Варгатеф и Рисполепт

• местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии первой линии в комбинации с доцетакселом;
• идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания;
• другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом;
• интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии.

• лечение шизофрении у взрослых и детей от 13 лет;
• лечение маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, средней и тяжелой степени у взрослых и детей от 10 лет;
• краткосрочное (до 6 недель) лечение непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, средней и тяжелой степени, не поддающейся нефармакологическим методам коррекции, и когда есть риск причинения вреда пациентом самому себе или другим лицам;
• краткосрочное (до 6 недель) симптоматическое лечение непрекращающейся агрессии в структуре расстройства поведения у детей от 5 лет с умственной отсталостью, диагностированной в соответствии с DSM-IV, при которой в силу тяжести агрессии или иного деструктивного поведения требуется медикаментозное лечение. Фармакотерапия должна быть частью более широкой программы лечения, в том числе психологических и образовательных мероприятий. Рисперидон должен назначаться специалистом в области детской неврологии и детской психиатрии или врачом, хорошо знакомым с лечением расстройств поведения у детей и подростков.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.

Пропуск дозы

Если очередная доза препарата Варгатеф пропущена, следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.

НМРЛ

Лечение препаратом Варгатеф должен назначать и проводить врач, имеющий опыт в назначении противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата Варгатеф составляет 200 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч, со 2 по 21 день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.

Варгатеф не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1 день лечения.

Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.

После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом Варгатеф до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом Варгатеф до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. таблицы 1 и 2). Лечение можно возобновлять в уменьшенной дозе.

Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза/сут, лечение следует прекратить.

В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. таблицу 2), применение препарата Варгатеф следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, Варгатеф следует окончательно отменить.

Таблица 1. Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение активности печеночных ферментов (см. таблицу 2)

* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений - СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

Таблица 2. Информация об изменении дозы в случае повышения активности ACT и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Лечение препаратом Варгатеф следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения заболеваний, при которых показан препарат.

Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза/сут, приблизительно через каждые 12 ч.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций

При развитии нежелательных реакций, таких как диарея, тошнота и рвота в дополнение к симптоматической терапии, при необходимости, рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом Варгатеф может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза/сут) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза/сут, лечение препаратом Варгатеф следует прекратить.

В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза/сут). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза/сут).

Особые группы пациентов

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста в клинических исследованиях не изучалась.

Пожилой возраст (>65 лет)

Не отмечено никаких различий по безопасности и эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (>65 лет) по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.

Расса и масса тела

Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата Варгатеф в зависимости от расы и массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.

Нарушения функции почек

Почками выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.

Нарушения функции печени

Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью, класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация препарата в крови повышалась. У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата Варгатеф составляет 100 мг 2 раза/сут с интервалом примерно в 12 ч. Для устранения нежелательных реакций у данной категории пациентов следует рассмотреть возможность временного перерыва в лечении препаратом или окончательного прекращения терапии.

За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Шизофрения

Взрослые

Рисполепт может назначаться один или два раза в сутки.

Начальная доза препарата Рисполепт – 2 мг в сутки. На второй день дозу можно увеличить до 4 мг в сутки. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальной дозой является 4-6 мг в сутки. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкая начальная и поддерживающая дозы.

Дозы выше 10 мг в сутки не показали более высокой эффективности по сравнению с меньшими дозами и могут вызвать появление экстрапирамидных симптомов. В связи с тем, что безопасность доз выше 16 мг в сутки не изучалась, дозы выше этого уровня применять не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием дважды в сутки. Дозировку можно индивидуально увеличивать на 0.5 мг дважды в сутки до 1-2 мг дважды в сутки.

Дети от 13 лет

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием один раз в сутки утром или вечером. При необходимости дозировку можно увеличить не менее чем через 24 часа на 0.5–1 мг в день до рекомендуемой дозы 3 мг в сутки при хорошей переносимости. Несмотря на эффективность, продемонстрированную при лечении шизофрении у подростков дозами 1-6 мг в сутки, не наблюдалось дополнительной эффективности при дозах выше 3 мг в сутки, а более высокие дозы вызывали больше побочных эффектов. Применение доз выше 6 мг в сутки не изучалось.

Пациентам, у которых наблюдается устойчивая сонливость, рекомендуется принимать половину суточной дозы 2 раза в сутки.

Маниакальные эпизоды, связанные с биполярным расстройством

Взрослые

Рекомендованная начальная доза препарата – 2 мг в день за один прием. При необходимости эта доза может быть повышена не менее чем через 24 часа на 1 мг в день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 1-6 мг в сутки. Применение доз выше 6 мг в сутки у пациентов с маниакальными эпизодами не изучалось.

Как и для любой другой симптоматической терапии, целесообразность продолжения лечения препаратом Рисполепт должна регулярно оцениваться и подтверждаться.

Пожилые пациенты

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием дважды в сутки. Дозировку можно индивидуально увеличивать на 0.5 мг дважды в сутки до 1-2 мг дважды в сутки. Необходимо соблюдать осторожность в связи с ограниченным опытом применения препарата у пожилых пациентов.

Дети от 10 лет

Рекомендуется начальная доза 0.5 мг на прием один раз в сутки утром или вечером. При необходимости дозировку можно увеличить не менее чем через 24 часа на 0.5–1 мг в день до рекомендуемой дозы 1-2.5 мг в сутки при хорошей переносимости. Несмотря на эффективность, продемонстрированную при лечении маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством у детей дозами 0.5-6 мг в сутки, не наблюдалось дополнительной эффективности при дозах выше 2.5 мг в сутки, а более высокие дозы вызывали больше побочных эффектов. Применение доз выше 6 мг в сутки не изучалось.

Пациентам, у которых наблюдается устойчивая сонливость, рекомендуется принимать половину суточной дозы 2 раза в сутки.

Непрекращающаяся агрессия у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера

Рекомендуется начальная доза по 0.25 мг на прием дважды в день. Дозировку при необходимости можно индивидуально увеличивать по 0.25 мг 2 раза в сутки, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является 0,5 мг дважды в день. Однако некоторым пациентам показан прием по 1 мг 2 раза в день.

Рисполепт не должен применяться более 6 недель у пациентов с непрекращающейся агрессией у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Во время лечения состояние пациентов должно оцениваться на регулярной основе, также как и необходимость продолжения терапии.

Непрекращающаяся агрессия в структуре расстройства поведения

Дети от 5 до 18 лет

Пациенты с массой тела 50 кг и более – рекомендованная начальная доза препарата – 0.5 мг один раз в день. При необходимости эта доза может быть повышена на 0.5 мг в день, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является доза 1 мг в день. Однако для некоторых пациентов предпочтительней прием по 0.5 мг в день, тогда как некоторым требуется увеличение дозы до 1.5 мг в день.

