Варгатеф и Лозартан Н

• местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом;
• идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания;
• другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом;
• интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии.

• лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым показана комбинированная терапия;
• снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Варгатеф пропущена, следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.

НМРЛ

Лечение препаратом Варгатеф должен назначать и проводить врач, имеющий опыт в назначении противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата Варгатеф составляет 200 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч, со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.

Варгатеф не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1 день лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом Варгатеф до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом Варгатеф до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. таблицы 1 и 2). Лечение можно возобновлять в уменьшенной дозе.

Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза/сут, лечение следует прекратить.

В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. таблицу 2), применение препарата Варгатеф следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, Варгатеф следует окончательно отменить.

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение активности печеночных ферментов (см. таблицу 2)

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Таблица 2. Информация об изменении дозы в случае повышения активности ACT и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Лечение препаратом Варгатеф следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показан препарат.

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза/сут, приблизительно через каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

При развитии нежелательных реакций, таких как диарея, тошнота и рвота в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом Варгатеф может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза/сут) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза/сут, лечение препаратом Варгатеф следует прекратить.

В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза/сут). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза/сут).

Особые группы пациентов

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет)

Не отмечено никаких различий по безопасности и эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.

Расса и масса тела

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата Варгатеф в зависимости от расы и массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.

Нарушения функции почек

Почками выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени

Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью, класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация препарата в крови повышалась. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата Варгатеф составляет 100 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч. Для устранения нежелательных реакций у данной категории пациентов следует рассмотреть возможность временного перерыва в лечении препаратом или окончательного прекращения терапии.

За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Препарат Лозартан-Н Рихтер предназначен для лечения пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при применении лозартана или гидрохлоротиазида в качестве монотерапии.

Препарат Лозартан-Н Рихтер следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат Лозартан-Н Рихтер можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Обычная поддерживающая доза составляет 1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (50 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут. Для пациентов, недостаточно отвечающих на терапию, доза может быть повышена до 1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) или 1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут.

Максимальная доза - 1 таблетка препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут. В целом, антигипертензивный эффект достигается в течение 3-4 недель после начала терапии.

Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут. Дозу препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) назначают пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема 1 таб. Лозартан-Н Рихтер (50 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида). В случае необходимости дозу можно увеличить до 2 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (50 мг + 12.5 мг) (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе

Не требуется подбор начальной дозы пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Препарат Лозартан-Н Рихтер не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на гемодиализе. Применение препарата Лозартан-Н Рихтер противопоказано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов со сниженным ОЦК

Перед началом терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер необходимо восстановить ОЦК и/или содержание натрия в плазме крови.

Применение у пациентов пожилого возраста

Не требуется подбор начальной дозы пациентам пожилого возраста.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Лозартан-Н Рихтер противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

• гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису, или любому вспомогательному компоненту препарата;
• нарушения функции печени средней и тяжелой степени (опыт применения отсутствует);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;
• активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

* Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) не были изучены. Почками выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

В отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

С осторожностью: нарушения функции печени легкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались хирургическим вмешательствам на органах брюшной полости; артериальная тромбоэмболия.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата и к другим производным сульфонамидов;
• анурия;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• холестаз;
• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• дегидратация;
• не поддающаяся коррекции гипокалиемия или гиперкальциемия;
• рефрактерная гипонатриемия;
• симптоматическая гиперурикемия/подагра;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины репродуктивного возраста, планирующие беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не следует назначать данный препарат.

С осторожностью

Пациенты с нарушениями водно-электролитного баланса, например, на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия); пациенты с первичным гиперальдостеронизмом; гиперкалиемией.

