Варденафил Канон и Фтизоэтам

• лечение туберкулеза, вызванного чувствительными микобактериями к изониазиду и этамбутолу (все формы и локализации).

В начале лечения рекомендуемая доза составляет 10 мг. Принимают внутрь при необходимости приблизительно за 25-60 мин до сексуального контакта. Наряду с этим варденафил можно принимать также в любое время в период от 4-5 ч до 25 мин перед сексуальной активностью. Максимальная рекомендуемая частота приема - 1 раз/сут.

Варденафил можно принимать независимо от приема пищи. Для достижения эффективности лечения необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции.

В зависимости от эффективности и переносимости лечения дозу можно увеличить до 20 мг или уменьшить до 5 мг/сут.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста изменения режима дозирования не требуется.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени отмечается снижение клиренса варденафила, поэтому начальная доза составляет 5 мг/сут. В дальнейшем в зависимости от эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг и затем до 20 мг.

Препарат Фтизоэтам применяется внутрь, после еды, 1 раз/сут. Дозирование Фтизоэтама проводится по изониазиду из расчета 5-10 мг/кг массы больного.

Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3-4 мес), в последующее время - через день. Общая курсовая доза Фтизоэтама для каждого больного индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Фтизоэтам противопоказан:

• детям до 12 лет;
• пациентам с гиперчувствительностью к изониазиду и этамбутолу;
• при эпилепсии и других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• тяжелой коронарной недостаточности;
• циррозе печени;
• острых гепатитах;
• микседеме;
• при неврите зрительного нерва;
• катаракте;
• диабетической ретинопатии;
• бронхиальной астме;
• псориазе;
• гиперурикемия;
• острой подагре;
• язвенной болезни желудка;
• беременности;
• лактации.

С осторожностью назначать препарат лицам с хронической почечной недостаточностью.

Фтизоэтам может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, а также у пациентов с гипотрофией.

Со стороны нервной системы: возможны головная боль, головокружение; редко - повышение мышечного тонуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможно покраснение лица; редко - повышение АД, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: возможны - диспепсия, тошнота.

Со стороны дыхательной системы: возможна заложенность носа.

Дерматологические реакции: редко - фоточувствительность.

Со стороны половой системы: редко - приапизм.

Изониазид

Со стороны гепато-билиарной системы: может отмечаться нарушение функции печени, особенно у пациентов с гипотрофией или предшествующими заболеваниями печени, а также у лиц пожилого возраста.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, редко - раздражительность, эйфория, бессонница, психозы. Иногда возможно развитие периферической невропатии, особенно у пожилых пациентов, беременных женщин, пациентов с гипотрофией, больных сахарным диабетом, а также у пациентов с хроническими заболеваниями печени, в том числе, алкогольной этиологии. Для профилактики периферической нейропатии рекомендуется принимать пиридоксин. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия.

Этамбутол

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, помутнение сознания, дезориентация, галлюцинации, парез, периферический неврит (покалывание в конечностях, онемение, зуд).

Со стороны органов чувств: неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, цветовая слепота, скотома).

Аллергические реакции: дерматит, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия.

Средство для лечения эректильной дисфункции, ингибитор ФДЭ5.

Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и расположенных в нем артериол. Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний пещеристых тел выделяется оксид азота (NO), активирующий фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В результате происходит расслабление гладких мышц пещеристых тел, что способствует увеличению притока крови в половой член.

Варденафил блокирует ФДЭ5, под воздействием которой происходит расщепление цГМФ, в результате этого действие эндогенного NO в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции усиливается, что обусловливает способность варденафила усиливать естественную реакцию на сексуальную стимуляцию.

Клинический эффект реализуется еще до достижения C_max. После приема внутрь в дозах 20 мг и 10 мг начало действия - через 10 мин, что обеспечивает эрекцию, достаточную для пенетрации и успешного завершения полового акта у 34% и 40% пациентов с легкой и умеренной степенью эректильной дисфункции, соответственно. Через 25 мин эффект наступает соответственно у 53% и 50% пациентов, что совпадает по времени с началом появления активного вещества в крови и быстрым нарастанием его концентрации. Продолжительность действия - 8-12 ч.

Изониазид является специфическим противотуберкулезным препаратом, который обладает выраженным бактерицидным действием, главным образом, по отношению к быстро пролиферирующим популяциям микобактерий туберкулеза. Изониазид подавляет синтез миколевой кислоты, которая необходима для образования клеточной стенки микобактерий.

Этамбутол - это синтетический препарат, который оказывает бактериостатический эффект, нарушая синтез РНК в микобактериях. Он обладает активностью только по отношению к быстро пролиферирующим популяциям микобактерий. Помимо этого, этамбутол предупреждает возникновение штаммов, резистентных к изониазиду и рифампицину.