Пациенты с массой тела менее 50 кг – рекомендованная начальная доза препарата – 0.25 мг один раз в день. При необходимости эта доза может быть повышена на 0.25 мг в день, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальной дозой является доза 0.5 мг в день. Однако для некоторых пациентов предпочтительней прием по 0.25 мг в день, тогда как некоторым требуется увеличение дозы до 0.75 мг в день.

Как и для любой другой симптоматической терапии, целесообразность продолжения лечения препаратом Рисполепт должна регулярно оцениваться и подтверждаться.

Применение у детей младше 5 лет не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

Заболевания печени и почек

У пациентов с заболеваниями почек снижена способность выведения активной антипсихотической фракции по сравнению с другими пациентами. У пациентов с заболеваниями печени наблюдается повышенная концентрация свободной фракции рисперидона в плазме крови.

Начальная и поддерживающая доза в соответствии с показаниями должна быть уменьшена в 2 раза, увеличение дозы у пациентов с заболеваниями печени и почек должно проводиться медленнее.

Рисполепт следует назначать с осторожностью у данной категории больных.

Способ применения

Внутрь. Прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата.

Прекращения приема препарата рекомендуется проводить постепенно. Острые симптомы «отмены», включая тошноту, рвоту, потение и бессонницу, наблюдались очень редко после резкого прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов.

Переход от терапии другими антипсихотическими препаратами

В начале лечения препаратом Рисполепт рекомендуется постепенно отменять предшествующую терапию, если это клинически оправдано. При этом если пациенты переводятся с терапии депо-формами антипсихотических препаратов, то терапию препаратом Рисполепт рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость продолжения текущей терапии противопаркинсоническими препаратами.

• гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису, или любому вспомогательному компоненту препарата;
• нарушения функции печени средней и тяжелой степени (опыт применения отсутствует);
• тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;
• активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (опыт применения отсутствует).

* Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) не были изучены. Почками выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.

В отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

С осторожностью: нарушения функции печени легкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались хирургическим вмешательствам на органах брюшной полости; артериальная тромбоэмболия.

• индивидуальная повышенная чувствительность к рисперидону или любому другому ингредиенту этого препарата;
• фенилкетонурия.

С осторожностью: заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы); обезвоживание и гиповолемия; нарушения мозгового кровообращения; болезнь Паркинсона; судороги (в том числе в анамнезе); тяжелая почечная или печеночная недостаточность (см. раздел "Способ применения и дозы"); злоупотребление лекарственными средствами или лекарственная зависимость; состояния, предрасполагающие к развитию тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT); опухоль мозга, кишечная непроходимость, случаи острой передозировки лекарств, синдром Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний); факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов; болезнь диффузных телец Леви; пациенты пожилого возраста с цереброваскулярной деменцией; беременность.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным). Данные о побочных реакциях также учитывают опыт пострегистрационного применения.

НМРЛ

Наиболее частыми нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и ACT) и рвота.

¹ Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата Варгатеф не доказана.

² В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.

³ Следует обратиться также к инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

⁴ Случаи панкреатита были зафиксированы у пациентов, принимавших нинтеданиб при лечении ИЛФ и НМРЛ. Большая часть этих случаев была зафиксирована у пациентов с показанием ИЛФ.

Диарея является частым нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея ≥3 степени тяжести при применении комбинированного лечения отмечалась у 6.3% пациентов, тогда как при применении одного доцетаксела - только у 3.6% пациентов.

Такие частые побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

По данным клинических исследований применение препарата Варгатеф в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3 степени тяжести (по критериям СТСАЕ), чем в случае применения одного доцетаксела.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) или концентрации билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших Варгатеф , повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кровотечениях не сообщалось. Большинство летальных кровотечений были опухоль-ассоциированными.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. У пациентов с кровотечениями 3 или 4 степени тяжести следует тщательно оценить пользу и риск продолжения терапии препаратом Варгатеф , а также необходимо рассмотреть возможность прекращения данной терапии. При возобновлении терапии препаратом Варгатеф рекомендуется назначать сниженную суточную дозу.

Частота артериальной тромбоэмболии в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД

Наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение активности ферментов печени.

¹ Представленный термин описывает более широкую группу нежелательных явлений, нежели чем отдельное состояние или термин, предусмотренный MedDRA.

² В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу.

В клинических исследованиях диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 месяцев лечения. В исследованиях INPULSIS диарея отмечалась у 62.4% по сравнению с 18.4% пациентов, получавших препарат Варгатеф или плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы у 10.7% пациентов, а прекращения терапии препаратом Варгатеф - у 4.4% пациентов. В исследовании INBUILD у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом диарея была зарегистрирована у 66.9% пациентов, получавших лечение препаратом Варгатеф по сравнению с 23.9%, получавших плацебо. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 16.0% пациентов и причиной прекращения терапии у 5.7% пациентов.

В исследовании SENSCIS у пациентов с ИЗЛ-ССД диарея отмечалась у 75.7% в сравнении с 31.6% пациентов, получавших препарат Варгатеф и плацебо соответственно. Диарея стала причиной снижения дозы препарата Варгатеф у 22.2% пациентов и причиной прекращения терапии препаратом у 6.9% пациентов.

Тошнота и рвота были часто сообщаемыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиб у 2% пациентов, рвота стала причиной прекращения лечения у 0.8% пациентов. В исследовании INBUILD частота возникновения тошноты и рвоты, приводящих к прекращению применения препарата Варгатеф , составила 0.3% и 0.9% соответственно. В исследовании SENSCIS тошнота и рвота стали причиной прекращения лечения препаратом Варгатеф у 2.1% и 1.4% пациентов соответственно.

Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений.

В клинических исследованиях частота развития кровотечений у пациентов была незначительно выше в группе препарата Варгатеф или сопоставимой между группами:

10.3% по сравнению с 7.8% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

11.1% по сравнению с 12.7% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

11.1% по сравнению с 8.3% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих группах терапии:

1.3% по сравнению с 1.4% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 1.5% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

1.4% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Из клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В клинических исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались нечасто:

2.5% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании INPULSIS;

0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD;

0.7% по сравнению с 0.7 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

В исследовании INPULSIS у большего числа пациентов в группе препарата Варгатеф развивался инфаркт миокарда (1.6%) по сравнению с группой плацебо (0.5%), в то время как нежелательные реакции в виде ИБС были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо. В исследованиях INBUILD и SENSCIS инфаркт миокарда встречался редко в группе пациентов, получавших препарат Варгатеф - 0.9% по сравнению с 0.9% в группе плацебо в исследовании INBUILD; 0% по сравнению с 0.7% в группе плацебо в исследовании SENSCIS.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами (частота возникновения ≥10%) являлись: паркинсонизм, головная боль и бессонница.

Побочные эффекты препарата Рисполепт в терапевтических дозах приведены с распределением по частоте и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10 000 и <1/1000 случаев), очень редко (<1/10000 случаев) и с неизвестной частотой (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их важности.