Пациенты с почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин); печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; ИБС; сердечной недостаточностью с угрожающими жизни аритмиями; цереброваскулярными заболеваниями; аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией; сахарным диабетом, гиперкальциемией; с отягощенным аллергологическим анамнезом и бронхиальной астмой; а также при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системной красной волчанке); гиповолемии (в т.ч. на фоне применения высоких доз диуретиков); а также при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с ингибиторами ЦОГ-2; острый приступ миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы; ангионевротический отек в анамнезе; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; возраст старше 75 лет, применение у пациентов негроидной расы.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным). Данные о побочных реакциях также учитывают опыт пострегистрационного применения.

НМРЛ

Наиболее частыми нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.

¹ Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф не доказана.

² В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

³ Следует обратиться также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

⁴ Случаи панкреатита были зафиксированы у пациентов, принимавших нинтеданиб при лечении ИЛФ и НМРЛ. Большая часть этих случаев была зафиксирована у пациентов с показанием ИЛФ.

Диарея является частым нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3 степени тяжести при применении комбинированного лечения отмечалась у 6.3% пациентов, тогда как при применении одного доцетаксела - только у 3.6% пациентов.

Такие частые побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований применение препарата Варгатеф в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) или концентрации билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф , повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось. Большинство летальных кровотечений были опухоль-ассоциированными.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. У пациентов с кровотечениями 3 или 4 степени тяжести следует тщательно оценить пользу и риск продолжения терапии препаратом Варгатеф , а также необходимо рассмотреть возможность прекращения данной терапии. При возобновлении терапии препаратом Варгатеф рекомендуется назначать сниженную суточную дозу.

Частота артериальной тромбоэмболии в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение активности ферментов печени.

¹ Представленный термин описывает более широкую группу нежелательных явлений, нежели чем отдельное состояние или термин, предусмотренный MedDRA.

² В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу.

В клинических исследованиях диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. В исследованиях INPULSIS диарея отмечалась у 62.4% по сравнению с 18.4% пациентов, получавших препарат Варгатеф или плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы у 10.7% пациентов, а прекращения терапии препаратом Варгатеф - у 4.4% пациентов. В исследовании INBUILD у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом диарея была зарегистрирована у 66.9% пациентов, получавших лечение препаратом Варгатеф по сравнению с 23.9%, получавших плацебо. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 16.0% пациентов и причиной прекращения терапии у 5.7% пациентов.

В исследовании SENSCIS у пациентов с ИЗЛ-ССД диарея отмечалась у 75.7% в сравнении с 31.6% пациентов, получавших препарат Варгатеф и плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 22.2% пациентов и причиной прекращения терапии препаратом у 6.9% пациентов.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов, рвота стала причиной прекращения лечения у 0.8% пациентов. В исследовании INBUILD частота возникновения тошноты и рвоты, приводящих к прекращению применения препарата Варгатеф , составила 0.3% и 0.9% соответственно. В исследовании SENSCIS тошнота и рвота стали причиной прекращения лечения препаратом Варгатеф у 2.1% и 1.4% пациентов соответственно.

Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений.

В клинических исследованиях частота развития кровотечений у пациентов была незначительно выше в группе препарата Варгатеф или сопоставимой между группами:

10.3% по сравнению с 7.8% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

11.1% по сравнению с 12.7% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

11.1% по сравнению с 8.3% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих группах терапии:

1.3% по сравнению с 1.4% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 1.5% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

1.4% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Из клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В клинических исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались нечасто:

2.5% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

0.7% по сравнению с 0.7 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В исследовании INPULSIS у большего числа пациентов в группе препарата Варгатеф развивался инфаркт миокарда (1.6%) по сравнению с группой плацебо (0.5%), в то время как нежелательные реакции в виде ИБС были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо. В исследованиях INBUILD и SENSCIS инфаркт миокарда встречался редко в группе пациентов, получавших препарат Варгатеф - 0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD; 0% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

В клинических исследованиях комбинации лозартан/гидрохлоротиазид не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