После приема внутрь варденафил быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается, как правило, в среднем через 60 мин (от 30 до 120 мин). Абсолютная биодоступность составляет около 15%. При приеме варденафила одновременно с пищей, содержащей большое количество жира, скорость абсорбции уменьшается: время достижения C_max в плазме (T_max) увеличивается до 60 мин, C_max в среднем снижается на 20% без существенного изменения AUC. При приеме с обычной пищей, содержащей не более 30% жиров, фармакокинетические параметры варденафила (C_max, T_max, AUC) не изменяются.

Варденафил и его основной метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (до 95%), причем это свойство является обратимым и не зависит от общей концентрации препарата.

Через 90 мин после приема варденафила внутрь в сперме здоровых мужчин обнаруживается не более 0.00012% полученной дозы.

Варденафил метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4, а также CYP3A5 и CYP2C9.

Средний T_1/2 варденафила составляет 4-5 ч, а основного метаболита - около 4 ч. Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч, конечный T_1/2 - около 4-5 ч. После приема внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно через кишечник (91-95% дозы), в меньшей степени - почками (2-6% дозы).

У пациентов с незначительными (КК 80-50 мл/мин), умеренными (КК 50-30 мл/мин) и выраженными (КК<30 мл/мин) нарушениями функции почек фармакокинетические параметры варденафила были сопоставимы с показателями у здоровых испытуемых. Не отмечено достоверной корреляции между КК и концентрацией варденафила в плазме (AUC и C_max).

У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения функции печени. По сравнению со здоровыми мужчинами, у пациентов с незначительными нарушениями функции печени, возможно увеличение AUC и C_max в 1.2 раза, а при умеренных нарушениях функции печени - в 2.6 раза.

Изониазид быстро всасывается после приема внутрь, однако при одновременном приеме препарата с пищей его абсорбция и биодоступность снижаются. После однократного приема внутрь 300 мг изониазида C_max в плазме отмечаются через 1-2 ч.

Связь с белками плазмы - до 10 %. Изониазид хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая кости и спинномозговую жидкость. Изониазид ацетилируется и гидролизуется в печени. Ацетилирование - это основной путь метаболизма изониазида. Скорость ацетилирования зависит от индивидуальных особенностей пациента. Т_1/2 составляет 0.5-1.6 ч ("быстрые ацетиляторы") или 2-5 ч ("медленные ацетиляторы"). При нарушении функции печени Т_1/2 изониазида удлиняется. Метаболиты изониазида не обладают антимикробной активностью.

В течение 24 ч с мочой выводится 75-95% от введенной дозы в виде метаболитов (N-ацетилизониазид и др.). Часть изониазида выводится с мочой в неизмененном виде: до 12% при быстром ацетилировании и до 27% при медленном ацетилировании. При выраженной почечной недостаточности у пациентов с медленным ацетилированием возможна кумуляция препарата.

Этамбутол: биодоступность после приема внутрь составляет 75-80%. После однократного приема внутрь этамбутола в дозе 25 мг/кг массы тела максимальные плазменные концентрации отмечаются через 2-4 ч.

Этамбутол хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, кроме спинномозговой жидкости. При туберкулезном менингите 10-50% препарата проникает через мягкую мозговую оболочку.

Связь с белками плазмы крови составляет 20-30%. Т_1/2 составляет 3-4 ч, при почечной недостаточности - увеличивается до 8 ч. Этамбутол подвергается биотрансформации в печени; до 15% препарата превращается в неактивные метаболиты. Этамбутол выводится из организма через почки (до 80%) и желудочно-кишечный тракт (до 20%).

В период беременности Фтизоэтам назначают только по строгим показаниям. Изониазид и этамбутол выделяются с грудным молоком. Женщинам, принимающим Фтизоэтам, нельзя кормить ребенка грудью.

С осторожностью применять у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Безопасность варденафила не изучена и применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени; при заболеваниях почек в терминальной стадии, требующих проведения гемодиализа; при артериальной гипотензии (систолическое давление в покое менее 90 мм рт.ст.); недавно перенесенном инсульте или инфаркте миокарда (в пределах последних 6 месяцев); нестабильной стенокардии; при наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки (например, при пигментном ретините).

Поскольку варденафил не применяли у пациентов со склонностью к кровотечениям и у больных с обострением язвенной болезни, назначение препарата в этих случаях возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы терапии.

В исследованиях у человека при одновременном применении варденафила в качестве монотерапии не наблюдалось изменения времени кровотечения.

В связи с тем, что сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением варденафила по поводу эректильной дисфункции необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.