Инфекции: часто – пневмония, грипп, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, синусит, инфекции уха; нечасто – вирусные инфекции, тонзиллит, воспаление подкожной жировой клетчатки, средний отит, инфекции глаз, локализованные инфекции, акародерматит, инфекции дыхательных путей, цистит, онихомикоз; редко – хронический средний отит.

Со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; редко – лекарственная гиперчувствительность, анафилактическая реакция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тахикардия, артериальная гипертензия; нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, AV-блокада, блокада пучка Гиса, фибрилляция предсердий, сердцебиение, нарушение проводимости сердца; редко – синусовая брадикардия, эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен.

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия, тромбоцитопения; редко – гранулоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: очень часто – паркинсонизм², головная боль, сонливость, седативный эффект; часто – акатизия², головокружение², тремор², дистония², летаргия, дискинезия²; нечасто – отсутствие реакции на раздражители, потеря сознания, обморок, нарушение сознания, инсульт, транзиторная ишемическая атака, дизартрия, нарушение внимания, гиперсомния, постуральное головокружение, нарушение равновесия, поздняя дискинезия, нарушение речи, нарушение координации, гипестезия, расстройства вкусовых ощущений, извращение вкуса, судороги, церебральная ишемия, нарушение движений; редко – злокачественный нейролептический синдром, диабетическая кома, цереброваскулярные нарушения, тремор головы.

Психические нарушения: очень часто – бессонница; часто – беспокойство, возбуждение, нарушения сна, тревога; нечасто – спутанность сознания, мании, снижение либидо, вялость, нервозность; редко – аноргазмия, аффективное уплощение.

Со стороны органа зрения: часто – нечеткое зрение, конъюнктивит; нечасто – покраснение глаз, нарушение зрения, выделения из глаз, отек области вокруг глаз, сухость глаз, усиленное слезотечение, светобоязнь; редко – снижение остроты зрения, непроизвольные вращения глазных яблок, глаукома, интраоперационный синдром дряблой радужки.

Со стороны органа слуха: нечасто – боль в ухе, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, боль в области гортани и глотки; нечасто – свистящее дыхание, аспирационная пневмония, застой в легких, нарушение дыхания, влажные хрипы, нарушение проходимости дыхательных путей, дисфония; редко – синдром апноэ во сне, гипервентиляция.

Со стороны ЖКТ: часто – рвота, диарея, запор, тошнота, боли в области живота, диспепсия, сухость во рту, дискомфорт в желудке, гиперсаливация; нечасто – дисфагия, гастрит, недержание кала, фекалома, гастроэнтерит, метеоризм; редко – непроходимость кишечника, панкреатит, отек губ, хейлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко – желтуха.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – энурез; нечасто – задержка мочевыделения, дизурия, недержание мочи, поллакиурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, эритема; нечасто – поражение кожи, нарушение кожных покровов, зуд, акне, угревая сыпь, изменение цвета кожи, алопеция, себорейный дерматит, сухость кожи, гиперкератоз; редко – перхоть; очень редко - отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия, боли в спине, боли в конечностях; нечасто – мышечная слабость, миалгия, боли в шее, отечность суставов, нарушение осанки, скованность в суставах, мышечные боли в груди; редко – рабдомиолиз.

Со стороны обмена веществ: часто – повышение аппетита, снижение аппетита; нечасто – сахарный диабет³, анорексия, полидипсия, гипергликемия; редко – нарушение выработки антидиуретического гормона, гипогликемия, водная интоксикация; очень редко – диабетический кетоацидоз.

Общие нарушения и местные реакции: часто – пирексия, усталость, периферический отек, генерализованный отек, астения, боли в области грудной клетки; нечасто – отек лица, нарушение походки, плохое самочувствие, медлительность, гриппоподобное состояние, жажда, дискомфорт в области грудной клетки, озноб; редко – гипотермия, синдром отмены, похолодание конечностей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – аменорея, сексуальная дисфункция, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, галакторея, гинекомастия, расстройство менструального цикла, выделения из влагалища; редко – приапизм.

Беременность, послеродовой и неонатальный периоды: редко – синдром отмены у новорожденных.

Общие нарушения и местные реакции: часто – пирексия, усталость, периферический отек, генерализованный отек, астения, боли в области грудной клетки; нечасто – отек лица, нарушение походки, плохое самочувствие, медлительность, гриппоподобное состояние, жажда, дискомфорт в области грудной клетки, озноб; редко – гипотермия, синдром отмены, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных и инструментальных показателей: часто – увеличение уровня пролактина¹, увеличение массы тела; нечасто – удлинение интервала QT на ЭКГ, отклонения ЭКГ, увеличение уровня трансаминаз, уменьшение количества лейкоцитов в крови, повышение температуры тела, увеличение количества эозинофилов в крови, уменьшение уровня гемоглобина, увеличение уровня КФК, повышение концентрации холестерина; редко – понижение температуры тела, повышение концентрации триглицеридов.

¹– гиперпролактинемия в некоторых случаях может приводить к гинекомастии, нарушениям менструального цикла, аменорее и галакторее.

²– экстрапирамидные расстройства могут проявляться как: паркинсонизм (гиперсаливация, костно-мышечная скованность, слюнотечение, ригидность по типу "зубчатого колеса", брадикинезия, гипокинезия, маскоподобное лицо, напряженность мышц, акинезия, ригидность затылочных мышц, мышечная ригидность, паркинсоническая походка, нарушения глабеллярного рефлекса), акатизия (беспокойство, гиперкинезия и синдром "беспокойных" ног), тремор, дискинезия (подергивание мышц, хореоатетоз, атетоз и миоклонус), дистония.

Термин "дистония" включает дистонию, мышечные спазмы, гипертонию, кривошею, непроизвольные мышечные сокращения, мышечную контрактуру, блефароспазм, движения глазного яблока, паралич языка, лицевой спазм, ларингоспазм, миотония, опистотонус, орофарингеальный спазм, плеврототонус, спазм языка и тризм. Тремор включает тремор и паркинсонический тремор покоя. Также следует отметить, что существует более широкий ряд симптомов, которые не всегда имеют экстрапирамидное происхождение.

³– в плацебо-контролирумых исследованиях сахарный диабет наблюдался у 0.18% пациентов, принимавших рисперидон по сравнению с 0.11% пациентов в группе плацебо. Общая частота возникновения сахарного диабета по результатам всех клинических испытаний составила 0.43% всех пациентов, принимавших рисперидон.

Ниже дополнительно перечислены побочные действия, наблюдаемые в ходе клинических исследований пролонгированной инъекционной формы рисперидона – Рисполепт Конста , но не проявившиеся при применении пероральных лекарственных форм рисперидона. Данный список не включает в себя побочные действия, связанные с составом или инъекционным путем введения препарата.

Со стороны лабораторных показателей: уменьшение массы тела, увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы, увеличение печеночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения.

Со стороны нервной системы: парестезия, конвульсии.