При постмаркетинговом применении комбинации лозартан/гидрохлоротиазид наблюдались следующие нежелательные явления.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко - гиперкалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Следующие нежелательные явления наблюдались при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимозы, гемолитическая анемия; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, стерналгия (боль за грудиной), стенокардия, AV-блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, сердцебиение, аритмия (мерцательная аритмия, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), васкулит; частота неизвестна - дозозависимый ортостатический эффект.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение, ощущение жжения/покалывания в глазу, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, диарея, расстройство пищеварения; нечасто - запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности - анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из этих пациентов ангионевротический отек наблюдался в прошлом в связи с приемом других лекарственных препаратов, включая ингибиторы АПФ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, подагра.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги, боль в спине, боли в ногах, миалгия; нечасто - боли в руках, опухание суставов, боли в коленных суставах, мышечно-скелетные боли, боль в плече, скованность, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - повышенная возбудимость, парестезия, периферическая невропатия, тремор, мигрень, обморок.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушения сна, сонливость, нарушение памяти; частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто - никтурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половой системы и молочной железы: нечасто - снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, заложенность носа, синусит, заболевания носовых пазух; нечасто - чувство дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, фотосенсибилизация, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение.

Общие реакции: часто - астения, усталость, боль в груди; нечасто - отек лица, повышение температуры тела; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы, дискомфорт.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, гипогликемия; нечасто - незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; частота неизвестна - гипонатриемия.

Гидрохлоротиазид

Со стороны системы кроветворения: нечасто - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - цефалгия (головная боль).

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение, имеющее преходящий характер, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - респираторный дистресс-синдром, включая пневмонию и отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сиаладенит, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха (внутрипеченочный холестаз).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - кожные проявления красной волчанки.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, интерстициальный нефрит, почечная дисфункция, почечная недостаточность.

Общие реакции: нечасто - повышение температуры тела, головокружение.

Механизм действия

Нинтеданиб - ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, блокирующий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые, как было продемонстрировано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

В исследованиях in vitro на клетках человека было показано, что нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно связанные с инициацией фиброзного патогенеза, с высвобождением профибротических медиаторов из моноцитов периферической крови и с поляризацией макрофагов с образованием макрофагов, активированных по альтернативному пути. Было продемонстрировано, что нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферации и миграции фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробласта и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных с использованием многочисленных моделей ИЛФ (идиопатический легочный фиброз), ИЗЛ-ССД (интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии), ИЗЛ-РА (интерстициальные заболевания легких при ревматоидном артрите) и других видов фиброза органов было показано противовоспалительное и противофибротическое действие нинтеданиба в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обладает активностью в отношении сосудов. Он уменьшал апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов кожи и замедлял ремоделирование легочных сосудов путем уменьшения пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, толщины стенки легочных сосудов и уменьшал процентную долю окклюзированных легочных сосудов.

Компоненты препарата Лозартан-Н Рихтер оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и, вследствие подавления эффектов альдостерона, может способствовать уменьшению потери калия, связанной с приемом диуретика.

Лозартан обладает слабым и преходящим урикозурическим эффектом.

Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан и гидрохлоротиазид эффективно снижают АД у мужчин и женщин, у лиц негроидной расы и других рас, у молодых (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов. Лозартан-Н Рихтер эффективен при любой степени артериальной гипертензии.

Лозартан

Лозартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Не подавляет кининазу II - фермент, который катализирует реакцию превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT₁- рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечной ткани сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.

Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ и, соответственно, не препятствует разрушению брадикинина, поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек), возникают достаточно редко.

При применении лозартана отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Повышение активности ренина приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина I, чем к рецепторам ангиотензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана.

После однократного приема внутрь антигипертензивное действие (снижение систолического и диастолического АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема лозартана.

У пациентов с артериальной гипертензией без сопутствующего сахарного диабета с протеинурией (более 2 г/сут) применение лозартана достоверно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G.

