;
• у 1 из 20 добровольцев при приеме только рисперидона;
• ни у одного добровольца при приеме только ламотриджина.

В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз/сут в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10% C_max и AUC ламотриджина.

В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и C_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема препарата (т.е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в сыворотке крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива - левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и C_max левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения сывороточного уровня ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его Т_1/2 благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50% концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и C_max ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев парацетамол в дозе 1 г (4 раза/сут) снижал AUC и C_min ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно.

Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC₅₀, равным 53.8 мкМ.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщалось, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, что может привести к ложноположительным результатам, в частности при выявлении фенциклидина. Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Симптомы: в клинических исследованиях нинтеданиб изучался в максимальной однократной дозе 450 мг 1 раз/сут. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза/сут на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение: специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Варгатеф и проводить симптоматическую терапию.

Симптомы

При приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому. При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лечение

Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей терапии в соответствии с клинической картиной.