Со стороны органа зрения: блефароспазм, окклюзия артерии сетчатки.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны ЖКТ: зубная боль, спазм языка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экзема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боли в ягодицах.

Инфекции: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции, гастроэнтерит, подкожный абсцесс.

Травмы и отравления: падение.

Сосудистые нарушения: артериальная гипертензия.

Общие нарушения и явления, обусловленные путем введения препарата: боли.

Психические нарушения: депрессия.

Класс-эффекты

Как и при применении других антипсихотических препаратов, очень редкие случаи увеличения зубца QT отмечались в постмаркетинговом периоде наблюдения. Другие класс-эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдаемые при применении антипсихотических препаратов, которые способствуют увеличению зубца QT, включают: желудочковую аритмию, желудочковую фибрилляцию, желудочковую тахикардию, внезапную смерть, остановку сердца и двунаправленную желудочковую тахикардию.

Венозная тромбоэмболия

Случаи венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию и случаи тромбоза глубоких вен, наблюдались при использовании антипсихотических препаратов (частота неизвестна).

Повышение массы тела

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с шизофренией повышение массы тела не менее 7% через 6-8 недель наблюдалось у 18% пациентов, принимающих препарат Рисполепт , и у 9% пациентов, принимающих плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с маниакальными эпизодами число случаев повышения массы тела на 7% и более после 3 недель лечения было сравнимо в группе, принимающей препарат Рисполепт (2.5%) и в группе, принимающей плацебо (2.4%), а в группе активного контроля было немного больше (3.5%).

У детей с расстройствами поведения в ходе долговременных клинических исследований масса тела увеличивалась в среднем на 7.3 кг после 12 мес терапии. Ожидаемое повышение массы тела у детей в возрасте 5-12 лет с нормальным развитием составляет 3-5 кг в год. С 12-16 лет величина повышения массы тела должна составлять 3-5 кг в год для девочек и около 5 кг в год для мальчиков.

Дополнительная информация об особых популяциях пациентов

Побочные действия, которые отмечались с большей частотой у пациентов пожилого возраста с деменцией и у детей, нежели чем у взрослых пациентов, описаны ниже.

Пожилые пациенты с деменцией: транзиторная ишемическая атака и инсульт наблюдались в ходе клинических исследований с частотой 1.4% и 1.5% соответственно у пожилых пациентов с деменцией. Кроме того, следующие побочные действия отмечались у пациентов пожилого возраста с деменцией с частотой ≥5% и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов: инфекции мочевыводящих путей, периферический отек, летаргия и кашель.

Дети: следующие побочные действия отмечались у детей (от 5 до 17 лет) с частотой ≥5% и с частотой, по крайней мере, в 2 раза превышающей таковую в других популяциях пациентов в ходе клинических исследований: сонливость/седативный эффект, усталость, головная боль, повышение аппетита, рвота, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, боль в области живота, головокружение, кашель, пирексия, тремор, диарея, энурез.

Механизм действия

Нинтеданиб - ингибитор тирозинкиназы, относящийся к классу малых молекул, блокирующий киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов 1-3 (VEGFR 1-3), рецепторов тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторов фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3). Кроме того, ингибируются Fms-подобная протеинтирозинкиназа (Flt-3), лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа (Lck), протоонкогенная протеинтирозинкиназа (Src) и киназы рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих киназ и блокирует каскады внутриклеточной передачи сигналов, которые, как было продемонстрировано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

В исследованиях in vitro на клетках человека было показано, что нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно связанные с инициацией фиброзного патогенеза, с высвобождением профибротических медиаторов из моноцитов периферической крови и с поляризацией макрофагов с образованием макрофагов, активированных по альтернативному пути. Было продемонстрировано, что нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферации и миграции фибробластов, трансформацию в активный фенотип миофибробласта и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных с использованием многочисленных моделей ИЛФ (идиопатический легочный фиброз), ИЗЛ-ССД (интерстициальные заболевания легких при системной склеродермии), ИЗЛ-РА (интерстициальные заболевания легких при ревматоидном артрите) и других видов фиброза органов было показано противовоспалительное и противофибротическое действие нинтеданиба в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также обладает активностью в отношении сосудов. Он уменьшал апоптоз эндотелиальных клеток микрососудов кожи и замедлял ремоделирование легочных сосудов путем уменьшения пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов, толщины стенки легочных сосудов и уменьшал процентную долю окклюзированных легочных сосудов.

Рисперидон – это селективный моноаминергический антагонист, обладает высоким аффинитетом к серотонинергическим 5-НТ₂ и дофаминергическим D₂-рецепторам. Рисперидон связывается также с α₁-адренергическими рецепторами и, несколько слабее, с Н₁-гистаминергическими и α₂-адренергическими рецепторами.

Рисперидон не обладает тропностью к холинергическим рецепторам. Рисперидон уменьшает продуктивную симптоматику шизофрении, вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические нейролептики. Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину, вероятно, уменьшает склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширяет терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении.

Фармакокинетика нинтеданиба может считаться линейной в отношении времени (т.е. данные, полученные при применении однократной дозы, могут экстраполироваться на данные, полученные в результате многократного применения). После многократного применения препарата накопление составляет 1.04 при оценке С_max и 1.38 при оценке AUC_t. Остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение одного года и более.

Всасывание

С_max нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2-4 ч после приема препарата во время еды (диапазон 0.5-8 ч). Абсолютная биодоступность при дозе 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4.69% (90% доверительный интервал (ДИ): 3.615-6.078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50-450 мг 1 раз/сут и 150-300 мг 2 раза/сут). C_ss в плазме крови достигаются, как максимум, в течение одной недели после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом препарата натощак (ДИ: 95.3-152.5%), а всасывание замедляется. Медиана времени достижения С_max в плазме крови при приеме натощак - 2 ч, после еды - 3.98 ч.

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой V_d - 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45%.

Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97.8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0.869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина-Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР-1В1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСТ-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Метаболизм

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы препарата. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрасферазами (UGT1А1, UGT1А7, UGT1А8 и UGT1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3А4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение

Общий клиренс из плазмы после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28.8%). Экскреция почками неизмененного нинтеданиба в течение 48 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 0.05% дозы (gCV 31.5%), а после в/в введения - примерно 1.4% (gCV 24.2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32.6%). После приема внутрь [¹⁴С]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93.4% дозы, gCV 2.61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0.649% дозы (gCV 26.3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T_1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).

Зависимость эффекта от экспозиции

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). В ходе исследования зависимости нежелательных явлений от фармакокинетики нинтеданиба была установлена тенденция к более частому повышению активности ферментов печени при большей экспозиции нинтеданиба. Подобной зависимости не отмечается для нарушений со стороны ЖКТ.