Лозартан в дозе 150 мг/сут не влияет на концентрацию триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПВП в сыворотке крови у пациентов с артериальной гипертензией. В этой же дозе лозартан не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидов до конца неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальное АД. Гидрохлоротиазид воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек и приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната. При приеме внутрь диуретический эффект развивается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные при применении однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1.04 при оценке С_max и 1.38 при оценке AUC_t. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Всасывание

С_max нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 ч после приема препарата во время еды (диапазон 0.5-8 ч). Абсолютная биодоступность при дозе 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4.69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3.615-6.078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг 1 раз/сут и 150-300 мг 2 раза/сут). C_ss в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95.3-152.5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения С_max в плазме крови при приеме натощак - 2 ч, после еды - 3.98 ч.

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой V_d - 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45%.

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97.8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0.869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Метаболизм

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрасферазами (UGT1А1, UGT1А7, UGT1А8 и UGT1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3А4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение

Общий клиренс из плазмы после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28.8%). Экскреция почками неизмененного нинтеданиба в течение 48 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 0.05% дозы (gCV 31.5%), а после в/в введения - примерно 1.4% (gCV 24.2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32.6%). После приема внутрь [¹⁴С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93.4% дозы, gCV 2.61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0.649% дозы (gCV 26.3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T_1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны ЖКТ.

Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом ИЗЛ-ССД. Анализ зависимости "экспозиция-ответ" показал наличие взаимосвязи типа Е_max между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований фазы II и III, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; ЕС₅₀ составляла около 3-5 нг/мл (относительная стандартная ошибка: 54-67%). Для сравнения, медиана наблюдаемых минимальных концентраций нинтеданиба при применении препарата Варгатеф в дозе 150 мг 2 раза/сут составляла примерно 10 нг/мл.

В отношении безопасности возможно имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности АЛТ и/или ACT. Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экспозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом, ИЗЛ-ССД и НМРЛ. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по КК), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние возраста, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько факторов риска, представленных ниже.

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUC_t,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC_t,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71.5 кг.

Раса

Средняя популяционная экспозиция нинтеданиба на 33-50% выше у пациентов-китайцев, тайваньцев и индийцев, на 16% выше у пациентов японского происхождения, а у пациентов-корейцев - на 16-22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени

В исследовании I фазы при изучении однократного введения препарата значения С_max и AUC были в 2.2 раза выше у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью; 90% ДИ 1.3-3.7 для С_max и 1.2-3.8 для AUC соответственно), чем у здоровых добровольцев.

У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) значение С_max (90% ДИ 4.4-13.2) было в 7.6 раза выше и в 8.7 раза выше значение AUC (90% ДИ 5.7-13.1) соответственно, в сравнении со здоровыми добровольцами. В исследовании не принимали участия пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается из ЖКТ и при этом подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. С_max лозартана и его активного метаболита достигается в сыворотке крови приблизительно через 1 ч и через 3-4 ч после приема внутрь, соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность лозартана.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Лозартан и его активный метаболит демонстрируют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При режиме дозирования препарата по 100 мг 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Метаболизм

Приблизительно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена наличием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч, соответственно. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана примерно 43% радиоактивности выявляется в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией не различаются существенно от значений этих параметров у пациентов мужского пола более молодого возраста с артериальной гипертензией.

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинической значимости.

При приеме лозартана внутрь пациентами с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Плазменные концентрации лозартана у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с неизменной функцией почек. При сравнении AUC у пациентов с нормальной функцией почек AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалось примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляют около 70%. При приеме внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг С_max достигается через 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь в дозе 25 мг максимальная С_max достигается через 2-5 ч и составляет 142 нг/мл.

Связывание с белками плазмы крови - 60-80%. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через ГЭБ и в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Т_1/2 составляет 5-15 ч. Выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата Варгатеф при беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, препарат не следует применять при беременности. Перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность, а также во время терапии по мере необходимости.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом Варгатеф . Если во время терапии развивается беременность, необходимо прекратить лечение препаратом Варгатеф и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата.