Варденафил не предназначен для применения у детей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Перед применением у пациентов, деятельность которых связана с управлением транспортными средствами и работой с механизмами, необходимо выяснить их индивидуальную реакцию на варденафил.

Во время лечения препаратом пациенты должны воздерживаться от употребления алкоголя.

Для профилактики и лечения периферической невропатии, которая может развиваться на фоне терапии изониазидом, рекомендуется дополнительное назначение пиридоксина (витамина В₆).

В ряде случаев, особенно у пациентов с приступами подагры в анамнезе, рекомендуется периодически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

Этамбутол может оказывать отрицательное влияние на зрение. Зрение обычно нормализуется после своевременной отмены этамбутола. В редких случаях нормализация зрения может происходить в течение года и более. Необходимо проверять остроту зрения каждого глаза по отдельности и обоих глаз вместе; остроту зрения проверяют до начала лечения и периодически в процессе лечения. При любом изменении остроты зрения пациентам следует сразу же обращаться к врачу. Если выявлено снижение остроты зрения, этамбутол отменяют.

У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы этамбутола.

Рекомендуется контролировать уровни АЛТ и ACT в плазме и ежемесячно оценивать функцию печени. Изониазид следует отменять только в тех случаях, если уровни трансаминаз более чем в 3 раза превышают верхнюю границу нормы, поскольку нередко отмечается бессимптомное преходящее повышение уровня печеночных ферментов, которое не требует прекращения приема препарата. При развитии острого или хронического гепатита изониазид необходимо отменить, в последнем случае возобновлять терапию изониазидом нельзя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме в высоких дозах возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы (периферическая невропатия), что влияет на способность к управлению автомобилем и на работу со сложным оборудованием.

Варденафил метаболизируется преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4, а также с некоторым участием изоферментов CYP3A5 и CYP2C9. Поскольку мощные ингибиторы этих изоферментов (циметидин, кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир) могут снижать клиренс варденафила, при одновременном применении с этими препаратами не следует превышать максимальную дозу варденафила 5 мг/сут.

При одновременном применении с ингибитором CYP3A4 эритромицином не рекомендуется превышать максимальную дозу варденафила 10 мг/сут.

При одновременном применении варденафила с альфа-адреноблокаторами возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Поэтому варденафил в дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг следует назначать не ранее чем через 6 ч после приема альфа-адреноблокатора.

При одновременном введении гепарина и варденафила крысам время кровотечения не изменялось. Влияние указанной комбинации на время кровотечения у человека не изучалось.

Поскольку ингибиторы ФДЭ оказывают влияние на систему оксид азота/цГМФ, ингибиторы ФДЭ5 могут усиливать гипотензивное действие нитратов.

В исследованиях на человеческих тромбоцитах in vitro показано, что монотерапия варденафилом не подавляет агрегацию тромбоцитов, вызванную различными агонистами тромбоцитов. При применении варденафила в дозах, превышающих терапевтические, наблюдалось незначительное дозозависимое увеличение антиагрегационного эффекта нитропруссида натрия - препарата, который является донатором оксида азота.

Поскольку безопасность и эффективность комбинаций варденафила с другими средствами для лечения эректильной функции не исследовалась, применение таких комбинаций не рекомендуется.

Изониазид

Изониазид замедляет метаболизм некоторых лекарственных препаратов, включая фенитоин, карбамазепин, вальпроат. При одновременном назначении с изониазидом дозы указанных препаратов рекомендуется снижать.

Следует избегать одновременного применения изониазида и дисульфирама, так как это может приводить к психическим расстройствам. Механизм этого взаимодействия не установлен.

Ичониазид повышает сывороточные концентрации карбамазепина и фенитоина, снижает концентрацию в крови кетоконазола и циклоспорина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Снижает эффективность пероральных контрацептивных препаратов, глипизида, толбутамида, теофиллина, толазомида, витамина В₁, усиливает побочные действия фенитоина; подавляет выведение триазолама, усиливает экскрецию витамина В₁, снижает содержание ионов цинка в крови, увеличивает их экскрецию.

Употребление алкоголя на фоне терапии изониазидом может повышать риск возникновения гепатита.

Этамбутол

Одновременное назначение этамбутола и препаратов, обладающих нейротоксическим действием, может увеличивать вероятность развития зрительного нерва и периферических невритов.

Симптомы передозировки: тошнота, рвота, боли в животе, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов, острый отек легких, нарушение сознания, коматозное состояние, судороги, нарушение дыхания, гипергликемия, метаболический кетоацидоз.

Лечение: промывание желудка с введением внутрь активированного угля, форсированный диурез, общие меры по поддержанию жизненно важных функций, гемодиализ.