Для клинических конечных точек анализ взаимосвязи фармакокинетики с эффективностью не проводился. С помощью метода логистической регрессии установлена статистически значимая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба и влиянием на изменения, обнаруживаемые методом динамической контрастной МРТ.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом ИЗЛ-ССД. Анализ зависимости "экспозиция-ответ" показал наличие взаимосвязи типа Е_max между воздействием в диапазоне, наблюдавшемся в ряде исследований фазы II и III, и ежегодным уровнем снижения форсированной жизненной емкости легких; ЕС₅₀ составляла около 3-5 нг/мл (относительная стандартная ошибка: 54-67%). Для сравнения, медиана наблюдаемых минимальных концентраций нинтеданиба при применении препарата Варгатеф в дозе 150 мг 2 раза/сут составляла примерно 10 нг/мл.

В отношении безопасности возможно имеется слабая взаимосвязь между экспозицией нинтеданиба в плазме крови и повышением активности АЛТ и/или ACT. Фактически применяемая доза может быть более существенным прогностическим фактором риска развития диареи любой интенсивности, даже если экспозицию в плазме крови нельзя исключить в качестве определяющего фактора риска.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом, ИЗЛ-ССД и НМРЛ. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа и описательных исследований, на воздействие нинтеданиба не влиял пол (с учетом массы тела), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести (рассчитанная по КК), метастазы в печени, общее состояние больного (оценка по опроснику Восточной Объединенной Онкологической Группы, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние возраста, массы тела и расовой принадлежности на воздействие нинтеданиба. В связи с тем, что наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность воздействия, эти влияния не считались клинически значимыми. Тем не менее, рекомендуется тщательное мониторирование пациентов, у которых выявляется несколько факторов риска, представленных ниже.

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов (5-й процентиль) значение AUC_t,ss (в равновесном состоянии на период дозирования) было ниже на 16%, а у 76-летних пациентов (95-й процентиль) выше на 13% по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 года. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29-85 лет; возраст более 75 лет отмечался примерно у 5% популяции пациентов.

Аналогичные исследования у детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC_t,ss увеличивалась на 25%, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) уменьшалась на 19% по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71.5 кг.

Раса

Средняя популяционная экспозиция нинтеданиба на 33-50% выше у пациентов-китайцев, тайваньцев и индийцев, на 16% выше у пациентов японского происхождения, а у пациентов-корейцев - на 16-22% ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные в отношении пациентов негроидной расы являются очень ограниченными, диапазон этих данных сходен с пациентами европеоидной расы.

Нарушения функции печени

В исследовании I фазы при изучении однократного введения препарата значения С_max и AUC были в 2.2 раза выше у добровольцев с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью; 90% ДИ 1.3-3.7 для С_max и 1.2-3.8 для AUC соответственно), чем у здоровых добровольцев.

У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) значение С_max (90% ДИ 4.4-13.2) было в 7.6 раза выше и в 8.7 раза выше значение AUC (90% ДИ 5.7-13.1) соответственно, в сравнении со здоровыми добровольцами. В исследовании не принимали участия пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Всасывание

Рисперидон после перорального приема полностью абсорбируется, достигая максимальных концентраций в плазме через 1-2 часа. Абсолютная биодоступность рисперидона после приема внутрь составляет 70%. Относительная биодоступность после приема внутрь рисперидона в форме таблеток составляет 94% при сравнении с рисперидоном в форме раствора. Пища не оказывает влияния на абсорбцию препарата, поэтому рисперидон можно назначать независимо от приема пищи. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. Равновесная концентрация 9-гидроксирисперидона достигается в течение 4-5 дней.

Распределение

Рисперидон быстро распределяется в организме. V_d составляет 1-2 л/кг. В плазме рисперидон связывается с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Рисперидон на 90% связывается белками плазмы, 9-гидроксирисперидон – на 77%.

Метаболизм и выведение

Рисперидон метаболизируется изоферментом CYP 2D6 до 9-гидроксирисперидона, который обладает аналогичным рисперидону фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон составляют активную антипсихотическую фракцию. Изофермент CYP 2D6 подвержен генетическому полиморфизму. У пациентов с интенсивным метаболизмом по изоферменту CYP 2D6 рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, в то время как у пациентов со слабым метаболизмом данная трансформация происходит гораздо медленнее. Хотя пациенты с интенсивным метаболизмом имеют более низкую концентрацию рисперидона и более высокую концентрацию 9-гидроксирисперидона, чем пациенты со слабым метаболизмом, суммарная фармакокинетикарисперидона и 9-гидроксирисперидона (активная антипсихотическая фракция) после приема одной или нескольких доз схожа у пациентов с интенсивным и со слабым метаболизмом CYP 2D6.

Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях, в целом, не ингибирует метаболизм лекарственных препаратов, подвергающихся биотрансформации изоферментами системы P450, включая CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 и CYP 3A5. Через неделю после начала приема препарата 70% дозы выводится с мочой, 14% – с калом. В моче рисперидон совместно с 9-гидроксирисперидоном составляют 35-45% дозы. Остальное количество составляют неактивные метаболиты.

После перорального приема у больных с психозом рисперидон выводится из организма с периодом полувыведения (T_1/2) около 3 часов. T_1/2 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 часа.

Линейность

Концентрация рисперидона в плазме прямо пропорциональна принимаемой дозе в терапевтическом диапазоне доз.

Пожилые пациенты и пациенты с печеночной и почечной недостаточностью

После однократного приема рисперидона у пожилых пациентов концентрации активной антипсихотической фракции в плазме были в среднем на 43% больше, период полувыведения длился на 38 % дольше, а клиренс уменьшался на 30%. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось повышение плазменной концентрации и понижение клиренса активной антипсихотической фракции в среднем на 60 %. У пациентов с печеночной недостаточностью концентрации рисперидона в плазме не изменялись, однако средняя концентрация свободной фракции рисперидона увеличивалась на 35%.

Дети

Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей сопоставима с таковой у взрослых пациентов.

Влияние пола, расы и курения

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил очевидного влияния пола, расы или курения на фармакокинетику рисперидона и активной фармакокинетической фракции.

Беременность

Специальных исследований по применению препарата Варгатеф при беременности у человека не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, препарат не следует применять при беременности. Перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность, а также во время терапии по мере необходимости.

Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом Варгатеф . Если во время терапии развивается беременность, необходимо прекратить лечение препаратом Варгатеф и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата.

Применение нинтеданиба может быть вредно для плода. Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Варгатеф , следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения препаратом Варгатеф и использовать высокоэффективные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев после приема последней дозы. В данный момент неизвестно, может ли нинтеданиб снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо использовать и барьерные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов с грудным молоком не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0.5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом Варгатеф кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было выявлено признаков нарушений фертильности у самцов. В исследованиях субхронической и хронической токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при применении максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было.

За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.

Беременность

Полноценных исследований по применению рисперидона у беременных женщин не проводилось. По данным наблюдений в постмаркетинговом периоде, при применении рисперидона во время последнего триместра беременности, у новорожденного возникли обратимые экстрапирамидные симптомы, поэтому новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением. В исследованиях на животных рисперидон не обладал тератогенным действием, однако наблюдались другие виды токсического действия на репродуктивную систему. Потенциальный риск для людей неизвестен. Рисполепт можно использовать во время беременности только если ожидаемая польза применения препарата для беременной женщины перевешивает потенциальный риск для плода. При необходимости прекращения приема препарата во время беременности, следует проводить отмену препарата постепенно.