Применение нинтеданиба может быть вредно для плода. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Варгатеф , следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Варгатеф и использовать высокоэффективные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев после приема последней дозы. В данный момент неизвестно, может ли нинтеданиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо использовать и барьерные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов с грудным молоком не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0.5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом Варгатеф кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было выявлено признаков нарушений фертильности у самцов. В исследованиях субхронической и хронической токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при применении максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Беременность

Применение препарата Лозартан-Н Рихтер при беременности противопоказано. При выявлении беременности во время курса терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер применение препарата следует немедленно прекратить. Пациентки, принимающие Лозартан-Н Рихтер и планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативный прием препаратов, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении во время беременности.

Лекарственные препараты, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности Лозартан-Н Рихтер должен быть сразу отменен.

Хотя нет опыта применения препарата Лозартан-Н Рихтер у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре беременности, поэтому риск для плода возрастает, если Лозартан-Н Рихтер применяется во II или III триместрах беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II или III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II или III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозартан-Н Рихтер, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали Лозартан-Н Рихтер во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется, поскольку подвергает мать и плод ненужной опасности, а именно развитию эмбриональной желтухи и желтухи новорожденных, тромбоцитопении и других возможных нежелательных реакций, которые наблюдались у взрослых пациентов. Диуретики не предупреждают развитие токсикоза беременных, и нет достоверных доказательств, что они эффективны при лечении токсикоза беременных.

Период грудного вскармливания

Нет данных о том, проникает ли лозартан в грудное молоко. Тиазиды проникают в грудное молоко. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Тошнота и рвота. В случае сохранения тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии.

Диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию с нарушением или без нарушения водно-электролитного баланса, что может приводить к нарушениям функции почек. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса.

Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, необходимо проведение контролировать концентрации электролитов в крови.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии НМРЛ препаратом Варгатеф , в частности при комбинации с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих терапию нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность препарата не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени. Поэтому у таких пациентов применение препарата Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью).

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о тяжелых формах лекарственного поражения печени с летальным исходом.

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф .

Перед началом комбинированного лечения препаратом Варгатеф и доцетакселом следует определять активность трансаминаз, ЩФ и содержание билирубина. Эти показатели следует контролировать в зависимости от клинических показаний или периодически во время лечения, например, в фазе комбинации с доцетакселом в начале каждого цикла терапии и ежемесячно, если прием препарата Варгатеф продолжается в виде монотерапии после прекращения терапии доцетакселом.

Если выявляется соответствующее повышение активности ферментов печени, может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф (см. раздел "Режим дозирования"/таблица 2). Следует проводить поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени и принятие соответствующих мер при необходимости.

В случае повышения активности ферментов печени (ACT/АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и повышением активности ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН, терапию препаратом Варгатеф следует прервать. Если не будет установлена альтернативная причина изменений этих лабораторных показателей, Варгатеф следует окончательно отменить.

Для пациентов женского пола и азиатского происхождения характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, а также было обратно пропорционально массе тела, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Пациенты с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) должны получать сниженную дозу препарата Варгатеф .

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о несерьезных и серьезных случаях лекарственного поражения печени, включая тяжелые формы лекарственного поражения печени с летальным исходом.

Большая часть нарушений со стороны печени наблюдаются в течение первых 3 месяцев терапии. Таким образом, рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Варгатеф регулярно в течение первых 3 месяцев терапии, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) и билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

В случае повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза выше ВГН рекомендовано уменьшить дозу или прервать терапию препаратом Варгатеф и наблюдать за состоянием пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, доза препарата Варгатеф может быть вновь повышена до полной (150 мг 2 раза/сут) или лечение может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы. Если повышение каких-либо показателей функции печени сопровождается клиническими признаками или симптомами повреждения печени, например, желтухой, лечение препаратом следует окончательно прекратить. Следует провести поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени.

Для пациентов с низкой массой тела (<65 кг), лиц азиатского происхождения и пациентов женского пола характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

Риск развития кровотечений

Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь Виллебранда) не имеется.

НМРЛ. Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2.5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата Варгатеф у таких пациентов не рекомендуется.

• метастазы в головной мозг

Увеличение частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 недель до начала лечения препаратом Варгатеф ) не наблюдалось. Однако таких пациентов следует тщательно наблюдать в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата Варгатеф у них не рекомендуется.

• терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличение частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом Варгатеф развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием препарата Варгатеф , при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение препаратом Варгатеф следует назначать только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая ИБС. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

НМРЛ. У пациентов, получающих Варгатеф , отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в т.ч. тромбоза глубоких вен. Пациентов следует тщательно наблюдать в отношении тромбоэмболических нарушений. У пациентов с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями Варгатеф необходимо отменить.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия препарата Варгатеф указывает на возможность повышения риска перфораций ЖКТ. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях перфорации ЖКТ, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам, или перенесших перфорацию полого органа в недавнем анамнезе, а также пациентов с ИЛФ, имеющих в анамнезе пептическую язву, дивертикулез или получающих сопутствующую терапию ГКС или НПВП. В связи с этим Варгатеф можно применять только, как минимум, через 4 недели после обширных хирургических вмешательств (включая абдоминальные). В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапию препаратом Варгатеф следует прекратить.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В клинических исследованиях увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение следует начинать или возобновлять (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Особые группы пациентов

В исследовании LUME-Lung 1 у пациентов с массой тела менее 50 кг, принимавших нинтеданиб в сочетании с доцетакселом, наблюдалась более высокая частота развития серьезных нежелательных явлений, чем у пациентов с массой тела ≥50 кг, хотя число пациентов с массой тела менее 50 кг было небольшим. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с массой тела менее 50 кг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Во время применения препарата Варгатеф пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Лозартан-Н Рихтер можно назначать с другими антигипертензивными средствами.

Лозартан

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

Пациенты, у которых отмечался в анамнезе ангионевротический отек лица, губ, языка, надгортанника и гортани, должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

Симптоматическая артериальная гипотензия

У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией, вызванной приемом диуретиков, ограничением потребления соли, диареей или рвотой, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Эти состояния следует скорректировать до начала приема препарата Лозартан-Н Рихтер.

Нарушение водно-электролитного баланса

Нарушения водно-электролитного баланса довольно часто встречаются у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом или без него. Поэтому следует тщательно контролировать содержание калия в плазме крови и КК, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и КК 30-50 мл/мин.

Не рекомендуется принимать Лозартан-Н Рихтер совместно с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими пищевыми добавками и заменителями соли.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеваниями печени в анамнезе следует применять препарат в более низкой дозе.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность. Данные изменения носили обратимый характер и исчезали после прекращения терапии.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечают на терапию гипотензивными препаратами, которые действуют через ингибирование РААС. Таким образом, применение препарата Лозартан-Н Рихтер не рекомендовано.

ИБС и цереброваскулярные заболевания

Резкое снижение АД при терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер, как и другими гипотензивными препаратами, у пациентов с ишемическими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию острого инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, как с недостаточностью функции почек, так и без таковой, применение препарата Лозартан-Н Рихтер, как и других средств, воздействующих на РААС, повышает риск развития резкого снижения АД и острой почечной недостаточности. У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, при ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA, сопровождающейся или не сопровождающейся нарушением функции почек), терапия препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться резкой артериальной гипотензией, олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Невозможно исключить развитие перечисленных нарушений вследствие подавления активности РААС на фоне приема антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Стеноз аортального и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Лозартан-Н Рихтер у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом и гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Взаимодействие с препаратами, влияющими на РААС

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиренсодержащими препаратами связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходимо контролировать АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, которые одновременно применяют несколько препаратов, влияющих на РААС. Не рекомендуется совместное применение алискирена с препаратами, содержащими гидрохлоротиазид и лозартан, у пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл /мин/1.73 м²).