Лактация

В исследованиях у животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон проникали в грудное молоко. Было также продемонстрировано, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон в небольших количествах проникают в грудное молоко у людей. Данных по побочным действиям у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отсутствуют. Поэтому вопрос о грудном вскармливания должен решаться с учетом возможного риска для ребенка.

Применение у детей в возрасте до 5 лет не рекомендуется ввиду отсутствия данных.

Для пациентов пожилого возраста начальная доза - по 0.5 мг 2 раза/сут. Дозу можно индивидуально увеличивать на 0.5 мг 2 раза/сут до 1-2 мг 2 раза/сут. Необходимо соблюдать осторожность в связи с ограниченным опытом применения препарата у пожилых пациентов.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста с цереброваскулярной деменцией.

Желудочно-кишечные расстройства

Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные лекарственные средства, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Тошнота и рвота. В случае сохранения тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии.

Диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию с нарушением или без нарушения водно-электролитного баланса, что может приводить к нарушениям функции почек. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса.

Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, необходимо проведение контролировать концентрации электролитов в крови.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии НМРЛ препаратом Варгатеф , в частности при комбинации с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих терапию нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность препарата не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени. Поэтому у таких пациентов применение препарата Варгатеф не рекомендуется.

НМРЛ. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью).

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о тяжелых формах лекарственного поражения печени с летальным исходом.

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф .

Перед началом комбинированного лечения препаратом Варгатеф и доцетакселом следует определять активность трансаминаз, ЩФ и содержание билирубина. Эти показатели следует контролировать в зависимости от клинических показаний или периодически во время лечения, например, в фазе комбинации с доцетакселом в начале каждого цикла терапии и ежемесячно, если прием препарата Варгатеф продолжается в виде монотерапии после прекращения терапии доцетакселом.

Если выявляется соответствующее повышение активности ферментов печени, может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии препаратом Варгатеф (см. раздел "Режим дозирования"/таблица 2). Следует проводить поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени и принятие соответствующих мер при необходимости.

В случае повышения активности ферментов печени (ACT/АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и повышением активности ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН, терапию препаратом Варгатеф следует прервать. Если не будет установлена альтернативная причина изменений этих лабораторных показателей, Варгатеф следует окончательно отменить.

Для пациентов женского пола и азиатского происхождения характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, а также было обратно пропорционально массе тела, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Пациенты с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) должны получать сниженную дозу препарата Варгатеф .

При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о несерьезных и серьезных случаях лекарственного поражения печени, включая тяжелые формы лекарственного поражения печени с летальным исходом.

Большая часть нарушений со стороны печени наблюдаются в течение первых 3 месяцев терапии. Таким образом, рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Варгатеф регулярно в течение первых 3 месяцев терапии, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям.

Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ) и билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.

В случае повышения активности трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 3 раза выше ВГН рекомендовано уменьшить дозу или прервать терапию препаратом Варгатеф и наблюдать за состоянием пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, доза препарата Варгатеф может быть вновь повышена до полной (150 мг 2 раза/сут) или лечение может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг 2 раза/сут), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы. Если повышение каких-либо показателей функции печени сопровождается клиническими признаками или симптомами повреждения печени, например, желтухой, лечение препаратом следует окончательно прекратить. Следует провести поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени.

Для пациентов с низкой массой тела (<65 кг), лиц азиатского происхождения и пациентов женского пола характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.

У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.

Риск развития кровотечений

Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь Виллебранда) не имеется.

НМРЛ. Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2.5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата Варгатеф у таких пациентов не рекомендуется.

• метастазы в головной мозг

Увеличение частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 недель до начала лечения препаратом Варгатеф ) не наблюдалось. Однако таких пациентов следует тщательно наблюдать в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата Варгатеф у них не рекомендуется.

• терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличение частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата Варгатеф у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом Варгатеф развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием препарата Варгатеф , при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение препаратом Варгатеф следует назначать только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая ИБС. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

НМРЛ. У пациентов, получающих Варгатеф , отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в т.ч. тромбоза глубоких вен. Пациентов следует тщательно наблюдать в отношении тромбоэмболических нарушений. У пациентов с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями Варгатеф необходимо отменить.

ИЛФ, другие хронические фиброзирующие ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом и ИЗЛ-ССД. В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия препарата Варгатеф указывает на возможность повышения риска перфораций ЖКТ. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях перфорации ЖКТ, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам, или перенесших перфорацию полого органа в недавнем анамнезе, а также пациентов с ИЛФ, имеющих в анамнезе пептическую язву, дивертикулез или получающих сопутствующую терапию ГКС или НПВП. В связи с этим Варгатеф можно применять только, как минимум, через 4 недели после обширных хирургических вмешательств (включая абдоминальные). В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапию препаратом Варгатеф следует прекратить.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В клинических исследованиях увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение следует начинать или возобновлять (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Особые группы пациентов

В исследовании LUME-Lung 1 у пациентов с массой тела менее 50 кг, принимавших нинтеданиб в сочетании с доцетакселом, наблюдалась более высокая частота развития серьезных нежелательных явлений, чем у пациентов с массой тела ≥50 кг, хотя число пациентов с массой тела менее 50 кг было небольшим. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с массой тела менее 50 кг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Во время применения препарата Варгатеф пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Повышенная смертность у пациентов пожилого возраста с деменцией

У пожилых пациентов с деменцией при лечении атипичными антипсихотическими средствами наблюдается повышенная смертность по сравнению с плацебо в исследованиях атипичных антипсихотических средств, включая рисперидон. При применении рисперидона для данной популяции частота смертельных случаев составила 4.0% для пациентов, принимающих рисперидон, по сравнению с 3.1% для плацебо. Средний возраст умерших пациентов составляет 86 лет (диапазон 67-100 лет). Данные, собранные в результате двух обширных наблюдательных исследований, показывают, что пациенты пожилого возраста с деменцией, проходящие лечение типичными антипсихотическими препаратами, также имеют немного повышенный риск смерти по сравнению с пациентами, не проходящими лечение. В настоящий момент собрано недостаточно данных для точной оценки данного риска. Неизвестна и причина повышения данного риска. Также не определена степень, в которой повышение смертности может быть применимо к антипсихотическим препаратам, а не к особенностям данной группы пациентов.