Расовые различия

Следует учитывать, что антагонисты рецепторов ангиотензина II, в т.ч. и лозартан, менее эффективны для лечения артериальной гипертензии у пациентов негроидной расы, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Как и в случае приема любых гипотензивных препаратов, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Необходимо проводить наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления клинических симптомов нарушений водно-электролитного баланса (например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии), которые могут развиваться при диарее или рвоте. У данных пациентов необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе, в ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в т.ч. инсулина.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция почками и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза. В связи с воздействием на метаболизм кальция гидрохлоротиазид может искажать результаты анализа функции паращитовидных желез. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуретик должен быть отменен.

Гидрохлоротиазид может повышать концентрацию холестерина и триглицеридов, провоцировать возникновение гиперурикемии и/или подагры (поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком, снижается). В период лечения препаратом необходим регулярный контроль в плазме крови содержания калия, концентрации глюкозы, мочевины и липидов.

Гидрохлоротиазид может давать положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессирования системной красной волчанки на фоне приема тиазидных диуретиков.

Печеночная недостаточность

Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. это может привести к развитию внутрипеченочного холестаза, что в сочетании с нарушением водно-электролитного баланса может привести к развитию печеночной комы.

Острый приступ миопии и закрытоугольная глаукома

На фоне применения гидрохлоротиазида отмечались случаи транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Факторами риска острого развития закрытоугольной глаукомы могут быть данные анамнеза об аллергических реакциях на производные сульфонамида и пенициллин. Симптомы: внезапное начало, резкое снижение зрения или боль в глазу, обычно возникающие в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Нелеченный приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо прекратить прием гидрохлоротиазида. Если после отмены гидрохлоротиазида внутриглазное давление не снижается, может потребоваться медикаментозное или хирургическое лечение.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает антигипертензивное действие препарата.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не должны принимать данный препарат.

Препарат Лозартан-Н Рихтер содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Тем не менее, при управлении транспортными средствами или механизмами необходимо принимать во внимание, что при приеме гипотензивных лекарственных препаратов могут возникать головокружение или сонливость, особенно на начальном этапе лечения или при увеличении дозы.

Индукторы/ингибиторы P-gp

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1.61 раза, а судя по величине С_max, в 1.83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC, на 50.3%, а судя по величине С_max, на 60.3% (по сравнению с применением только нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом Варгатеф могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба следует тщательно контролировать.

Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты CYP

Изоферменты CYP принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанного на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременное применение с пирфенидоном

Было проведено изучение совместного применения нинтеданиба и пирфенидона у пациентов с ИЛФ в рамках специального фармакокинетического исследования. Пациенты первой группы получали однократную дозу нинтеданиба 150 мг до начала постепенного повышения дозы пирфенидона до максимальной (по 801 мг 3 раза/сут), и еще одну дозу нинтеданиба 150 мг по достижении равновесного состояния (в последний день). Пациенты второй группы получали пирфенидон в постоянной дозе 801 мг 3 раза/сут. У них была проведена оценка фармакокинетического профиля до начала совместной терапии и через 7 дней совместного приема нинтеданиба в дозе 150 мг 2 раза/сут. В первой группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 93% (57-151%) и 96% (70-131%) для показателей С_max и AUC_0-tz нинтеданиба соответственно (n=12). Во второй группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 97% (86-110%) и 95% (86-106%) для показателей C_max^ss и AUC_t,ss пирфенидона соответственно (n=12). На основании полученных результатов можно сделать вывод об отсутствии признаков значимого фармакокинетического взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при совместном применении.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м²) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих препаратов.

Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременный прием с пищей

Варгатеф рекомендуется принимать одновременно с пищей (см. раздел "Фармакокинетика").

Лозартан

В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимого взаимодействия с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. Рифампицин уменьшает концентрацию активного метаболита. Клиническое значение данного взаимодействия не установлено.

Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом, эплереноном), калийсодержащими пищевыми добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Совместное применение этих препаратов не рекомендовано.