Совместное применение с фуросемидом

У пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалась повышенная смертность при одновременном применении фуросемида и рисперидона перорально (7.3%, средний возраст 89 лет, диапазон 75-97 лет) по сравнению с группой, принимавшей только рисперидон (3.1%, средний возраст 84 года, диапазон 70-96 лет) и группой, принимавшей только фуросемид (4.1%, средний возраст 80 лет, диапазон 67-90 лет). Повышение смертности пациентов, принимающих рисперидон совместно с фуросемидом, наблюдалось в ходе 2 из 4 клинических исследований. Совместное применение рисперидона с другими диуретиками (в основном с тиазидными диуретиками в малых дозах) не сопровождалось повышением смертности.

Не установлено патофизиологических механизмов, объясняющих данное наблюдение. Тем не менее, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата в таких случаях. Перед назначением необходимо тщательно оценивать соотношение риск/польза. Не обнаружено увеличения смертности у пациентов, одновременно принимающих другие диуретики вместе с рисперидоном. Независимо от лечения, дегидратация является общим фактором риска смертности и должна тщательно контролироваться у пациентов пожилого возраста с деменцией.

У пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалось увеличение побочных эффектов со стороны цереброваскулярной системы (острые и преходящие нарушения мозгового кровообращения), в т.ч. смертельные случаи у пациентов (средний возраст 85 лет, диапазон 73-97 лет) при применении рисперидона по сравнению с плацебо.

Кардиоваскулярные эффекты

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией, принимающих некоторые атипичные антипсихотические препараты, наблюдалось повышение риска цереброваскулярных побочных эффектов примерно в 3 раза. Объединенные данные 6 плацебо-контролируемых исследований, включавших в основном пациентов пожилого возраста с деменцией (возраст более 65 лет) демонстрируют, что цереброваскулярные побочные эффекты (серьезные и несерьезные) возникали у 3.3% (33/1009) пациентов, принимавших рисперидон, и у 1.2% (8/712) пациентов, принимавших плацебо. Соотношение рисков составляло 2.96 (1.34, 7.50) при доверительном интервале 95%. Механизм повышения риска неизвестен. Увеличение риска не исключается и для других антипсихотических препаратов, а также для других популяций пациентов. Рисполепт должен применяться с осторожностью у пациентов с факторами риска возникновения инсульта.

Риск возникновения цереброваскулярных побочных эффектов гораздо выше у пациентов со смешанной или сосудистой деменцией, по сравнению с пациентами с альцгеймеровской деменцией. Поэтому пациенты с деменцией любого типа, кроме альцгеймеровской, не должны принимать рисперидон.

Врачам следует оценивать соотношение риск/польза применения препарата Рисполепт у пациентов пожилого возраста с деменцией, принимая во внимание предвестники риска инсульта индивидуально у каждого пациента. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть предупреждены о том, что необходимо немедленно сообщать о признаках и симптомах кардиоваскулярных событий: таких как внезапная слабость или неподвижность/нечувствительность в области лица, ног, рук, а также затруднения речи и проблемы со зрением. При этом должны рассматриваться все возможные варианты лечения, включая прекращение приема рисперидона.

Рисполепт может использоваться только для кратковременного лечения непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, средней и тяжелой степени, в качестве дополнения к нефармакологическим методам коррекции, в случае их неэффективности или ограниченной эффективности, и когда есть риск причинения вреда пациентом самому себе или другим лицам.

Необходимо постоянно оценивать состояние пациентов и необходимость продолжения терапии рисперидоном.

Ортостатическая гипотензия

Рисперидон обладает альфа-блокирующей активностью, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию, особенно в период начального подбора дозы. Клинически значимая гипотензия наблюдалось в постмаркетинговом периоде при совместном применении с антигипертензивными препаратами. Рисполепт необходимо применять с осторожностью у пациентов с известными кардиоваскулярными заболеваниями (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы, дегидратация гиповолемия или цереброваскулярное заболевание). Также необходима соответствующая коррекция дозы. Рекомендуется оценить возможность снижения дозы в случае возникновения гипотензии.

Поздняя дискинезия и экстрапирамидные расстройства

Препараты, обладающие свойствами антагонистов допаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, следует рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая Рисполепт .

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Антипсихотические препараты, включая рисперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций КФК. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая Рисполепт .

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви

Назначение антипсихотических препаратов, включая Рисполепт , пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви должно проводиться с осторожностью, т.к. у обеих групп пациентов повышен риск развития нейролептического злокачественного синдрома и увеличена чувствительность к антипсихотическим препаратам (включая притупление болевой чувствительности, спутанность сознания, постуральную нестабильность с частыми падениями и экстрапирамидные симптомы). При приеме рисперидона возможно ухудшение течения болезни Паркинсона.

Гипергликемия и сахарный диабет

При лечении препаратом Рисполепт наблюдались гипергликемия, сахарный диабет и обострение уже имеющегося сахарного диабета. Вероятно, что предшествующее лечению увеличение массы тела также является предрасполагающим к этому фактором. Очень редко может наблюдаться кетоацидоз и редко – диабетическая кома. У всех пациентов необходимо проводить клинический контроль на наличие симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). У пациентов с сахарным диабетом должно проводиться регулярное наблюдение на предмет ухудшения контроля уровня глюкозы.

Увеличение массы тела

При лечении препаратом Рисполепт наблюдалось значительное увеличение массы тела. Необходимо проводить контроль массы тела пациентов.

Гиперпролактинемия

На основании результатов исследований на культурах тканей сделано предположение, что рост опухолевых клеток груди может стимулироваться пролактином. Несмотря на то, что в клинических и эпидемиологических исследованиях не выявлено четкой связи гиперпролактинемии с приемом антипсихотических препаратов, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона пациентам с отягощенным анамнезом. Препарат Рисполепт должен применяться с осторожностью у пациентов с существующей гиперпролактинемией и у пациентов с возможными пролактин-зависимыми опухолями.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT очень редко наблюдалось в постмаркетинговом периоде наблюдения. Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт пациентам с известными кардиоваскулярными заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией, нарушениями электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), т.к. это может увеличить риск аритмогенного эффекта; и при совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Судороги

Рисполепт следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с другими медицинскими состояниями, при которых может снижаться судорожный порог.

Приапизм

Приапизм может возникать при приеме рисперидона из-за альфа-адреноблокирующих эффектов.

Регуляция температуры тела

Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Рисполепт пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, обезвоживание организма, воздействие высоких внешних температур или одновременное использование препаратов с антихолинергической активностью.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотических препаратов были отмечены случаи венозной тромбоэмболии. Поскольку пациенты, принимающие антипсихотические препараты, часто имеют риск развития венозной тромбоэмболии, все возможные факторы риска должны выявляться до начала и во время лечения препаратом Рисполепт , и должны быть приняты предупреждающие меры.

Вспомогательные вещества

Препарат Рисполепт , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует назначать препарат Рисполепт , таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки 2 мг содержат краситель солнечный закат желтый (E110), который может вызвать аллергические реакции.

Использование в педиатрии

Перед назначением препарата Рисполепт детям или подросткам с умственной отсталостью необходимо провести тщательную оценку их состояния на предмет наличия физических или социальных причин агрессивного поведения, таких как боль или неадекватные требования социальной среды.

Седативный эффект рисперидона должен тщательно отслеживаться в данной популяции из-за возможного влияния на способность к обучению. Изменение времени приема рисперидона может улучшить контроль влияния седации на внимание подростков и детей.

Применение рисперидона было связано со средним увеличением массы тела и индекса массы тела. Изменения роста в ходе долговременных исследований находились в рамках ожидаемых возрастных норм. Влияние долговременного приема рисперидона на половое развитие и рост полностью не изучено.

В связи с возможным влиянием продолжительной гиперпролактинемии на рост и половое развитие у детей и подростков, должна проводиться регулярная клиническая оценка гормонального статуса, в т.ч. измерение роста, веса, наблюдение за половым развитием, менструальным циклом и другими возможными пролактин-зависимыми эффектами.

Во время лечения рисперидоном должна проводиться регулярная проверка наличия экстрапирамидных симптомов и других расстройств движения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Рисполепт может в небольшой или умеренной степени оказывать воздействие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует рекомендовать отказаться от вождения автомобиля и от работы с механизмами до выяснения их индивидуальной чувствительности к препарату.

Индукторы/ингибиторы P-gp

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC, в 1.61 раза, а судя по величине С_max, в 1.83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC, на 50.3%, а судя по величине С_max, на 60.3% (по сравнению с применением только нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом Варгатеф могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба следует тщательно контролировать.

Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты CYP

Изоферменты CYP принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанного на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременное применение с пирфенидоном

Было проведено изучение совместного применения нинтеданиба и пирфенидона у пациентов с ИЛФ в рамках специального фармакокинетического исследования. Пациенты первой группы получали однократную дозу нинтеданиба 150 мг до начала постепенного повышения дозы пирфенидона до максимальной (по 801 мг 3 раза/сут), и еще одну дозу нинтеданиба 150 мг по достижении равновесного состояния (в последний день). Пациенты второй группы получали пирфенидон в постоянной дозе 801 мг 3 раза/сут. У них была проведена оценка фармакокинетического профиля до начала совместной терапии и через 7 дней совместного приема нинтеданиба в дозе 150 мг 2 раза/сут. В первой группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 93% (57-151%) и 96% (70-131%) для показателей С_max и AUC_0-tz нинтеданиба соответственно (n=12). Во второй группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 97% (86-110%) и 95% (86-106%) для показателей C_max^ss и AUC_t,ss пирфенидона соответственно (n=12). На основании полученных результатов можно сделать вывод об отсутствии признаков значимого фармакокинетического взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при совместном применении.

Одновременное применение с другими препаратами

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м²) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих препаратов.

Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Одновременный прием с пищей

Варгатеф рекомендуется принимать одновременно с пищей (см. раздел "Фармакокинетика").

Как и в случае с прочими антипсихотическими препаратами, следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Рисполепт с препаратами, увеличивающими интервал QT, например, с антиаритмическими средствами Iа класса (хинидин, дизопирамид, прокаинамид и др.), III класса (амиодарон, соталол и др.), трициклическими антидепрессантами (амитриптилин и др.), тетрациклическими антидепрессантами (мапротилин и др.), некоторыми антигистаминными препаратами, прочими антипсихотическими средствами, некоторыми противомалярийными препаратами (хинин, мефлохин и др.), препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия), брадикардию или ингибируют печеночный метаболизм рисперидона. Данный перечень не является исчерпывающим.

Влияние препарата Рисполепт на другие лекарственные препараты

Рисполепт следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами и веществами центрального действия, особенно с этанолом, опиатами, антигистаминными препаратами и бензодиазепинами из-за повышенного риска седативного эффекта.

Рисполепт может снижать эффективность леводопы и других агонистов допамина. В случае если необходим прием данной комбинации, особенно в терминальной стадии болезни Паркинсона, следует назначать наименьшую эффективную дозу каждого из препаратов.

При применении рисперидона совместно с антигипертензивными препаратами в постмаркетинговом периоде наблюдалась клинически значимая артериальная гипотензия.

Рисперидон не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику лития, вальпроата, дигоксина или топирамата.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Рисполепт

При использовании карбамазепина отмечалось снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме. Аналогичные эффекты могут наблюдаться при использовании других индукторов печеночных ферментов и P-гликопротеина (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал). При назначении и после отмены карбамазепина или других индукторов печеночных ферментов и P-гликопротеина следует скорректировать дозу препарата Рисполепт .

Флуоксетин и пароксетин, являющиеся ингибиторами изофермента CYP 2D6, увеличивают концентрацию рисперидона в плазме, в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции. Предполагается, что другие ингибиторы изофермента CYP2D6 (например, хинидин) влияют на концентрацию рисперидона таким же образом. При назначении и после отмены флуоксетина или пароксетина следует скорректировать дозу препарата Рисполепт .

Верапамил, являющийся ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, увеличивает концентрацию рисперидона в плазме.

Галантамин и донепезил не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику рисперидона и его активных антипсихотических фракций.

Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы могут повышать концентрации рисперидона в плазме, однако это не влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Циметидин и ранитидин увеличивают биодоступность рисперидона, но в минимальной степени влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции.

Эритромицин, ингибитор изофермента CYP3A4, не влияет на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.

Совместное применение психостимуляторов (например, метилфенидата) и препарата Рисполепт у детей не изменяет фармакокинетические параметры и эффективность рисперидона.

Не рекомендуется применять рисперидон совместно с палиперидоном ввиду того, что палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и применение такой комбинации может привести к увеличению концентрации активной антипсихотической фракции.

Симптомы: в клинических исследованиях нинтеданиб изучался в максимальной однократной дозе 450 мг 1 раз/сут. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение 8 дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза/сут на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение: специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить Варгатеф и проводить симптоматическую терапию.

Симптомы: в целом, наблюдаемые симптомы передозировки представляли собой уже известные фармакологические эффекты рисперидона в усиленной форме: сонливость, седация, тахикардия, артериальная гипотензия, экстрапирамидные симптомы. Наблюдалось удлинение интервала QT и судороги. Двунаправленная желудочковая тахикардия отмечалась в совместном приеме повышенной дозы рисперидона и пароксетина.

В случае острой передозировки должна быть рассмотрена возможность передозировки от приема нескольких препаратов.

Лечение: следует добиться и поддерживать свободную проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватного снабжения кислородом и вентиляции. Промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и прием активированного угля вместе со слабительным следует проводить только в том случае, если препарат был принят не более одного часа назад. Следует немедленно начать мониторирование ЭКГ для выявления возможных аритмий.

Специфичного антидота не существует, должна проводиться соответствующая симптоматическая терапия. Артериальную гипотонию и сосудистый коллапс следует устранять внутривенными инфузиями жидкости и/или симпатомиметическими препаратами. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты. Постоянное медицинское наблюдение и мониторирование следует продолжать до исчезновения симптомов интоксикации.