Лозартан оказывает влияние на экскрецию натрия и может снижать экскрецию лития. Поэтому необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при его совместном применении с антагонистами рецепторов ангиотензина II.

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловая кислота в дозе ≥3 г/сут, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться НПВП, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может повышать риск развития нарушения функции почек, в т.ч. риск развития острой почечной недостаточности, а также приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с существующими нарушениями функции почек. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости. После начала комбинированной терапии необходимо провести контроль функции почек и в дальнейшем проводить его регулярно.

Совместный прием с трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, баклофеном, амифостином может увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Лозартан-Н Рихтер и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Препарат Лозартан-Н Рихтер не следует применять одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения препарата Лозартан-Н Рихтер и алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²). Наиболее высокий риск у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом (при наличии осложнений). Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременного применения ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не должны одновременно применяться у пациентов с диабетической нефропатией.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает концентрации активного метаболита в плазме крови и повышает концентрации лозартана, однако, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9.

Гидрохлоротиазид

Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками при их одновременном применении.

Барбитураты, наркотические анальгетики, этанол - потенцирование риска развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин) - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактат-ацидоза вследствие возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Другие гипотензивные средства - возможен аддитивный эффект.

Колестирамин и колестипол уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократный прием колестирамина или колестипола может уменьшать всасывание гидрохлоротиазида из ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Кортикостероиды, АКТГ, слабительные средства, глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки), амфотерицин В (парентерально) - усиление потери электролитов, усугубление гипокалиемии.

Прессорные амины (норэпинефрин, эпинефрин) - возможно незначительное снижение эффекта прессорных аминов, не препятствующее их применению.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарина хлорид) - возможно усиление действия миорелаксантов.

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) - возможно уменьшение диуретического, натрийуретического, антигипертензивного действия диуретиков.

Препараты лития - диуретики уменьшают почечный клиренс лития и повышают риск интоксикации литием, поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сулъфинпиразон и аллопуринол) - совместный прием с лекарственными препаратами для лечения подагры может потребовать коррекции дозы этих препаратов (увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Совместное применение тиазидных диуретиков может увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) - увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат) - тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств и стимулировать их миелотоксическое действие.

Салицилаты - при приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на ЦНС.

Метилдопа - сообщалось о случаях гемолитической анемии при совместном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин - совместный прием с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и подагры.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная применением тиазидных диуретиков, может способствовать развитию аритмий при совместном применении с сердечными гликозидами.

Лекарственные препараты, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови

Периодический контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендованы при совместном применении препарата Лозартан-Н Рихтер с лекарственными препаратами, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови (например, сердечные гликозиды и антиаритмические препараты), а также со следующими средствами (в т.ч. с антиаритмическими), которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", при этом гипокалиемия является предрасполагающим фактором развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• прочие лекарственные препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин в/в).

Соли кальция - тиазидные диуретики могут увеличивать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения его экскреции, поэтому необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови. При необходимости применения препаратов кальция дозу подбирают под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Влияние на результаты лабораторных исследований - в связи с влиянием тиазидных диуретиков на обмен кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

Карбамазепин - повышает риск развития симптоматической гипонатриемии. Необходимо контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

Йодсодержащие контрастные вещества - при дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении йодсодержащих препаратов в высоких дозах. Перед введением подобных средств пациенту следует восполнить ОЦК.

Симптомы: в клинических исследованиях нинтеданиб изучался в максимальной однократной дозе 450 мг 1 раз/сут. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза/сут на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение: специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Варгатеф и проводить симптоматическую терапию.

Симптомы

Лозартан - выраженное снижение АД, тахикардия, выраженная брадикардия (в результате вагусной стимуляции).

Гидрохлоротиазид - потеря электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также дегидратация, возникающая вследствие избыточного диуреза.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат принят недавно, следует промыть желудок; при необходимости провести коррекцию водно-электролитных нарушений.

Лозартан и его активные метаболиты не удаляются при помощи гемодиализа.

Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.